El Endotelio VASCULAR

Definición: Es uno de los órganos más grandes del cuerpo. Cubre un área de 14,000 pies
cuadrados (1,300m²) y peso 2-3 Kgr. Se encuentra a nivel de las arterias, capilares y venas.
Es el intergrador primario de la biofísica y química de la fisiología de la pared vascular. Las
cell endoteliales arteriales aparecen como reposando sobre la membrana basal de colágeno
tipo IV y laminina. En atheroesclerosis exhiben cell con estructura no polarizadas y sobre
expresión de matrix provisional rico en fibronectín y fibrinógeno lo cual requiere traducción
hemodinámica en shear stress e inflamación tiene propiedades
antiproliferativas,anthipetroficas y antinlamatorias. Paralo cual libera el NO vasodilatador y
antiROS.
a las arteriolas (diámetro de 5-100µm) y los capilares de 5 – 10 µm de diametro.
La pared a nivel vascular está formada por tres capas:
-La íntima:Celulas endoteliales, membrana basal subendotelial, lamina elástica interna.
-La media: formada por capas de fibra muscular lisa vascular y tejido elástico
-La adventicia: formada por tejido conjuntivo y pequeños capilares
a).- Juega un rol activo en la regulación del tono vascular :
Segregando sustancias vasodilatadoras (NO, prostaciclin, EDHF etc.)
Segragando sustancias vasoconstrictoras (endotelina, prostanoides TxA2 ).
b).- Agregación plaquetaria trombogenicidad vascular y mantiene la fluidez
c).- Inflamación vascular y stress oxidativo por la agregación plaquetaria
d).- Migración celular y proliferación de la fibra muscular lisa (fml)
e).- Ecto- enzimas: Ang II, antitrombina III y nucleotidasa
f).- Adhesión celular, tromboresistencia
Sustancias producidos por el endotelio: La disfunción del
endotelio lleva a la vasoconstricción, adhesión leucocitaria,
agregación plaquetaria, trombosis, inflamación vascular,
atheroesclerosis y oxidación de LDL que termina con la
formación de un ateroma.

• EDRF - major vasodilator.

• Prostacyclin - inhibitor of platelet aggregation
and a vasodilator (aka PGI2).
• Endothelins - potent vasoconstrictors.
• Adenosine - vasodilator.
• Antithrombin III - anti-clotting agent.
• Plasminogen activator (TCA) - Anti-clotting
agent via the stimulation of fibrinolysis.
• von Willebrand factor - facilitates platelet
adhesion.
The endothelial glycocalyx (eGC), a
carbohydrate-rich layer lining the luminal
surface of the endothelium, provides a first
vasoprotective barrier against vascular
leakage and adhesion in sepsis and vessel
inflammation. Angiopoietin-2 (Angpt-2),
an antagonist of the endothelium-
stabilizing receptor Tie2 secreted by
endothelial cells, promotes vascular
permeability through cellular contraction
and junctional disintegration. We
hypothesized that Angpt-2 might also
mediate the breakdown of the eGC.
• La función más importante es el tono vascular, para lo cual produce y
libera varias moléculas vasoactivas que relaja ó contrae los vasos en
respuesta a mediadores vasoactivos como la bradikinina y trombina etc.
• Primero se conoció que el endotelio producía el factor relajador derivado
endotelial, que era el NO, que se genera de la L-arginina por la acción de
la NO synthase (eNOS) en presencia del cofactor tetrahydrobiopterin. Este
gas difunde a la células muscular lisa vascular y activa a la guanylate
cyclase soluble y genera GMPc lo cual produce la vasodilatación. El shear
stress es la llave activadora de eNOS en condiciones fisiologicas. La
enzima NOS puede ser activada por molélulas como la bradikinina,
adenosina, factor de crecimiento vascular endotelial y serotonina.
• El endotelio también media la hiperpolarización de la célula muscular lisa
vascular vía independiente de NO.
• El CO es formado en muchos tejidos por la acción de dos tipos de
hemooxygenasas (HOs), un iducible HO1, constitutivo HO2 y HO3 en la
sensacion de O2. El HO-1 es sintetizado por proteína de shock del calor,
citokinas, oxidantes. El HOs cataliza el heme a bilivervidina y esta a
biliverdina, Fe++ y CO. El CO es un potente regulador del tono vascular-
• El NO es el remodelador vascular, el Oxido nítrico synthase endotelial(eNOS)
genera NO que difunde a la fibra muscular lisa que rodea y ejerce varias
funciones homeostáticas CV, pueden ser estimuladas por autacoides,
hormonas, factores de crecimiento y fuerzas hemodinámicas. No es un
mensajero cell, producido por tres isoformas de NO synthases (NOS),
neuronal (nNOS), inducible (iNOS) y endotelial (eNOS).
• El NO difunde y produce la vasorelajación y regula el balance entre la
proliferación/apoptosis, por lo tanto el endotelio es un sensor que ajusta los
cambios del flujo sanguíneo para regular los niveles de NO. El NO regula vía
guanylyl cyclase soluble (sGC) elevando los niveles de guanosine
monofosfato ciclico (cGMP) y este activa a la protein kinasa tipo I (cGKI)
GMPc dependiente el cual fosforila las proteínas contráctiles actina/ miosina y
limpia el Ca++ con lo que se produce la relajación
• El mecanismo remodelador del NO esta en estudio, los cuales no dependen del
GMPc/cGKI Se postula que NO se une a cytochrome oxidasa mitocondrial
elevando la producción de ROS y este producir la sobre expresión de
thioreduxin y otros para producir la remodelación.
• Bajo condiciones fisiológicas la principal fuente de NO en los vasos es eNOS
localizado en las cell endoteliales.
El eNOS es activado por el complejo calcio/calmodulin y regulados por
treonina y serina. Su rol es estimular la vasodilatación e inhibir la proliferación
de ka fibra muscular lisa (fml) y la agregación plaquetaria.
• El endotelio ejerce un control sobre los diversos procesos como hemostasia,
inflamación y regulación del tono vascular.
• El endotelio esta expuesto al shear stress y estiramiento mecánico de la pared por
la presión, por lo cual están dotados de ambas funciones de sensor y efector en el
proceso de remodelación, a través de hemicanales y producción de moléculas
regulatorias como el NO, ROS, moléculas de adhesión de cell inflamatorias y
moléculas de la matrix extracelular.
• La fibra muscular lisa vascular (fmlv) responden al estímulo mecánico con
aumento de la expresión de moléculas de adhesión, molécula de matrix
extracelular, proliferación y migración.
• La función esencial del endotelio intacto es la regulación paracrina del
crecimiento de la fml v a través de los proteoglicanos heparán sulfato soluble
(HSPGs) intimamente involucrados en la inhibición de la proliferación de
fmlv.(cirRes103:0-0)
• los smoothelins son proteínas unidos a la actína y son abundantemente
expresadas en la fml visceral (smoothelin A) y en la fml vascular (smoothelin B)
asociado al fenotipo de la fml. El es un marcador del fenotipo contráctil de la fml
vascular.
El Ca intracell juega rol pibote en el tono muscular y la remodelación vascular,
la bomba de Ca-ATPasa (PMCA) expulsa el Ca al espacio extracell, hay 4
isoformas de PMCA, que regula el NOS y el NO intracell.
• El cual incrementa la conductancia de K+.
• El factor hiperpolarizande dereivado endotelial (FHDE) (factor derivado del
cytochromo y posible péptido natriurético tipo C). El FHDE puede actuar en
casos de falta de NO.
• El prostaciclin es otro vasodilatador derivado endotelial que actúa
independiente de NO
• La vasoconstrcción se realiza vía prostanoides y conversión de Ang I en Ang
II.
• En condiciones fisiológicas el NO mantiene un estado de inhibición de la
inflamación, proliferación celular y trombosis y lo lleva a cabo por la
s-nitrosylation de residuos de cysteína en un amplio rango de proteínas.
Los eritrocitos dilatan los vasos sanguíneos periféricos como una función de la
desaturación de la HbO2, este efecto incrementa el flujo regional a la hipoxia
tisular.
• Control vegetativo del endotelio:
• Control simpático del factor de crecimiento :
• El factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un dímero de 46-kDa
glicoproteína unida a la heparina es un factor angiogénico. Potente mitógeno
de la cell endotelial vascular que forma nuevos vasos y remodelación
microvascular en respuesta a la hipoxia.
• La estimulación del β-adrenoceptor con la NA activa la adenylate cyclase vía
proteína reguladora Gs resulta en el incremento de AMPc el cual activa a la
PKA
• Los α-adrenoceptores vía activación de la PKC antagonisa la expresión de
VFGF a nivel de la grasa marrón,
Mediadores derivados del endotelio
El endotelio es una delgada capa de células
El espacio intercelular ó poros de 10 nm entre células, permite
transportar moléculas y fluidos (el poro varia por la acción del
citoesqueleto actina y miosina
Endotelio: Sustancias vasoconstrictoras
• Endotelin (ET)
• Es un potente péptido (21 aminoácidos), vasoconstrictor producido por el endotelio. Es
generado de su precursor pro-endotelin-1 en dos etapas. Una convertasa y una
carboxipeptidasa para producir el big ET-1 que se rompe por la acción del enzima
convertidora de endotelin (ECE), Las cell mastociticas del pulmón humano genera ET-1
péptido contractil de la fml vascular y novascular e induce a la proliferación de la fml
• En los mamíferos se ha reconocido tres ETs (ET-1,ET-2, y ET3) , son reguladores de las
funciones cardiovascular y no cardiovascular ( tono del músculo liso visceral, función del
trato digestivo, endocrino, renal y SNC).
• Se sintetiza como preproendotelin de 203 aa.
• Se parte en proendotelin de 183 aa.
• El Big endotelin de 39 aa por acción de la enzima convertidora de ET da origen al
Endotelin de 21 aa. Dentro y fuera del endotelio.
• El ET-1 es el más importante y se libera en respuesta a la baja presión shear stress, ang II,
vasopresina, etc.
• Los receptores (ETA y ETB )de siete dominios acoplado a la proteína G y esta activa a la
PLC moviliza el Ca++. Produce la contracción de la fibra muscular lisa vascular,
proliferación cuando actúa sobre ETA además es mitógeno activando a la protein kinasa
de los genes c-jun, c-myc y c-fos y si actúa sobre el ETB induce la liberación de NO,
prostaciclin. Es el peptido que controla la presión sanguínea y la homeostasis del Na.
 Continuación del Endotelin

• Efectos:
• Efectos vasculares: hipertrofia en la pequeñas arterias y fibrosis, crecimiento de
las células musculares lisas, migración y formación .
• Contribuye a la formación de células espumosas vía mediadores inflamatorios,
moléculas de adhesión y proteína quimiotáctica del monocito-1
• Efectos cardiacos: carece de receptores ETB , por lo que tiene efectos crono e
inotrópicos positivos. Fibrosis y remodelación cardiaca.
• Efectos Renales: se encuentra en los vasos sanguíneos y células mesangiales.
• En el circulación pulmonar se ha demostrado los receptores ET-A y ET-B.
por lo cual el bloqueo se hace con Bosetan de estos receptores
 Endotelio
• CATECOLAMINAS: Son tres catecolaminas en humanos
Norepinefrina (NA), epinefrina (A) y dopamina que actuan como efectores del
Sistema Simpático. Sistema hormonal adreno-medular.
• Síntesis. Liberación y acciones ya conocidos
• Sus efectos media a través de los receptores α1, β1, β2 y receptores
dopaminergicos. La estimulación del receptor β1, aumento de la propiedad
inotrópica del corazón, la estimulación del receptor β2 sobre las células de la fibra
muscular lisa incrementa la captación de Ca++ por el retículo sarcoplasmático y
produce vasodilatación (ver fig), la activación de los receptores α-1 sobre la célula
muscular lisa arterial resulta en la contracción e incremento de la resistencia
vascular sistémica
• La NA es NT post ganglionar, es un potente agonista α1-AR con modesta actividad
β. Afecta primariamente las presión sistólica, diastólica sin impacto del CO y poco
efecto cronotrópico. La Epinefrina es una catecolamina endógena, con efecto sobre
los receptores β1, β2 y α1 , en el corazón pulmón y cell de la fibra muscular lisa
vascular. Isoproterenol y fenilefrina son potentes agonistas de los receptores β y α
respectivamnete , sintéticas.
• El Sistema RAAS y KKS contrabalancean el tono vascular y tienen una enzima
común el ECA
RAAS
• El Sistema Renina-Angiotensina. Aldosterona (RAAS)
• ANGIOTENSINA:
• Él Angiotensinógeno Inicialmente de planteó de origen hepático, la renina renal
y ECA pulmonar. Ahora se sabe que hay todo este sistema local en todos los
tejidos isquemiables. Además con el ECA-2 se abre nuevos horizontes en el
manejo de la HTA.
• El Angiotensinógeno: sintetizado por el hígado y tejidos como el corazón.
• Liberada por la NA, endotelinas, AngII etc.
• Por la acción de la renina renal, tisular e intracelular se forma un fragmento de
 RAAS (continuación)
• Decapeptido .Angiotensina I sin efecto vascular, luego pierde 2 aminoácidos por la acción del ACE (angiotensina
II), un octopéptido con efecto vascular. Hay otra
• vía de generación de la Ang II (1-7) a partir de la Ang I (1-9) por la acción de ACE-2 con fuerte efecto
vasodilatador importante..
• Las dos vías están en equilibrio
• Angiotensinogeno
• Renina
• Ang I(1-10)===ACE2==Ang 1-9
• ↓ ↓
• ACE Endopeptidasa ACE
• ↓ ↓
• Ang II(1-8)=== ACE2==Ang 1-7
• ↓
• AT1R ↓
• ↓
• Vasoconstricción Vasodilatación
• Presor Depresor
• ====== ======
• =======
• PA ↑ ▲ PA ↓
• Esquema del sistema Renino-Angiotensina
RAAS (continuación)
La Ang II activa a la PLA2 para liberar ac. Araquidónico, que por acción de la
cyclooxygenasa (COX) genera prostaglandinas.
RAAS (continuación)
• Renina: Se produce en el aparato yuxtaglomerular a nivel de la célula muscular
lisa de la arteriola aferentes no contráctiles, que lo diferencia por tener menos
caveolas. Se almacena como prorenina.
• El estímulo para la liberación de la renina es la caída de la presión de perfusión
renal. Otro mecanismo es la perdida de Na+ en el ultrafiltrado glomerular
detectado al pasar por la macula densa del TCD, mecanismo de control a largo
plazo de la presión arterial El NO, adenosina y PGE2 inhiben la liberación de
• Renina.
• La estimulación simpática y las citokinas estimulan la secreción de renina.
• El aumento del Ca++ citosólico inhiben la secreción de renina ( Ang II, α RA,
TXA2) y la hiperpolarización incrementa la secreción de renina.
• El AMPc estimulan la secreción y el GMPc lo inhiben.
• Enzima convertidora de angiotensina (ACE)
• Es una enzima no específico para la Ang I, puede actuar sobre otros como la
bradikina encefalina, substancia P. etc.
• Se encuentra en la membrana plasmática de las células endoteliales de los
diferentes tejido, así lo encontramos en los pulmones, riñones etc.
RAAS
• Acciones de la Angiotensina II (Ang II)
• En célula muscular lisa vascular: Vasoconstricción, hipertrofía e hiperplasia
• Endotelio: producción de NO, prostaciclina e endotelina
• Tejido conectivo vascular: sintésis de matriz extracelular
• Miocardio: aumento de la fuerza de contracción, hipertrofia y remodelación-
• Plaqueta y monocitos: agregación y adhesión
• Suprarrenal: catecolaminas aldosterona y cortisol
• Aparato Yuxtalglomerular:disminución de la secreción de renina.
• Riñones: embrigénesis
• Mesangio: contracción
• TCD: aumento de la reabsorción de sodio

• Resumen: La Ang II produce:vasoconstricción, incremento de la retención de sal

y agua. Activa el sistema simpático, estimula la fibrosis de los vasos y el corazón,
hipertrofia cardiaca por stress oxidativo producido por la aldosterona y
activación de los receptores mineralo-corticoides.(MR)
Mecanismo de la aldosterona para inducir la fibrosis vascular actuando a
través del MR; afecta la transcripsión de genes inflamatorios. Además activa
NADPH oxigenasa para producir especies de oxígeno reactivos a nivel de la
fibra muscular lisa vascular vía receptor AT-1
RAAS
• Receptores de la Ang II: es de siete dominios y trabaja con proteína Gq que activa a una PLC que
incrementa la IP3, DAG y este estimula el incremento de Ca++ citosólico que luego generación de
PKC . No incrementa el AMPc.
• Receptor acciones Localización
AT1 Vasoconstricción, incremento de la retención de sodio, supresión de la vasos: renal
• secreción de renina,  secreción de endotelin,  liberación de la HAD corazón,
•  actividad simpática,  hipertrofia, fibrosis vascular y cardiaca, induce cerebro
• arritmias, inotropismo , estimula la formación de superanoxidos
• AT2 Antiproliferación /inhibición del crecimiento celular, diferenciación celular Feto
• apoptosis, vasodilatación,(NO?),desarrollo renal, control presión/ utero
• natriuresis,  prostaglandina renal, bradikininas y libera NO corazón
• AT3 Desconocido blastomas
• AT4 Vasodilatador renal,  al inhibidor 1 del activador del plasminógeno riñones etc.
• Se indica un nuevo inhibidor de la renina es el aliskiren que es efectivo en la reducción de la
presión sanguínea pero no más que el ACE ni los loqueadores de los receptores AT1.
RAAS
• Se decribe dos ceptores AT1: AT1a y AT1b
• Ang II
• Antagonistas AT1
• Ca2+ Canales AT1a AT1b Receptor EGF
• =====╫=================██=============██===========╫==
• ---------------------------- ------------------
• PLC PLD RhoGEF transactivación
• ↓ IP3 DAG RhoA ↓
• Ca2+ IP3R PKC Raf
• MER
• Retículo sarcoplasmático Rho-kinasa ╗ ↓
• Miofilamento ERK
• ----------------------------------------
• MLC20 CPI17
• ╘-----MLCK--------- ↓↑ ----------------MLCP-╛ ↓
• P-MLC20 Proliferación
• ----------------↓----------------------- Hipertrofia
• Contracción
RAAS
• O Angiotensinògeno
• ↓
• Angiotensuna I
• ↓
• Angiotensina II
• ↓↓
• ___________________↓ ↓__________________
• ↓ ↓
• AT1 AT2
• ╔▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬▬╗MP
• ↓ ↓ └-------------------------┐ ↓ ↓
• PLC └------------------┐ └-------------- │ Fosfatasa
• ↓ ↓ PLA2 <------------------------┘ (PP2A, PTPasa, MKP-1
• IP3 DAG ↓ ↓ ↓ ↓
• ↓ ↓+ AA │ Familia Bel-2 Ceramides
• Ca2+ PKC ↓ │ ↓ ↓
• ↓ ↓+ Eicosanoides (-) │ Apoptosis Factor de muerte
• MEK │ ↓
• ↓ (+) ↓ Anticrecimiento
• ERK--------------------------------------------------Canal de Ca2+
Aliskiren.- Es una nueva droga antihipertensiva, que actúa directamente
inhibiendo la renina. La renina a diferencia de otras hormonas se vierte
directamente en la circulación arterial en base a los 4 mecanismo de
regulación como se vé en los cuadros.
El uso de medicinas para bloquear el RAAS resulta en la liberación de renina y PRA. Los
inhibidores ACE causa la liberación de PRA y Ang I, los bloqueadores de los receptores
de angiotensina II (ARBs) y diuréticos incrementa PRA AngI y Ang II. Los inhibidores de
renina neutrliza y previene la formación de Ang I y Ang II.
El aliskiren es un potente y específico inhibidor (catalizador)de la renina, no afecta el
metabolismo de las kininas y por lo tanto no hay tos seca ni edema angioneurotico y aumenta la
biodisponiibilidad de NO
Interacción RAAS.Bradykininas
 Dopamina (DA)
• La Dopamina es una catecolamina endógena que sirve como precursor a la NA y
A.
• La DA se libera en las neuronas postganglionares simpáticas, neuronas
dopaminérgicas y sintetizado por los tejidos no cromafines como las células del
tubo contorneado proximal.
• Los receptores mayores son D1 y D2. Con de siete dominios acoplados a la
proteínas G
• Receptor postsináptico D1en cerebro, coronarias riñón y mesentario y como
receptor presináptico D2 en los vasos son vasodilatadores y promueven
incremento del flujo sanguíneo
• Los efectos del D1 y natruresis: produce vasodilatación renal y sistémica, diuresis,
natriuresis y disminución de la presión arterial sin hipotensión postural.
• La natruresis es causada por incremento del flujo sanguíneo renal y una
disminución de la reabsorción de Na+ en el tubo proximal por acción de la adenil
cyclasa y PKA.
• Dobutamina: es una catecolamina sintética con fuerte afinidad por β1 β2 receptor,
con efecto inotrópico fuerte pero con efecto cronotrópico debil
El endotelio
• Función de las células endoteliales y NO.
• Inicialmente al NO se le llamó factor relajador derivado endotelial (EDRF).
• La L-arginina por la acción de una enzima constitutiva No synthase endotelial (eNOS),
el NO difunde a la célula muscular lisa vascular donde activa a la proteína G soluble
unida a la guanylyl cyclase y aumenta la GMPc lo que permite la relajación del
musculo liso. El NO también inhibe la adhesión plaquetaria y la agregación .
• El enzima NOS tiene tres isoformas: neuronal nNOS
• inducible iNOS
• endotelial eNOS.(constituvo).
• Acciones: Inhibe la síntesis de endotelinas,
• Aumenta el efecto del prostaciclin (PGI2).
• Bloque al TxA2, 5HT.
• Relaja las fibras musculares lisas
• abre los canales de K+ y permite la hiperpolarización de la cel.
• Reduce la liberación de Ca++ del retículo sarcoplasmático
• Inhibe a la PL-C y se genera menos IP3
• El NO ejerce importante vasodilatación, antiplaquetario, antioxidante antiadhesivo y
antiproliferativo efecto.
• El es vasodilatador endotelial y contribuye en las propiedades anti-
inflamatorio y antitrombótico .
 Synthesis of Nitric Oxide: La disfunción endotelial es caracterizado
por disminución de la síntesis, liberación y actividad de NO derivado
endotelial y contribuye al desarrollo de desordenes vasculares como
vasoconstricción, hipertensión, atheroesclerosis. El eNOS es upregulada por
flujo laminar, factor de crecimiento endotelial vascular, factor beta de
transformación del crecimiento y lisofosfatidilcolina.
• Nitric oxide is synthesized from L-arginine
• This reaction is catalyzed by nitric oxide synthase, a 1,294 aa
enzyme
COO- COO- COO-
+ O2
+H3N C H NADPH NAD+ +H3N C H +H3N C H + NO
(CH2)3 (CH2)3 (CH2)3
NOS NOS
NH NH NH
+
C NH2+ C N OH C
H
H2N H2N O NH2

Arginine N-w-Hydroxyarginine Citrulline

Http://www.kumc.edu/research/medicine/biochemistry/bioc800/sig02-11.htm
Control de oxido nitrico synthase constitutivo (cNOS) por calcio-
calmodulina
NO ( continuación)

• Acciones indirectas del NO:

• Inhibe a la fosfodiesterasa II ↑efecto de la adenil ciclasa (β2 ↑, PGI2) ↑
• Inhibe la liberación de renina … Ang II
• inhibe la coagulación ,agregación y adhesión

• ACETIL COLINA
• Su acción en los vasos con endotelio es la vaso dilatación, sin endotelio la
respuesta de la fibra muscular lisa es la vasoconstricción.
• Los receptores M2: coronarias produce VD.
• Los receptores M3 : en el endotelio produce VD.
• Los receptores M1 - M3: produce VC que bloqueada por la atropina.
• Los receptores M3 libera NO y estimula la liberación de PGI2 y EDHF.

• ADENOSINA:
• Es un nucleotido formado por adenina + d-ribosa
ADENOSINA
• Los receptores A2A, A2B estimulan la adenylate cyclase y causan VD
• El estímulo fundamental es la isquemia., su efecto es fugaz.
• Se usa para el tratamiento de las taquicardias paroxsticas supraventriculares

• KININAS:
• Son autacoides vasodilatadoras. Cardiovascular y renal.
• Las principales son: Bradykinina y la kallidin.
• Se forma por la acción enzimatica de la kininogenasa sobre kininógeno.
• Sus receptores son B1 y B2. Los receptores B1 son expresados por endotóxinas ó
inflamación.
• Funciones: Regulan el flujo sanguíneo.
• Participan en la formación del edema durante la inflamación.
• Estimulan la liberación de citokuinas (interleukinas -1) de los
• monocitos,
• Estimula la liberación de prostaglandinas, NO, EDHF, activador del
• plasminógeno tisular etc.
• El ACE es el principal peptidasa que hidroliza las kininas. El uso de los inhibidores
• de ACE producen la permanencia de las kininas y generen la hipotensión arterial por
VD.
• ´
Peptidas Natriuréticas Endógenas
• Se conoce tres: Peptida natriuretica atrial (ANP)
• Peptida natriurética cerebral (BNP) y ventricular
• Peptida natriurética tipo C de origen endotelial.(CNP)
• El corazón como órgano endocrino sintetiza y libera 2 hormonas que afecta la
homeostasis de volumen y presión en respuesta a incremento de stress de
pared miocardica y su efecto sobre las funciones cardiacas y renal es a trav´s
de la natriuresis, diuresis, vasodilatación yincremento del lusitrpoismo.
• origen cardiomiocito atrial y cerebral, inhiben al RAAS.
• Modula la descarga simpática, incrementa la permeabilidad capilar, produce la
VD e inhibe la proliferación de la célula muscular lisa vascular.
• La BNP en pacientes con HTA, insuficiencia cardiaca se produce más.
• La CNP de origen endotelial es un potente VD venoso y arterial, antimitógeno
• Se secretan por sobrecarga de volumen auricular (estiramiento) y presión .
• Muchos VC como la NA, endotelinas, Ang II, estimulan la secreción de ANP
y BNP.
• Las citokinas (interluekina 1β, factor de necrosis tumoral-α estimula a BNP.
• Hay tres tipos de receptores: NPR-A y NPR-B son guanylyl cyclase que
genera GMPc, para la VD.
Los péptidos natriureticos son antifibróticos, antihipertróficos,
antiinflamatorios, citoprotector del miocardio y suprime al RAAS, endotelina y
salida del sistema simpático
• Acciones Biológicas de los peptidos natriuréticos: La función endocrina
cardiaca es un componente de la red que regula la homeostasis inluyendo al
RAAS, vaspresina, endotelinas y SS
• ANP y BNP: Natriuresis y diuresis
• vasodilatación arterial
• Inhibición del RAAS, endotelinas, AVP, h. suprarrenales
• inhibe el tono simpático, inhibe la fibrosis cardiaca
• antimitógeno e incrementa la permeabilidad capilar
• CNP: VD arterial y venoso DNP: es el dendroaspis peptido natriurético.
• inhibe al endotelin es antimitógeno.
• Los tres son antiremodeladores producida por la aldosterona.
• BNP comercial es el nesiritide es un recombinante derivado de E. coli
ANP
• Prostaglandinas y metabolitos de P450:
• El acido araquidónico (AA) es liberado de los fosfolípidos tisulares por la
fosfolipasa luego es procesada por la ciclooxigenasa(COX),
cytochome(CYP) 450 oxígenasa ó lipoxígenasa para formar eicosanoides.

• ADRENOMEDULIN (ADM) :
• Es un péptido vasoactivo que modula la presión arterial media (MAP),a
través de mecanismo central y periférico. Periféricamente actúa como un
potente hipotensor
• Los prostanoides son clases mayores de eicosanoides vasoactivos, derivados del
metabolismo del ácido araquidónico (AA), derivados del endotelio y la fibra
muscular lisa vascular e incluyen a las prostaglandinas (PG), PGD2, PGE2, PGF2α y
PGI2 (prostaciclin) y tromboxanos TxA2. Estas sustancias juegan rol importante en
la regulación del tono vascular. Hay evidencias de que junto al NO la PGE2 y
prostaciclin son las sustancias vasodilatadoras en condiciones fisiológicas y
patológicas. En el lado vasoconstrictor estan junto a la AII, catecolaminas y AVP.
En contraste el TxA2, se producen pequeñas cantidades y por las plaquetas
• La biosíntesis, a partir de AA de la membrana en tres estados: primero los
fosfogliceridos por acción de enzima PLA2 sobre el fosfatidilcolina y diacilglicerol
lipasa sobre fosfatidilinositol, segundo la oxidadción del AA por la acción de
enzima PG endoperoxide synthase ó ciclooxigenasa (COX) da PG endoperoxidos.
Esto incluye primero en convertir AA en PGG2 (acto de COX2) luego en PGH2
(acto peroxidasa),; en la tercera la PGH2 es isomerizado por la tromboxane
syntasa y dar TxA2. La mas abundante es el proaciclin producido por las
células endoteliales y la fibra muscular lisa vascular y el TxA2 e en
pequeña cantidad.
• La aspirina inhibe en forma irreversible al COX-1 por acetilación serina
529 para producir TxA2>> agregación plaquetaria y PGI2, prostaciclin
antigregante y vasodltador.
Especies de oxígeno reactivo y stress oxidativo
• Conceptos: Es importante el la iniciación y progresión de la disfunción
cardiovascular asociado a las dislipidemias, HTA, DM, SM, EAC e ICC.
• Hay muchos de las especies de oxígeno reactivos (ROS) entre estos el NO ya
analizado, tenemos elsuperóxido (.O¯2 ),OH¯,H2 O2 , NO, ROO¯(lipid
peroxide) que son radicales y los no radicales: H2 O2 , HCl (ac. hipocloroso),
• ONOO(peroxynitrite), O3.
• Realizan la peroxidación lipidíca y nitración son pasos previos de la
atherogénesis por los macrófagos
• Especies de O2 reactivo (ROS) es un derivado reactivo del metabolismo del
O2 que incluye al anión superóxido(·O2 ‾) y próxido de hidrógeno (H2O2),
son primariamente producidos por osidasas nofagocíticas NAD(P)H (Nox ) en
la vasculatura y es regulado por péptidos como la Ang II, En la HTA el
incremento del ROS produce crecimiento de la fmlv, inflamación a través de
la activación de c-Src, proteínas activadoras mitógenas (MAP) kinasa y
PI3K/AKT.
• El ROS influencia muchos eventos de señalización, principalmente a través
modificaciones oxidativas de proteínas de muchos blancos redox sensibles //
• Incluyendo protein kinasa (MEKK-1, PKA, CaM-kinasa, cSrc), pequeña
proteína G (Rac y Rho) canales iónicos (Ca++ chanel) y factores de
trnscripción (AP.1, NFκ-B) protein tyrosine fosfatasa (PTPs)
Función endotelial normal y anormal
Deterioro de las células endoteliales por el ROS
ROS
H2O2
H2O2
EDHF
EDHF