T02

UBA VII – Genética
Molecular
Genética Molecular e
Humana
Teórica 2
Sumário:
 Padrões de hereditariedade:
 Alterações à hereditariedade mendeliana:
 Hereditariedade Pseudodominante
 Hereditariedade Digenica
 Penetrância
 Expressividade
 Mosaicismo
 Imprinting
 Antecipação
 Hereditariedade materna e heteroplasmia.
UBA VII GM e Genética T01-02

18/mar/2019 Molecular e Humana MJC 2
Hereditariedade
Pseudodominante

Hereditariedade digénica
Retinite
pigmentosa

Penetrância

Expressividade

Heterogeneidade Genética
 Heterogeneidade de loci
 Fenótipos idênticos resultantes de mutações em
genes diferentes.
 Ex: Surdez, manchas na pele.
 Heterogeneidade alélica.
 Mutações no mesmo gene a causar fenótipos
idênticos. Heterozigotia composta.
 Ex:Fibrose Cística
 Mutações no mesmo gene  efeitos distintos.
RET
Mutação e Mosaicismo
 Na linha germinativa
(geração anterior)
 Nas células
somáticas (incluindo
gónadas  idade)
 Manifestações
moderadas
 Restrição a
determinados
tecidos/zonas

Imprinting genómico
Pode ser confundido
com não penetrância
A mutação que
causa os
paragangliomas é
expressa apenas
se for herdada do
pai.

Imprinting genómico
Pode ser Confundido
com não penetrância
A mutação que
causa o síndrome
de Angelman é
expressa apenas
se for herdada da
mãe.

Repetição de tripletos e limiares
de expressão

Repetição de tripletos em
várias zonas
Todas com efeitos neurológicos

A repetição de CGG na zona
promotora do FMR1
proteassoma

Antecipação em distrofia
miotónica
 Instabilidade no grande
número de repetições.
 Pré-mutações

DNA mitocondrial e
hereditariedade materna

Heteroplasmia

Sumário:
 Hereditariedade Multifatorial
 Conceito
 Evidência de hereditariedade multifatorial
 Modelos de hereditariedade multifatorial
 A genética de patologias comuns
 Estudos de associação genética

HERDITARIEDADE
MULTIFACTORIAL?
São propostos vários
 Considerando:
modelos
 O número de genes envolvidos
 A hereditariedade dominante ou recessiva de
cada gene
 Penetrância
 Interações com ambiente
 Ajuste do modelo a dados de famílias reais.
 O uso das comparações entre gémeos
monozigóticos e dizigóticos (apenas irmãos)
e taxas de concordância. Concordância=1?
Características
multifactoriais

Fénotipos quantitativos e desvios
da média

Análise de características
quantitativas
 Variabilidade fenotípica é medida pela variância.
 A hipótese de factores múltiplos propõem que há
características controladas por vários factores no
ambiente e no genótipo.
 R.A. Fisher
T=µ+g+e
µ representa a média da população,
g representa o desvio da média devido a factores genéticos
e representa o desvio da média devido a factores ambientais

Componentes da variação
fenotípica
V T = V g + Ve
VT variação fenotípica total

Vg variância de origem genética
Ve variância de origem ambiental

Variação fenotípica total
VT = Vg + Ve

Heritabilidade senso lato
 H2
H2 = Vg /VT
H2 = Vg /(Vg + Ve)
 Varia entre 0 e 1
 H2 perto de 0, pouca da variabilidade é
devida a factores genéticos.
 H2 perto de 1, maior parte da variabilidade é
devida a factores genéticos.
 É específica para uma população
Heritabilidade senso lato
 Os efeitos genéticos podem advir de:

 Efeitos dos alelos individuais
 Relações de dominância entre alelos
 Interações entre diferentes genes.
 Estas componentes podem ser separadas
 Analisando a componente que envolve o efeito dos
alelos individuais podemos prever o fenótipo da
descendência sabendo o dos progenitores.

Componentes da
Variabilidade genética
 Va, variância genética aditiva, representa a
variância devida a alelos que actuam
aditivamente
 pigmento na cor das flores.
 Vd, variância de dominância, representa
variância devida a dominância
 grupo sanguíneo ABO.
 Vi, variância epistática, representa variância
devida a interações entre alelos de diferentes
genes.
A Variância Genética
 Vg = Va + Vd + Vi
 A variância total fenotípica pode ser expressa

como:
VT = Va + Vd + Vi + Ve
 Apenas a variância aditiva é útil na previsão dos

fenótipos dos descendentes apartir dos
fenótipos dos progenitores.

Heritabilidade senso estreito
 h2
h2 = Va /VT
 h2 varia entre 0 e 1
 h2 se é perto de 1, a maior parte da variância
fenotípica é devida variância genética aditiva.

h 2

Modelos de hereditariedade
multifactorial
Modelo de Hereditariedade
poligénica
 h2=1
 Dois loci a contribuir para
o traço.
 Ambos os loci com
hereditariedade
dominante
 Efeito aditivo em relação
à altura. Ter alelo
dominante implica + x
cm.
Modelos de hereditariedade
multifactorial
Modelo de threshold
 Suscetibilidade
 Genética
 Acumulação de
genes
 Ambiental
 Acumulação de
fatores ambientais
 Grande
desconhecimento
da interação entre
fatores.

GENÉTICA DE
PATOLOGIAS COMUNS
Patologias comuns e
multifatoriais
 Cancro
 Patologias cardiovasculares
 Diabetes
 Evidência que têm componente genética
mas mais complexa que as patologias raras
ou causadas por alterações genéticas
definidas.
 Há fatores genéticos e ambientais
 Os fatores genéticos são múltiplos
Estudos de associação
genética
Estudos de caso controlo Odds-ratio
Alelos Com asma Sem Asma  Frequência relativa dos
Alelo 2 300 100
presente
casos /frequência relativa
(A) dos controlos:
Alelo 2 700 900  300/100  700/900=3,86
ausente  Odds>1 indicam que há
(C)
associação.
 Odds<1 indicam que há
proteção.

Estudos de associação genética – Que
O Locus HLA genes usar?
Patologia Antigénio Risco
Espondilite B27 69,1
anquilosante
Artrite B27 3,9
reumatoide DR8 3,6
juvenil
Colite B5 3,8
ulcerativa
Psoríase Cw6 7,5
Esclerose DR2 6,0
múltipla
Narcolepsia DR2 130

genes usar?
 SNP’s
 Genes candidatos
 Baseado na fisiopatologia da doença e na função
do gene
 Associação com patologias feita em estudos
caso-controlo

 Genome Wide Association
Studies
genes usar?
 Custos de genotipagem
 Haplotipos (característicos
de populações) – Projeto
HapMap
 Conseguem estudar-se
SNPs muito distantes sem
ter que assumir nada em
termos de candidatos
plausíveis.
 Usam-se grandes estudos
de coortes de pacientes.
 Não significa
necessariamente etiologia.

GWAS
 Apenas 10% da heritabilidade é justificada

por SNPs em Diabetes
 Os GWAS identificam apenas os 1-5% de
SNPs partilhada entre indivíduos, os raros
ficam por detetar.
 Pode haver outros contributos genéticos que
não SNPs por exemplo variações no nº de
cópias.
 A heritabilidade pode estar sobre-estimada
Alzheimer – identificado alelo que
pode ajudar no diagnóstico –
ApoE- 4

Recursos
 Capítulos 5 do Korf.
 Capítulos 2 a 13 do Medical Genetics at a
Glance.

Sumário:
 Genética de populações
 O principio de Hardy Weinberg
 Pressupostos necessários à manutenção do Pincípio de HW
 Drift genético
 Efeito fundador
 Seleção natural
 Ciclo Celular e cromossomas
 O Ciclo Celular
 Estrutura e análise dos cromossomas
 Anomalias estruturais
 Métodos para deteção de anomalias cromossómicas
 Indicações para a realização de análises cromossómicas

GENÉTICA DE
POPULAÇÕES
Equilíbrio Hardy-Weinberg
Pressupostos:
• Cruzamentos
aleatórios
• Grandes populações
• Não pode haver
mutações que
transformem Aa ou
vice versa.
• Não pode haver
seleção de nenhuma
característica
dependente destes
alelos





para características ligadas
ao X
 Machos são hemizigóticos, por isso….
 Fêmeas têm distribuição idêntica a

características autossómicas.
 Sabendo que a hemofilia A tem uma
frequência de 1/5000 nos nascimentos de
rapazes de uma população qual é a
proporção de mulheres portadoras nessa
mesma população?

Desvios do princípio HW
 Seleção
 Polimorfismos equilibrados
 Efeito do fundador

Seleção
A forma da curva depende

de s=fitness dos
portadores do alelo

Para alelos:
1) Recessivos
s=coeficiente de seleção para os
homozigóticos recessivos
Perda de alelos a = 2sq2
2) Dominantes
s=2ps
Equilíbrio na frequência dos alelos:

=sq2 ou  =ps
Há vários exemplos de patologias

cujos alelos são mantidos nas
populações devido a novas
mutações.

Polimorfismo balanceado
Patologias das globulinas

Drift genético e tamanho da
população

Efeito do fundador

DIVISÃO CELULAR E
CROMOSSOMAS
Ciclo Celular
MAS…
Se não passar no “Checkpoint”:
ATM e ATR  p53p21G1-
S-Cdk e S-Cdk
ATM e ATR tb inibem as ciclinas
M
Se o dano do DNA for grande

p53 estimula apoptose.

Divisão nuclear

Cromossoma

Estudo de cromossomas -
citogenética

Cromossomas
Metacêntrico
Acrocentrico
Submetacentrico

FISH-citogenética molecular

Pintura de cromossomas

Anomalias cromossómicas
 Poliploidia
 Aneuploidia
 Rearranjo cromossómico

Poliploidia

Aneuploidia em Humanos
ABORTOS ESPONTÂNEOS
Síndrome Cariótipo Características
Patau Trissomia 13 Fenda palatina, anomalias graves do SNC,
polidactilia e anomalias renais
Edwards Trissomia 18 Baixo peso à nascença, anomalias do SNC defeitos
cardíacos
Down Trissomia 21 Hipotonia, características faciais particulares, atrasos
no desenvolvimento e defeitos cardíacos.
M Turner Monossomia Baixa estatura, amenorreia, inexistência de CSS e
a X infertilidade
i
s
Klinefelter XXY Testículos reduzidos, infertilidade, alta estatura e
c problemas de aprendizagem.
o
m
Triplo X XXX Problemas de aprendizagem
u XYY XYY Problemas de aprendizagem e comportamentais
n
s

Cariótipo aneuploide

Não disjunção

Não disjunção

Rearranjos cromossómicos

Translocações criam
problemas na segregação

Translocação Robertsoniana
(centrómero)

Translocação a criar
trissomia

Inversões

Imprinting e aneuploidias
 O imprinting pode confundir padrões de

hereditariedade
 Em humanos o seu efeito foi descoberto em
condições de disomia uniparental

Dissomia Uniparental-causas
ico
d issóm r
eta po
Gam tilizado co
fer i
u lis sóm
n
Zigoto trissómico Zigoto

c/ não disjunção monossómico c/
duplicação

Dissomia Uniparental
Cromossoma Progenitor Efeito clinico
6 Pai Diabetes neonatal
7 Mãe S. Russel-Silver
11 Pai S. Beckwith-Wiedemann
14 Pai Defeitos anatómicos e atraso intelectual
14 Mãe Atrasos de desenvolvimento e tórax anormal
15 Pai S. Prader-Willy
15 Mãe S. Angelman
20 Pai Pseudohipoparatiroidismo
20 Mãe Defeitos anatómicos e atraso intelectual

Dissomia Uniparental microdeleções e
Imprinting no cromossoma 15

Quando fazer análise
cromossómica?
 Duas ou mais anomalias congénitas
 Atrasos de desenvolvimento não explicados
por outras vias.
 Casais em que há abortos espontâneos
recorrentes no 1º trimestre de gravidez.
 Os testes podem ser citogenéticos ou por
microarrays dependendo do tamanho das
alterações.

Recursos
 Capítulos 6 e 7 do Korf.


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UBA VII – Genética

UBA VII GM e Genética T01-02

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Todas com efeitos neurológicos

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UBA VII GM e Genética T01-02

VT variação fenotípica total

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 Os efeitos genéticos podem advir de:

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 A variância total fenotípica pode ser expressa

 Apenas a variância aditiva é útil na previsão dos

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 Apenas 10% da heritabilidade é justificada

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 Fêmeas têm distribuição idêntica a

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A forma da curva depende

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Equilíbrio na frequência dos alelos:

Há vários exemplos de patologias

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Se o dano do DNA for grande

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