Sandri Oratmangun, M.Farm.

, Apt

FARMAKOKINETIKA
Farmakokinetika linear
Parameter farmakokinetika tidak akan berubah
bila dosis berbeda/ganda diberikan

Farmakokinetika non linear :

Perubahan parameter farmakokinetika karena
adanya perubahan dosis atau penumpukan
dosis yang terjadi
Farmakokinetika non linear disebut :
Farmakokinetika tergantung dosis

Bila diberikan dalam dosis besar akan terjadi

kejenuhan proses absorbsi, distribusi,
metabolisme, dan ekskresi sehingga tidak lagi
mengikuti kinetika order pertama melainkan
order nol
Proses perubahan ini disebut :
- Farmakokinetika non linear

- Kinetika orde campuran

- Dapat jenuh ( saturable)

- Proses kinetik Michaelis-Menten

PENYEBAB FARMAKOKINETIKA NON LINEAR

DISTRIBUSI
Absorbsi
Kejenuhan ikatan protrin plasma
Kejenuhan transpor dinding usus
Kejenuhan ikatan jaringan
Obat tidak larut
Kejenuhan transpor masuk keluar
Jenuh pada first pass metabolism
jaringan

ELIMINASI Elminasi non ginjal

Eliminasi ginjal : Metabolisme kapasitas terbatas
Sekresi aktif Kejenuhan ekskresi bilier
Perubahan PH urine Hepatotoksik
Kejenuhan ikatan protein plasma Kejenuhan ikatan protein plasma
Efek diuretik Penghambatan metabolit
CIRI OBAT YANG MEMPUNYAI
FARMAKOKINETIKA NON LINIER
 Eliminasi tidak mengikuti order ke satu
 Waktu paruh eliminasi menjadi lebih besar
apabila dosis dinaikkan
 AUC tidak sebanding dengan jumlah obat
dalam sistemik
 Penjenuhan dipengaruhi kapasitas terbatas
atau sistem enzim
Karena tetapan eliminasi berubah pada dosis
yang lebih besar, maka sulit diperkirakan
konsentrasi obat pada dosis kecil
 Orde nol

Cp

AUC

B
A

waktu
CONTOH OBAT YANG BERPERILAKU NONLINEAR
DALAM TUBUH
Proses farmakokinetik mekanisme Contoh obat/senyawa
ABSORBSI Saturasi transpor Amoksilin
Metabolisme usus Nikardipin, prodrug, propa
Nolol
Solubilitas rendah pada Danazol, griseofulvin,
osis besar klorotiazid
Distribusi Ikatan protein plasma Asam salisilat, fenilbutazon,
lidokain, prednisolon
Benzilpenisilin
Transpor cairan
serebrospinal I Prednisolon, imipramin
ikatan jaringan Meticilin
Celular uptake Indocyanin green
Hepatic uptake
Metabolisme Saturasi enzim Asam slisilat, fenitoin
Inhibisi metabolit Diazepam, fenitoin
Deplesi ko-substrat Parasetamol, alkohol
Ikatan protein darah Prednisolon
Induksi enzim Karbamazepin
Perubahan aliran darah Propanolol, verapamil
hati
Ekskresi Sekresi tubuler Dikloksasilin, penisilin,
asam urat
Reabsorbsi tubular As askorbat, riboflavin,
Perubahan PH urine sefapirin
Sekresi empedu
Daur enterohepatik
KINETIKA SATURASI

Proses transpor atau eliminasi obat yang

mengalami saturasi dapat diterangkan melalui
persamaan Michaelis-Menten sebagai berikut :
Kecepatan transpor atau eliminasi :

dC Vmaks.C

dt Km  C
 transpor dan eliminasi obat ditentukan oleh nilai Km dan V
maks.

Km dan V maks ==== parameter Michaelis-menten

Semakin kecil nilai km, semakin mudah sistem transpor
atau eliminasi mengalami kejenuhan

Dc/dt = kecepatan eliminasi

C = kadar obat dalam darah
Vmaks = kecepatan eliminasi maksimum
Km = kapasitas sistem enzim metabolisme yang
nilainya=5xVmaks
 Winter (1994) menerangkan :
Km = kadar substrat dimana kecepatan
metabolisme berlangsung dengan kecepatan
0,5 x Vmaks
Nilai Vmaks dan Km tergantung sifat
fisikokimiawi obat dan enzim metabolisme
Kecepatan eliminasi =

dC Vmaks .C
 
dt C
C0  Ct Km C0
 Vmaks  Ln
t t Ct
D0  Dt Km D0
 Vmaks  Ln
t t Dt
I D0
t ( D0  Dt  K m .Ln )
Vmaks Dt
Co = kadar
Do = dosis intravena
T =waktu
PENETAPAN KM DAN V MAKS

Mengetahui nilai Km dan V maks diperlukan

untuk menyususn dosis regimen
Nilai Km dan Vmaks dipengaruhi oleh :
- Usia
- Kondisi patologis pasien
- Senyawa lain yang mengganggu proses
eliminasi
PENETAPAN PARAMETER MICHAELIS-MENTEN

diperlukan Km dan V maks rendah, sehingga

terhindar dari efek buruk obat.
Metode untuk menetapkan nilai Km dan Vmaks
Vmaks .C ss
R 
K m  C ss
R ( K m  C )  Vmaks .C
R.K m  R.C  Vmaks .C
R
R  Km  Vmaks
C
HUBUNGAN ANTARA PARAMETER MICHAELIS-
MENTEN-KADAR C- DAN R/C

R
R   K m  Vmaks
C

Vmaks

Km

R/C
Jadi hubungan antara parameter michaelis-
menten, kadar obat dan dosis merupakan
persamaan garis lurus. Jika dibuat plot antara
R dan R/C dengan slope Km dan intersep pada
sumbu y = V maks
MENGHITUNG DOSIS MAINTENANCE DAN
KADAR TUNAK


R = dosis maintenance (Dm=Dinf=Dosis/ ),
maka persamaan sebelumnya dapat
disubstitusi menjadi :

Vmaks .C ss
Dm /  
K m  C ss
K m .DM / 
C ss 
Vmaks  DM / 
Jika kisar terapi obat jauh dibawah harga Km
seperti pada proses eliminasi order pertama
maka persamaan diatas dapat dirubah
menjadi :

Vmaks
DM /  C ss
Km
Vmaks
 CL
Km
Contoh
Seorang pasien mendapat obat
Fenitoindengan dosis maintenance 300 dan
400 mg .
Kadar tunak diperoleh berturut-turut 9 dan 16
mg/L
Hitunglah rasio R/C
 R1 300
Rasio   33,33L / hari
Css 9
R2 400
Rasio   25 L / hari
Css 16
Buat plot antara Rdan R/Css pada kertas grafik
normal
R Vmaks=700
mg/hari

400
Km = 12 mg/L
300

25 R/Css
33,33
Slope = – Km= 300  400  12mg / L
33,33  25

V maks = 700

Menggunakan Regresi Linier

Reg R/Css vs R
a=intersep = V maks
b=km
 Setelah mengetahui harga V maks dan Km
maka dosis maintenance obat dapat dihitung :
Misal kadar tunak akan dibuat 20 mg/L maka
menghitung dosis maintenance :

Vmaks .C ss
R
K m  C ss
700.20
R  437 mg / hari
12  20
Dari perhitungan tersebut dapat disimpulkan
bahwa obat tersebut dengan dosis 300, 400,
dan 500 mg/hari menghasilkan keadaan tunak
yang tidak proporsional dengan kenaikan
dosis.
Terjadi karena kadar dalam darah melebihi
kapasitas enzim (Km), sehingga terjadi sturasi
enzim
WAKTU UNTUK MENCAPAI KADAR TUNAK

Untuk obat-obat yang kapasitas metabolismenya

terbatas, waktu paro eliminasi tidak dapat lagi
digunakan untuk memprediksi lama
pencapaian kadar tunak, sebab klirens brubah
seiring dengan perubahan kadar obat. Jika
dosis dinaikkan klirens akan melambat,
sehingga kadar obat di dalam darah dan AUC
meningkat tidak proporsional dengan kenaikan
dosis
 Berbeda pada order pertama, apabila dosis
obat naij, klirens dan waktu paroh tidak
berubah
Jadi rumus untuk memperkirakan lama waktu
mencapai tunak 90% (t90) =

K m .Vd
t90 
Vmaks  DM
Semakin besar dosis, waktu yang dibutuhkan
untuk mencapai kadar tunak semakin lama
AUC DAN KLIRENS

Ketika obat diberikan dalam dosis besar

sehingga kadarnya melebihi km, klirens obat
berkurang, akibatnya kadar obat dalam darah
meningkat dan AUC juga meningkat.
Peningkatan AUC merupakan gambaran
akumulasi obat dalam tubuh
Obat dosis tunggal IV bolus :

Div  C0 
AUC    K m
Vmaks  2 
Vmaks Vmaks
Clav  
C0 Div
 Km  Km
2 2.Vd
LATIHAN SOAL

Tiga macam dosis diberikan pada pasien, per

oral dengan waktu yang berbeda sampai
tercapai keadaan tunak. Ketersediaan hayati
obat = 100%

Dosis maintenance (mg/hari) Kadar tunak (Css mg/L)

150 2,27
300 9,30
450 73,8
Hitung :
Km dan V maks, serta Css bila dosis 350
mg/hari
Berapa lama mencapai kadar tunak pada dosis
350 mg/hari ?
Hitung dosis maintenance jika dikehendaki Css
20 mg/L