Disolusi adalah proses dimana suatu zat padat menjadi

terlarut dalam suatu pelarut

Dalam sistem biologi disolusi obat dalam media air

merupakan suatu bagian penting sebelum kondisi absorpsi
sistemik
 MOLEKUL-2 YANG BERDIFUSI

SIRKULASI
DARAH

MEMBRAN

LAPISAN
DIFUSI

DIAGRAM SKEMATIS DISOLUSI ZAT PADAT

TEORI DISOLUSI
Teori Film (Diffusion Layer Model)

a. Persamaan Noyes dan Whitney b. Modifikasi persamaan 1) oleh

(1897)
Brunner dan Tollocsko
dc
 K (Cs  Ct )..........1)
dt dc
 k1  S (Cs  Ct )..........2)
dc/dt = laju disolusi dari obat dt
K = tetapan laju disolusi
S = luas permukaan
Ct = konsentrasi pada waktu t
Cs-Ct = gradien konsentrasi
NERNST (1904) PARTIKEL ZAT
PADAT
PENGARUH YANG
TIDAK ADA REAKSI
KIMIA

DIRENDAM DALAM SUATU

CAIRAN

MEMBENTUK STAGNANT LAYER TIPIS

ATAU FILM (h) MENGELILINGI PARTIKEL
2 LANGKAH
(SEKETIKA)

DIFUSI LAPISAN INI PADA TAPAL

BATAS KE BULK SOLUTION
(LEBIH LAMBAT, TAHAP PENENTU)
 Stagnant film (h)

kristal

Bulk solution dengan

TEORI FILM konsentrasi = Ct

c. Modifikasi persamaan 2) oleh

Brunner

dc DS
 k2  (Cs  Ct )..........3)
dt vh
D = koefisien difusi
h = tebal stagnant layer
v = volume medium
k2 = tetapan laju disolusi
d. Modifikasi Nernst-Brunner dan Levich terhadap persamaan
Noyes-Whitney
(Pharmaceutical Research, Vol.15 No.1, 1998)

dXd A  D
 (Cs  Xd / v)..........4)
dt S

A = luas permukaan efektif dari obat padatan

D = koefisien difusi obat
S = ketebalan lapisan film
Cs = kelarutan saturasi obat
Xd = jumlah obat dalam larutan
V = volume medium disolusi
 BENTUK LAPISAN DIFUSI LARUTAN BULK
SEDIAAN (CAIRAN STAGNAN)
KONSENTRASI PADAT

MATRIKS

Ct

X=0 X=h
DISOLUSI SUATU OBAT DARI SUATU MATRIKS PADAT

h, merupakan lapisan pelarut

stasioner di dalam mana molekul-molekul zat terlarut berada dalam
konsentrasi Cs - Ct

Pada harga x > h, terjadi percampuran dalam larutan, dan obat terdapat
dalam konsentrasi yang sama (Ct) pada seluruh fase bulk
SINK CONDITION

Pada persamaan 3), jika harga Ct jauh lebih kecil daripada Cs,
sistem disebut dalam keadaan sink (sink condition).
Untuk mendapatkan kondisi sink, maka konsentrasi zat terlarut (Ct)
tidak mencapai lebih 10-15% dari kelarutan maksimumnya.

Pada kondisi in vivo saluran pencernaan bertindak sebaghai natural

sink, artinya obat segera diabsorbsi ketika obat melarut, oleh
karena itu penghambatan dari konsentrasi gradien pada laju disolusi
tidak terjadi seperti pada persamaan 3).
Dengan maksud meniru kondisi sink in vivo maka pengujian disolusi in vivo
biasanya dikerjakan dengan menggunakan medium volume besar atau
mekanisme dimana medium disolusi diisi secara berulang-ulang dengan
pelarut baru pada kecepatan tertentu sehingga konsentrasi zat terlarut
tidak pernah mencapai lebih 10 sampai 15 % dari kelarutan maksimumnya.
Jika parameter seperti ini dipertahankan, pengujian disolusi dilakukan dalam
kondisi sink, artinya dilakukan dengan tanpa pengaruh gradien konsentrasi
Pada kondisi sink, Cs >> Ct, maka persamaan 3 menjadi

dc DS
 k2 Cs..........5)
dt vh

Oleh karena Cs dan D adalah konstan untuk setiap zat kimia spesifik,
oleh karena itu dapat digabung dengan k2 dan muncul dalam
persamaan 6 sebagai k3

dc S
 k3 ..........6)
dt vh
Jika volume medium disolusi dan luas permukaan dijaga konstan selama
pengujian disolusi, maka

dc
 K ..........7)
dt
Persamaan 7 meramalkan laju disolusi konstan pada keadaan sink
KONSENTRASI

KONSENTRASI
dc
K
dt dc DS
 k2 (Cs  Ct )
dt vh

WAKTU WAKTU

PLOT KINETIKA ORDER NOL (LURUS) PLOT KINETIKA ORDER PERTAMA

LAJU DISOLUSI PADA KONDISI SINK LAJU DISOLUSI PADA KONDISI NONSINK
 LOG KONSENTRASI

dc DS
 k2 (Cs  Ct )
dt vh

WAKTU

PLOT KINETIKA ORDER PERTAMA (SEMILOG)

LAJU DISOLUSI PADA KONDISI NONSINK
 FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI LAJU DISOLUSI

YAITU FAKTOR-FAKTOR YANG BERHUBUNGAN DENGAN:

1. SIFAT-SIFAT FISIKOKIMIA OBAT

2. SEDIAAN
3. ALAT DISOLUSI DAN PARAMETER
FAKTOR-FAKTOR YANG BERHUBUNGAN DENGAN SIFAT FISIKOKIMIA OBAT

1. Efek kelarutan obat terhadap laju disolusi

Kelarutan obat dalam air merupakan faktor utama yang menentukan laju
disolusinya (lihat persamaan 3)

dc DS
 k2 (Cs  Ct )
dt vh

2. Efek ukuran partikel terhadap laju disolusi

Persamaan 3 menunjukkan hubungan langsung antara luas permukaan
obat dan laju disolusi. Luas permukaan partikel bertambah menyebabkan
laju disolusi bertambah.
Penghalusan menambah luas permukaan yang bersentuhan dengan
medium, sehingga menambah laju disolusi
 JUMLAH TERLARUT (Mg)
0,11-0,15 mm
0,21-0,3 mm
DALAM 500 Ml

0,5-0,71 mm

WAKTU (MENIT)

EFEK UKURAN PARTIKEL FENASETIN PADA LAJU DISOLUSI

 JUMLAH TERLARUT (Mg)
0,07-0,15 mm
0,15-0,25 mm
DALAM 500 Ml

0,42-0,71 mm

WAKTU (MENIT)

EFEK UKURAN PARTIKEL FENOBARBITAL PADA LAJU DISOLUSI

3. Efek bentuk kristal pada laju disolusi
Obat bentuk amorf laju disolusinya lebih cepat daripada bentuk
kristal

Antibiotika novobiocin acid Kristal

Amorf
Kristal  Absorbsi tidak baik  tidak mempunyai aktivitas
Amorf  mudah diabsorbsi  memberikan aktivitas terapi
FAKTOR-FAKTOR YANG BERHUBUNGAN DENGAN BENTUK SEDIAAN PADAT

A. Efek faktor-faktor formulasi pada laju disolusi tablet

1. Bahan pengisi dan penghancur
Pati
Peninggian kandungan pati dari 5-20% menghasilkan peninggian laju
disolusi tablet asam salisilat hampir 3 x lipat

20%
JUMLAH TERLARUT (mg)

10%

Efek kandungan pati pada

5%
laju disolusi (Levy, 1963).
Pati dalam granul 5, 10,
WAKTU (MENIT) dan 20 %
Menurut Levy
 sebagai akibat dari disintegrasi yang lebih baik dan lebih sempurna

Menurut Finholt
 kristal obat hidrofobik menerima suatu permukaan dari partikel pati
halus yang memberi sifat hidrofilik pada formulasi granul dan oleh
karena itu luas permukaan efektif bertambah dan laju disolusi
bertambah
pati

asam salisilat
2. Efek bahan pengikat dan bahan pembuat granul

Bahan pengikat yang berbeda-beda dapat menghasilkan karakteristik disolusi

yang berbeda.
gelatin
200
160
CMC

80 PEG 6000

10 30 50 70
Laju disolusi tablet fenobarbital dalam cairan lambung encer
(tegangan permukaan 39,4 dyne/cm; pH 1,5)

-Gelatin memberikan sifat hidrofilik pada permukaan obat hidrofobik

-PEG 6000 + fenobarbital  kompleks dengan kelarutan kurang
-Na CMC + HCl  as. CMC kurang larut dalam cairan lambung
 3. Efek bahan pelicin

Mg stearat (bahan pelicin hidofobik) cenderung memperlambat laju disolusi

tablet asam salisilat
Na lauril sulfat (surfaktan) menambah laju disolusi

Tanpa pelicin Na lauril sulfat

25 80

20 60
Mg stearat 3%
15 40 Tanpa pelicin

10 20
Mg stearat 3%
5

20 40 60 10 30 50

Efek bahan pelicin Mg stearat Efek bahan pelicin terhadap

pada laju disolusi tablet laju disolusi tablet

asam salisilat asam salisilat

Na lauril sulfat
menyebabkan :
1) Kenaikan pH lingkungan mikro yang
mengelilingi asam salisilat
2) Pembasahan ↑ Disolusi ↑
 penetrasi pelarut ke dalam
tablet/granul
Bahan pelicin hidrofobik :
Mg stearat
Al stearat Mengubah karakteristik permukaan tablet
Talkum

Pengurangan keterbatasan

Perpanjangan waktu disintegrasi

dan pengurangan luas antar muka
antara bahan aktif dan pelarut

Mg stearat
bahan aktif
B. Efek faktor pembuatan

1. Metode granulasi
Proses granulasi umumnya memperbesar laju disolusi dari obat-obat
yang kurang larut

Bahan pengisi :
- Pati
- Laktosa kering semprot cenderung menambah

- Selulosa mikrokristal hidrofilisitas

menambah laju
disolusi
 B1

100 B4 Efek proses pembuatan pada laju disolusi

80 tablet
B3 B2 B1: Kompresi langsung dengan laktosa
60
% Disolusi

40 kering semprot

20 B2: Granulasi basah dengan etilselulosa

dan laktosa
B3: Musilago akasia dan laktosa
20 40 60 B4: Pasta pati dan laktosa
WAKTU (MENIT)
2. Efek daya kompresi

Daya kompresi tinggi dapat menyebabkan:

- Penghancuran partikel  luas permukaan partikel bertambah
 laju disolusi bertambah
- Penambahan perekatan partikel-partikel  densitas dan kekerasan bertambah
 penetrasi pelarut berkurang  laju disolusi berkurang

5730 kg

200 2860 kg

150 1430 kg
100 715 kg
50
Efek tekanan prekompresi terhadap
10 20 30 40 laju disolusi asam salisilat yang
WAKTU (MENIT) dikandung tablet cetak
 III
II V
Laju disolusi

IV
I

Tekanan

Perbedaan tipe hubungan antara daya kompresi tablet dan laju disolusi.
Laju disolusi berkurang dengan bertambahnya tekanan oleh karena ikatan
granul satu dengan yang lain lebih kuat.
Pada tekanan lebih tinggi terjadi pemecahan granul dan bahkan kristal obat,
menyebabkan luas permukaan bertambah dan laju disolusi meningkat.
Kenaikan tekanan lebih lanjut dapat membuat pengikatan lebih penting
daripada pemecahan, menyebabkan laju disolusi menurun. Jika pengikatan
tidak signifikan maka penambahan tekanan menyebabkan kenaikan
laju disolusi.
EFEK PARAMETER-PARAMETER PENGUJIAN PADA LAJU DISOLUSI

1. Pengadukan
Jika pengadukan lebih cepat maka laju disolusi semakin cepat

K  a  (N )b
K = laju disolusi
N = kecepatan pengadukan
a, b = tetapan

100
Waktu disolusi
(menit)

50
0,5

50 60 70
RPM

Efek pengadukan terhadap laju disolusi

2. Temperatur
Hubungan koefisien difusi dengan temperatur (persamaan Stokes)

k T
D
6      r
D : koefisien difusi
k : tetapan Bolzman
η : viskositas medium
r : jari-jari molekul

3. pH medium disolusi
pH cairan lambung ~ 2
4. Tegangan permukaan medium disolusi
Puasa
Tegangan permukaan cairan lambung 35 – 45 mNm-1

5. Viskositas medium
laju disolusi berkurang dengan penambahan viskositas

k T
D
6      r
Obat dalam matriks Polimer
a. Matriks polimer homogen
Obat didispersikan secara homogen ke seluruh matriks dari suatu tablet
yang dapat terkikis. Obat tersebut dianggap melarut dalam matriks, polimer
dan berdifusi keluar dari permukaan matriks tersebut. Ketika obat
dilepaskan, jarak untuk difusi menjadi bertambah besar.

obat yang keluar dari matriks polimer

b. Matriks granular atau matriks heterogen
Matriks granular mempunyai kapilar-kapiler atau pori-pori diantaranya.
Obat tersebut menembus keluar dari alat ini dengan masuknya
medium disekitarnya.
 Daerah yang dikosongkan

Lapisan difusi statis

Matriks
A Lapisan air sekitar
Cs

Sink sempurna

h+Δh h

Gambaran skematis dari matriks padat dan batas pemundurannya

ketika obat mendifusi dari sediaan padat
Higuchi mengembangkan suatu persamaan untuk pelepasan obat dari basis
salep dan kemudian diterapkannya untuk difusi obat padat yang terdispersi
dalam sediaan matriks granular dan sistem sediaan homogen.

Persamaan Higuchi:
D  Cs  t 1/ 2
Q( ) (2 A  Cs)..........1)
2  A  Cs

Q  {D(2 A  Cs)Cs  t}1/ 2 ..........2)

Q = jumlah obat yang dikosongkan per satuan luas

A = konsentrasi total obat (jumlah per satuan volume)
obat yang terlarut dan tidak terlarut dalam polimer (matriks)
Cs= kelarutan atau konsentrasi obat jenuh

Persamaan (2) dapat diterapkan untuk pelepasan dari suatu tablet homogen
yang perlahan-lahan mengikis dan melepaskan obat ke dalam medium sekitarnya
Laju disolusi obat sesaat pada waktu t didapat dengan mendiferensiasi
persamaan (2), serta diperoleh:
dQ 1 D(2 A  Cs)Cs 1/ 2
 [ ] .........3)
dt 2 t
Biasanya A >> Cs, dan persamaan (2) menjadi:

Q  (2  A  D  Cs  t )1/ 2 ..........4)

dan persamaan (3) menjadi:

dQ A  D  Cs 1/ 2
( ) .........5)
dt 2t

untuk pelepasan suatu obat dari sistem pemberian tipe polimer homogen
Contoh soal:
Berapakah jumlah obat per satuan luas, Q, yang dilepaskan dari suatu matriks
tablet pada waktu t = 120 menit? Konsentrasi obat dalam matriks homogen, A,
adalah 0,02 g/cm3. Kelarutan obat Cs adalah 1,0 x 10-3 g/cm3 dalam polimer
tersebut. Koefisien difusi obat, D, dalam matriks polimer pada 25oC adalah
6,0 x 10-6 cm2/detik atau 360 x 10-6 cm2/menit.

Digunakan persamaan (4)

Q  (2  A  D  Cs  t )1/ 2
Q  [2(0,02 g / cm 3 )(360 x10 6 cm 2 / menit )(1,0 x10 3 g / cm 3 )(120menit )]1 / 2

Q  1,3x10 3 g / cm 2
b) Berapakah laju pelepasan obat sesaat pada menit ke 120?

dQ A  D  Cs 1 / 2
( )
dt 2t
(0,02)(360 x10 6 )(1,0 x10 3 ) 1 / 2
[ ]
2 x120

 5,5  10 6 g  cm 2 menit 1
 PELEPASAN OBAT DARI MATRIKS GRANULAR

Granul didefenisikan sebagai suatu matriks berpori, bukan matriks homogen.

Pelepasan suatu obat dari matriks granul meliputi:

-Penetrasi simultan dari cairan sekitarnya
-Disolusi obat
-Menembus keluarnya obat dari saluran-salurannya atau pori-pori celah

Volume dan panjang pembukaan dalam matriks harus diperhitungkan

dalam persamaan difusi, sehingga persamaan Higuchi mempunyai
bentuk yang kedua:
 D
Q [ (2  A    Cs)Cs  t ]1/ 2 ..........6)

ε (epsilon) = Porositas matriks
τ (tau) = Tortuositas dari sistem kapiler

Porositas adalah fraksi dari matriks yang ada sebagai pori-pori atau
saluran-saluran yang dapat dipenetrasi oleh cairan sekitarnya.

Tortuositas untuk memperhitungkan peningkatan panjang jalan difusi karena

bercabangnya dan berkeloknya pori-pori, jika dibandingkan dengan pori-pori
lurus dan relatif pendek.

Porositas
ε=A/ρ ρ = densitas

Persamaan (6) digunakan untuk mekanisme pelepasan obat yang berdasarkan

pada masuknya medium sekitar ke dalam matriks polimer, dimana ia melarutkan
dan mengangkut obat yang larut tersebut ke luar meninggalkan cangkang polimer
dan pori-pori kosong
Pola pelepasan (penyampaian) obat dari sistem SR/CR dapat digolongkan
atas:
1. Pelepasan orde-nol
(Zero-order release)
Laju pelepasan obat tetap konstan sampai sistem kehabisan obat.
Secara matematik laju pelepasan (dMt/dt) dari sistem ini diberikan
sebagai:

dMt k = konstanta
k
dt Mt= Massa obat yang terlepas
 2. Pelepasan order-pertama
Laju pelepasan sebanding dengan massa bahan aktif yang terdapat
dalam sistem

dMt
 k ( Mo  Mt )
dt

Mo = massa obat dalam sistem pada waktu t = o

Pada integrasi dan penyelesaian kembali menghasilkan:

dMt
 k  Mo  exp( k  t )
dt

Oleh karena itu, dalam pelepasan order pertama laju menurun secara
eksponensial dengan waktu, mendekati order nol ketika sistem mendekati
pengosongan.
3. Pelepasan akar waktu (square t\root of time) atau t-1/2

Pelepasan adalah linear dengan akar waktu

dMt k

dt t

Berbeda dengan pelepasan order pertama, laju pelepasan disini tetap

tak terbatas ketika sistem mendekati pengosongan.
Laju pelepasan (dMt/dt) 0,4 Pelepasan order-pertama

0,3
Pelepasan t-1/2
Pelepasan orde nol
0,2

0,1

0 2 4 6 8 10
Waktu

Pola pelepasan dari alat (sistem) yang mengandung jumlah bahan

aktif yang sama
Dalam percobaan disolusi secara in vitro dengan menggunakan alat disolusi,
maka:

1. Pelepasan order-nol
Plot jumlah obat yang terlepas (C) vs waktu memberikan garis lurus.

Linear

Waktu (t)
2. Pelepasan order-pertama
Plot log jumlah obat yang terlepas vs waktu memberikan garis lurus

Linear
log C

Waktu (t)

3. Pelepasan t-1/2
Plot jumlah obat (c) yang terlepas vs √waktu(t) memberikan garis lurus

Linear
C