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Diferenciación Sexual

ETAPAS DE DIFERENCIACIÓN
SEXUAL

sexo genético o cromosómico

sexo gonadal

sexo fenotípico
El sexo genético o cromosómico se establece en la fertilización
XY
XX

OVARIO TESTICULO
• La gónada es el único órgano bipotencial
• Las mutaciones de los genes que intervienen en el
desarrollo gonadal no son letales
• El desarrollo de la gónada (determinación sexual)
comienza con la expresión del factor
determinante testicular (FDT) codificado por el
gen SRY (sex determining region on Y-
chromosome) localizado en la posición Yp11.3
• Existen varios genes de expresión temprana y previa a SRY que
participan en el establecimiento y desarrollo de la cresta
urogenital. Dentro de este grupo se encuentran WT1 y SF1 (Tumor
de Wilms 1 y Factor esteroidogénico 1)
• WT1 está localizado en 11p13 y es un gen tumor-supresor
responsable del desarrollo del tumor de Wilms. Las mutaciones en
estado heterocigoto en WT1 originan síndromes caracterizados
por tumor de Wilms, falla renal y anomalías gonadales y
genitales (Síndromes de Denys-Drash y Frasier
• El gen SF1, se localiza en 9q33 y se expresa en todos los tejidos
productores de esteroides
Factores que
controlan la
determinación
gonadal
Genes, locus, función y fenotipo de los
factores que participan en el desarrollo
sexual.
Gen Locus Función Fenotipo
SF1 9q33 Fac. de transcrip. Disg.gon/ Insuf.
suprar

WT1 11p13 Fac. de transcrip. S. Denys-Drash


/Frasier

SRY Yp11.3 Fac. de transcrip . Disgenesia Gonadal


XY

DAX1 Xp21.3 Fac. de transcrip. D.G. XY


(duplicación)
Hipoplasia adrenal cong.(mutación)

SOX9 17q24 Fac. de transcrip. Varón XX


Desarrollo y
función de
las gonadas
CROMOSOMA Y

FACTOR DE TERMINANTE TESTICULAR SRY


Genes y Diferenciación Sexual
• *Zona Fy y Fx: Proteínas que codifican para que la
diferenciación sexual se lleve hacia uno u otro sexo.
*Sry: Se localiza en región eucromatérica distal del
brazo corto del cromosoma Y. Es el gen más
importante de la diferenciación sexual masculina.
• Las mutaciones en Sry van a producir ambigüedad
sexual en forma de disgenesia gonadal o reversión
sexual completa.
• *DSS: Gen importante en diferenciación sexual,
ubicado en brazo corto de cromosoma X, responsable
Genes y Diferenciación Sexual
• *SF1: Se manifiesta tempranamente después de la
fecundación, implantándose en gónadas, suprarrenal e
hipotálamo. Alteraciones en SF1 determinan ausencia
de gónadas y suprarrenal, con FSH y LH disminuidas.
• *DAX-1: Ubicado en cromosoma X. Su alteración
produce hipoplasia de suprarrenales y reversión
sexual.
• *TDA: Alteración a nivel de 9p24 en individuos XY,
manifestando reversión sexual.
• *WT1: 11p13. Gen represor de T. Wilms.
Búsqueda del factor de
determinación testicular (fdt)
Características de SRY
(sex determining region on Y)

 Gen conservado evolutivamente


 Constituido por un solo exón (669 pb)
 Codifica una proteína de 223 aa
SRY es el factor de determinación
testicular en mamíferos

•Conservación evolutiva

•Homólogo localizado en el Y de marsupiales

•Ratones XX transgénicos para SRY desarrollan


testículos

•Presente en varones 46,XX

•Mutado en disgenesia gonadal 46,XY

•Expresión en la cresta gonadal


Diferenciación Sexual Normal
XY
SRY

Testículo
Gónada (8a.SDG)
indiferenciada

Células de Sertoli
Células de Leydig Células germinales
Hormona inhibitoria de Gonadotropina
estructuras Müllerianas Testosterona coriónica (hCG)/LH
5a-dihidrotestosterona

5a-reductasa
Regresión de -Desarrollo de estructuras
Wolffianas: epidídimo, -Virilización de genitales
conductos externos: pene, uretra,
Müllerianos deferente, vesícula
seminal, conducto escroto.
eyaculador -Desarrollo de la próstata

Fenotipo masculino normal


Diferenciación Sexual Normal
XX
Inductores de
ovario ??
GÓNADA (semana 11-12)
INDIFERENCIADA

FOLICULO ESTROMA CELULAS


PRIMARIO OVARICO GERMINALES

Ausencia de hormona inhibidora de Müllerianos y de testosterona

Desarrollo de Feminización de
estructuras genitales externos:
Müllerianas: Regresión de
conductos clítoris, labios
útero, trompas de mayores y menores
Falopio y tercio Wolffianos
superior de vagina

Fenotipo femenino normal


Estirpes celulares de la gónada

Las células somáticas de la gónada bipotencial se


diferencian en el testículo en células de Sertoli
y células de Leydig.
En el ovario: en células de la granulosa y de la
teca.
Embrión de 3 sem con CGP Migración de CGP a lo largo de
en la pared del saco vitelino la pared del intestino posterior
donde se originan y mesenterio hacia la cresta
gonadal

Sin las Células Germinales Primordiales las gonadas no desarrollan


6 semanas

Gonada Indiferenciada con cordones sexuales primitivos


Genitales internos
Todos los embriones, masculinos y femeninos
presentan derivados Wolffianos y Mullerinos
que darán origen a los genitales internos.

La célula de Sertoli del testículo fetal produce


la hormona inhibidora Mulleriana (HIM).

La célula de Leydig es responsable de la síntesis de


Andrógenos.
Formación de Conductos genitales
Estado Indiferente (6 sem)

Formation of genital ducts

Varón Mujer
7th semanas 5th mes
Desarrollo de los Conductos genitales en mujeres

A. Final del 2do mes B. Después de descenso del


ovario a la pelvis.
Figure 1
Formación de útero y vagina

9 sem Final 3rd mes Neonato


Diferenciación sexual masculino
Genitales Externos
• Se originan a partir de derivados de la cloaca y la
membrana cloacal. El tabique uro-rectal divide a la cloaca
en dos compartimientos: el seno urogenital y el recto,

• El seno urogenital interviene en la formación de la vejiga y


de la uretra, de la vagina y de la próstata.

• La membrana urogenital evoluciona formando los pliegues


urogenitales, bordeados externamente por los repliegues
labioescrotales; en el extremo anterior de los mismos se
forma una estructura medial impar: el tubérculo

• Los esbozos de los genitales externos son bipotenciales;


su evolución en sentido masculino o femenino depende
Estados Indiferentes de genitales externos

A. 4 sem B. 6 sem
Desarrollo de genitales externos en la mujer

5 mes Recién nacida


En etapas tempranas el tubérculo genital en mujeres es mas grande
que en varones. Puede llevar a error en la determinación sexual por
ultrasonido durante 3º y 4º meses
Diferenciación
de genitales
externos
Diferenciación Sexual
• A la Sexta semana de gestación, hay incremento de la producción de
testosterona como reacción a la fase rápida de secreción de LH.
• La concentración de testosterona se conserva elevada hasta la
decimocuarta
• semana (período cuando ocurre > parte de la diferenciación).
• Después de la 14 semana las concentraciones de testosterona se
establecen a un nivel más bajo, y se conservan como consecuencia de
la estimulación materna de la hGC mas que de la LH.
• La acción contínua de la testosterona durante las fases finales de la
gestación es la encargada del incremento del tamaño del falo, que es
capaz de reaccionar a la testosterona de manera directa, lo mismo que
a la DHT
D
I
F
R
E
N
C
I
A
C
I
O
N

S
E
X
U
A
L
Vía metabólica de la testosterona

C D

OH
A B Colesterol
CYP11A1 enzima de corte de cadena
lateral de colesterol
Testículos y pregnenolona
suprarrenales 3b-HSD 3b-hidroxiesteroide deshidrogenasa
progesterona
CYP17 17a-hidroxilasa
17-OH-progesterona
CYP17 17,20-liasa
androstendiona
17b-HSD OH 17b-hidroxiesteroide
deshidrogenasa
Testículos
Testosterona
OH

5a-reductasa CYP19 (aromatasa)


OH OH
Tejidos
periféricos
O H HO

Dihidrotestosterona Estradiol
Mecanismo de acción de los andrógenos
Biosíntesis de testosterona en las células
de Leydig
Las fases de la vida sexual masculina
Diferenciación en el sexo
masculino
Desarrollo de la Glándula
Adrenal

• La Corteza adrenal deriva del mesodermo,


observándose diferenciada en la 4ta semana.
• Secreta esteroides desde la 6ta semana.
• Consta de una zona fetal y una definitiva o
adulta.
• La médula adrenal deriva del ectodermo.
Esteroidogénesis
Genitales ambiguos
• Aleteración cromosómica o genética:
− Hermafroditismo verdadero
− Disgenesia gonadal pura
− Disgenesia gonadal mixta
− Anorquia congénita
− Sindrome de Prume-Belly
HERMAFRODITISMO VERDADERO
HERMAFRODITISMO
VERDADERO

• Desarrollo ovárico y testicular


• Ambigüedad genital (>95%)
• Cariotipo 46,XX (60%)
• mosaicos con cromosoma y
• 10% positivos para SRY
HERMAFRODITISMO VERDADERO

OVOTESTIS
Disgenesia gonadal pura

• sexo cromosómico es XX o XY normal, pero por


motivos desconocidos el sexo cromosómico no
consigue inducir de modo normal el sexo gonadal, y las
gónadas son rudimentarias.
• En mujeres, son 46XX, pero sus ovarios son atróficos.
Por tanto, son de talla y aspecto normal, pero estériles.
• En varones, son 46XY, pero no se forman testículos.
Por tanto, los genitales y los caracteres secundarios
son femeninos, aunque poco desarrollados.
DISGENESIA GONADAL PURA 46,XY
DISGENESIA GONADAL PURA 46,XY
Completa y Parcial

Fenotipo femenino/Amenorrea primaria


Desarrollo puberal inadecuado/clitoromegalia
Genitales externos infantiles
Gónadas en estría
Útero y trompas pequeños
Gonadoblastoma
15% presentan mutaciones en SRY
Disgenesia gonadal mixta 45,X/46,XY
SÍNDROME DE VARÓN XX
SÍNDROME DE VARÓN XX
1 en 20 000 - 25 000

Fenotipo masculino

Ambigüedad genital en 15%

Estatura menor al promedio

90% positivos para SRY


RECOMBINACIÓN DESIGUAL
ENTRE X y Y

Xp Yp Xp Yp
PAR1
PAR1 PAR1
PAR1
SRY
SRY

Mujeres XY

Varones XX
Genitales ambiguos
• Pseudohermafroditismo femenino:
− HAC
− Sindrome virilizante de la madre
− Estrógenos exógeno
Definición HAC

• Conjunto de desórdenes autosómicos recesivos con


déficit de actividad de una enzima necesaria para la
síntesis de Corticoides
• E dístales = ACTH = HA = E proximales.
• Cuadro Clínico: depende de Hormonas deficitarias y
excesivas.
• Causa mas frecuente de genitales ambiguos.
• Déficit de 21 alfa hidroxilasa, 90-95% de HAC.
• Tiene varias formas clinicas.
Hiperplasia suprarrenal
ACTH suprarrenal congénita
hipofisiaria

17b- HSD

Testosterona
Hiperplasia suprarrenal congénita

6 meses 5 años

46,XX 46,XX
Errores 
Congénitos
de Síntesis
de 
Hormonas
Esteroideas  
Hiperplasia Adrenal Congénita

Defectos en la biosíntesis esteroidea adrenal debido a


la pérdida de enzimas en la vía biosintética, es un
ejemplo de error innato del metabolismo.

Deficiencia de 21 – Hidroxilasa
La deficiencia de la enzima 21 – Hidroxilasa es un
desorden autosómico recesivo y es responsable de mas
de 90% de casos de HAC.
Incidencia varía de 1/5000 a 1/15000 en Europa, USA
y Japón.
Hiperplasia Adrenal Congénita
HAC
Hiperplasia Adrenal Congénita

Tamaño normal
Genitales ambiguos
• Pseudohermafroditismo masculino:
− Alteraciones en la biosíntesis de andrógenos
− Deficiencia de 5 alfa reductasa
− Sindrome de resistencia a anadrógenos
Esteroidogénesis en el
Testículo
Colesterol
P-450scc

Pregnenolona
17 Hidroxilasa

17 OH Pregnenolona
17,20 desmolasa

Dehidroepiandrosterona
3 Beta HSD

Androstenediona
17 Beta HSD

Testosterona
PSEUDOHERMAFRODITISMO MASCULINO

DEFICIENCIA DE 5-alfa-reductasa
INSENSIBILIDAD A LA ACCIÓN DE
LOS ANDRÓGENOS

Forma completa Formas incompletas


(ICAA) (IPAA)
Insensibilidad a andrógenos

-Forma mas frecuente de PHM

-Recesiva ligada al X

- Cuadro clínico variable

-Testosterona y LH

- >200 mutaciones diferentes en el


receptor de andrógenos
Receptor de andrógenos

Xq12

Cromosoma X p q

Gen 5’ 1 2 3 4 5 6 7 8 3’
exones

Dominio de
unión a DNA

Dominio de
unión a los
andrógenos
Proteína
NH2 “Dedos” de Zinc -COOH
Genitales ambiguos
• Formas no clasificadas:
− Criptorquidia bilateral
− Micropene
− Clitoromegalia
− Hipospadias
Anorquia

• Son varones 46XY que, por causa desconocida, carecen de


testículos. Como tampoco se forma ovario, el sexo gonadal es
indeterminado. − Los genitales internos pueden:
• + Faltar, si nunca se formó testículo.
• + Ser masculinos, si hubo tejido testicular que dirigió el
desarrollo aunque luego evolucionó.
• − Los caracteres secundarios pueden ser:
• + Femeninos, si nunca hubo testículo.
• + Masculinos, si lo hubo y desaparecieron.

• La testosterona está muy baja (procede de andrógenos


suprarrenales o de tejido testicular atrófico).
Longitud del pene estirado (en cm)
Edad Media

Recién nacido (30 wk)* 2.5 ± 0.4

Recién nacido (término) 3.5 ± 0.4

0 a 5 mo† 3.9 ± 0.8

6 a 12 mo 4.3 ± 0.8

1a2y 4.7 ± 0.8

2a3y 5.1 ± 0.9

3a4y 5.5 ± 0.9

5a6y 6.0 ± 0.9

10 a 11 y 6.4 ± 1.1

Adulto 12.4 ± 2.7


Etiología del Micropene
A. Hipogonadismo Hipogonadotrófico:
1. Secreción aislada de Gonadotrofinas
incluyendo sindrome de Kallmann
2. Asociado con otras deficiencias hormanales
pituitaria
3. Sindromede Prader-Willi
4. Sindrome de Laurence-Moon
5. Sindrome de Bardet-Biedl
6. Sindrome de Rud
B. Hipogonadismo Primario

1. Anorquia
2. Sindrome de Klinefelter y Poli X
3. Disgenesia Gonadal (forma incompleta)
4. Defectos del Receptor de LH (forma
incompleta)
5. Defectos genéticos en la esteroidogenesis
de testosterona (forma incompleta)
6. Sindrome de Noonan
7. Trisomía 21
8. Sindrome de Robinow
9. Sindrome de Bardet-Biedl
10.Sindrome de Laurence-Moon
Diferentes grados de virilización
descritos por Prader