PEMILIHAN RESEPTOR YANG

SESUAI DALAM DESAIN OBAT

1. Muhammad R. Rizaldi (11151111) 7. Verent A. Aldyta (11161118_
2. Rifki Nurjanah (11161104) 8. Amania D. Puspita (11161123)
3. Wanda R. Amala (11161107) 9. Eka Farida (11161136)
4. Sonya L. Taaraungan (11161111) 10. Irfan H. Multazam (11161142)
5. Syahida I’Badush (11161113) 11. M. Fatan Antafani (11161146)
6. Triska V. Audiatri (11161117)
 PENGERTIAN RESEPTOR OBAT

Adalah komponen spesifik sel yang dapat berinteraksi

dengan obat dan hasil reaksi ini akan menimbulkan
serangkaian peristiwa yang pada akhirnya menimbulkan
efek.
 SYARAT UMUM TARGET
OBAT
Molekul yang dijadikan target obat harus memiliki karakteristik :
1. Biasanya berupa protein
2. Memiliki binding site
3. Menghasilkan respon biologis
4. tidak menimbulkan reaksi
 KARAKTERISTIK
RESEPTOR YANG SESUAI
SEBAGAI TARGET OBAT
Sebagai target obat, idealnya reseptor harus bersifat :
A. Potensi atau sensitivitas tinggi
B. memiliki selektivitas kimiawi
C. memiliki spesifitas biologis
D. fleksibilitas tinggi
Pengikatan obat ke reseptor menghambat aksi dari reseptor atau merangsang
reseptor untuk memberikan respon fisiologis yang karakteristik tindakan obat.
AGONIS : Obat yang mengikat reseptor dan memberi respon
serupa dengan ligan endogen.
ANTAGONIS : Obat yang berikatan dengan reseptor tetapi tidak
menyebabkan respon.

Virus, bakteri dan racun juga dapat berikatan dengan situs reseptor
jaringan spesifik. Ini dapat menyebabkan efek farmakologis yang tidak
diinginkan terjadi.
 AGONIST

Respon agonis meningkat dengan meningkatnya konsentrasi agonis

sampai respon itu mencapai maksimum (Gambar 7.8 (a)
Agonis baru lebih mungkin efektif jika strukturnya mengandung hal yang sama
kelompok yang mengikat dan memiliki kemiripan dengan ligan endogen. Kelompok yang
mengikat bukan satu-satunya pertimbangan saat merancang obat bertindak di reseptor;
obat juga harus memiliki ukuran dan bentuk yang benar untuk diikat dan aktifkan
reseptor. Sekali lagi, pendekatan awal adalah menggunakan struktur dari ligan endogen
atau senyawa aktif lainnya sebagai model. Jika cukup data tersedia untuk membangun
model komputer dari reseptor, docking prosedur (lihat bagian 5.5 - DOCKING) dapat
digunakan untuk memeriksa apakah suatu timbal atau analognya kemungkinan akan
dapat mengikat reseptor itu. Informasi yang terbaik bentuk untuk agonis baru juga dapat
diperoleh dari studi tentang konformasi dan konfigurasi sejumlah analog aktif ligan
endogen.
 ANTAGONIST
Antagonis adalah ligan yang menghambat aksi agonis. Mereka diklasifikasikan
baik sebagai kompetitif atau non-kompetitif. Antagonis kompetitif berikatan dengan
reseptor yang sama sebagai agonis tetapi tidak menimbulkan respons (Gambar 7.8
(a)). Sebagai
konsentrasi antagonis kompetitif meningkat, respon karena
agonis menurun. Namun, meningkatkan konsentrasi agonis akan
membalikkan penurunan ini (Gambar 7.8 (b)). Dipercaya bahwa antagonis non-
kompetitif
ikat ikatan ireversibel dengan ikatan yang kuat, seperti ikatan kovalen, menjadi
alosterik
situs pada reseptor. Ini mengubah konformasi situs reseptor, yang
mencegah pengikatan agonis ke reseptor. Selain itu, meningkatkan
konsentrasi agonis tidak mengembalikan respon dari reseptor.
 PARTIAL AGONIST

Agonis parsial adalah senyawa yang bertindak sebagai agonis dan antagonis. Mereka
diyakini bertindak sebagai antagonis dengan mencegah ligan endogen mengikat
ke reseptor tetapi pada saat yang sama lemah mengaktifkan reseptor. Ini adalah
dianggap menyebabkan sinyal lemah untuk dikirim ke domain yang sesuai
reseptor. Hasil bersih dari efek yang berlawanan ini adalah dosis yang lebih tinggi
agonis diperlukan untuk mendapatkan respon maksimum. Selanjutnya, ini
Tanggapan kurang dari agonis murni dengan struktur serupa. Kebanyakan obat-obatan
adalah agonis parsial.
 MOLEKUL OBAT

Molekul obat adalah molekul organic “kecil”

(berat molekul biasanya di bawah 800 g/mol,
sering dibawah 500 g/mol) Penisilin, asam,
acetylsalicyclic dan morfin adalah semua molekul
organic kecil.
 DESAIN OBAT

Desain obat bisa didasarkan pada dua hal berikut :

1. Desain obat berdasarkan reseptor (Structure Based Drug

Development/SBDD).

2. Desain obat berdasarkan ligan (ligand based drugdevelopment/LBDD).

Biasanya untuk suatu obat yang sudah diketahui strukturnya.
 DESAIN OBAT BERDASARKAN
RESEPTOR
Pada SBDD, reseptor digunakan sebagai sumber informasi, misal urutan asam
amino, protein reseptor dan model 3D. Interaksi antara obat dan reseptor hanya bisa
diketahui dengan model 3D. • Metode docking
• Desain de novo Yaitu metode komputasional yang dapat digunakan
Pada metode ini struktur reseptor harus sudah dapat untuk menemukan senyawa penuntunatau desain
dilihat secara jelas dengan kristalografidan mengembangkan obat yang sudah ada, contoh
spektrofotometer NMR kemudian dimodelkan di raloxifen.
komputer terutama pada tempatikatannya. Senyawa baru mempunyai aktivitas tertentu,
untuk memperkuat keyakinan bahwa
Reseptor diisolasi sehingga bisa diketahui struktur
senyawatersebut mempunyai suatu aktivitas bisa
penyusunnya.Reseptor ukurannya besar namun hanya dilakukan dengan docking.Tiap reseptor
bagian tertentu yang berikatan dengan obat sajayang mempunyai ligan spesifik, dengan demikian obat
dianalisis. dikembangkan berdasarkanligan tersebut.
Jika struktur reseptor sudah diketahui, maka obatnya Parameter interaksi obat dengan reseptor adalah
baru dirancang untuk memperoleh obatyang sesuai energi,jika energi yangdibutuhkan untuk
dengan reseptor yang sudah diisolasi tersebut. berinteraksi lebih kecil, artinya ikatan ini lebih
stabil, demikian sebaliknya.
Pengembangan raloxifen sebagai
SERM (selective estrogen receptor
modulator)

Gambar struktur raloxifen (A) dan analognya (B)

14
Raloxifen memiliki 2 gugus–OH pada gugus benzen.
Kemudian akan dibuat suatu analog dengan penggantian salah satu–OH dengan–
Cl (Cl lebih lipofil dibanding–OH).
Lipofilisitas bisa dilihat dari koefisien partisi dan ikatan hidrogen. Koefisien
partisi merupakanperbandingan kelarutan di dalam lemak dibanding air. Cl
bersifat lipofil (+), sedangkan OH hidrofil (-).
Hasil docking menunjukkan energi(skor)yang dibutuhkan obat-reseptor pada
raloxifen adalah-158,37; sedangkan pada analognya adalah-175,00 (energi
lebihrendah).
Dengan data ini memungkinkan analog raloxifen untuk disintesis dan diuji
aktivitasnya. Dengan model 2D dapat dilihat asam amino dari reseptor yang
berperan pada ikatan. Dengan model 3D dapat dilihat dengan jelas ikatan obat
dengan reseptor.

15
Dengan komputer dapat dilihat struktur 3D kompleks ligan-reseptor, dan dilihat
skornya sesuai contohdi atas.
Metode docking sebelumnya harus dilakukan uji validasi yaitu dengan paramater
RMSD (rootmean standard deviation), sebaiknya nilainya lebih kecil dari nilai
yang sudah ditentukan (≤ 2). Pada docking terjadi konformasi berdasarkan
kesesuaian antara atom dan bidang.
Modifikasi molekul dapat dilakukan berdasarkan sistematika modifikasi dan
mempertahankan parameter kimia fisika gugus, untuk menghasilkan obat yang
lebih poten.
Tiap reseptor mempunyai ligan spesifik (native ligan), dengan melihat ligan inilah
kemudian dirancang suatu senyawa mimetic ligan, kemudian dilihat skornya dan
dibandingkan dengan native ligan tersebut.
Pengembangan senyawa baru sekarang sudah harus berdasarkan pemikiran secara
rasional, maksudnya harus berdasarkan pendekatan-pendekatan (SBDD/LBDD),
kemudian muncullah senyawa hipotetik, barulah disintesis dan diuji aktivitasnya
16
TERIMA KASIH