UJI DISOLUSI

ILMA YULIANITA
PPOMN-BADAN POM
OUTLINE

PENDAHULUAN

TEORI DISOLUSI

UJI DISOLUSI DALAM

KOMPENDIAL

MEKANIKAL KALIBRASI DAN

PVT
PENDAHULUAN
DEFINISI akademis:
disolusi adalah suatu proses
zat padat dalam suatu pelarut
menjadi suatu larutan

DEFINISI Farmasi :
Disolusi adalah suatu uji yang
digunakan untuk mengevaluasi
kecepatan pelepasan zat aktif
dari suatu sediaan dalam
produksi farmasi
PENDAHULUAN
SEJARAH DISOLUSI

2006
Harmonization between
USP, Ph.Eur. and JP
1970 USP 29 - NF 24 <711>
Dissolution Dissolution
Test App 1–Basket
Official App 2–Paddle
1897 Noyes
and uji disolusi App 3–Reciprocating
Whitney diresmikan Cylinder (not JP)
dalam USP App 4–Flow-through Cell
Hubungan XVIII Apparatus (JP - App.3)
kecepatan Ph.Eur. 2.9.3 Dissolution
disolusi Test for Solid Dosage
terhadap Forms
konsentrasi JP General Tests -
larutan Processes and
Apparatus 6.10
jenuh Dissolution Test
PENDAHULUAN
 Disolusi adalah salah satu dari tiga uji utama yang
digunakan untuk mengeluarkan produk obat jadi:
1. Assay (Penetapa kadar): menggambarkan keseluruhan
potensi dan memastikan akurasi dari batch produk
obat jadi
2. Dose Uniformity (Keseragaman Sediaan):
menggambarkan konsistensi antar tiap unit tunggal
sediaan dan memastikan presisi dari proses
pembuatan
3. Dissolution (Uji Disolusi): memastikan performance
dari produk obat jadi apakah release rate dari API (zat
aktif) produk tersebut masih konsisten , Hal ini
menggambarkan studi bioavailabiliti selama percobaan
klinis dilakukan.
PENDAHULUAN
Tujuan Uji Disolusi:
 Perkiraan bioavailability- parameter pengganti
dari khasiat terapetik
 indikasi ketahanan sediaan obat-produk obat
sehubungan dengan keamanan
 Sensitif terhadap pengaruh kritis dalam aneka
proses pabrikasi pada kinerja sediaan obat
 Untuk kontrol kualitas dalam pemastian
keseragaman produk dalam 1 bets atau dalam
aneka bets
TEORI DISOLUSI
DISOLUSI DALAM BIOAVAILABILITAS

TABLET (tablet)

DISINTEGRATION (waktu hancur)

GRANULES DISAGGREGATION
(granul)

DRUG PARTICLES IN
SUSPENSION (partikel
obat dalam suspensi)
DRUG IN SOLUTION
IN GI FLUIDS (obat dalam larutan cairan usus)

SYSTEMIC ABSORPTION (absorpsi sistemik)

 PROSES DISOLUSI
1. Initial Exposure of the Tablet 2. Disintegration dissolved
dissolved drug
drug dissolution
dissolutio
n
• • • • • • • •• • • • •••
tablet • ••••• • disintegration
•• •• •• • ••
• • • •
tablet

3. Disaggregation
dissolved drug

dissolution
• ••
• • •• excipient &
•• • • drug particles
••
de-aggregation
•••
••••• •
• aggregates
•• • • • ••
Kelarutan adalah prasyarat untuk disolusi

# Drug
molecules

release

• • •• ••• • • • • ••
• • • • •
KELARUTAN VS DISOLUSI

 Kelarutan adalah masa zat terlarut yang

dilarutkan dalam masa atau volume pelarut
pada temperatur tertentu
Kelarutan: suatu proses statis

 Disolusi adalah suatu proses zat padat

menjadi larut dalam suatu pelarut
Disolusi: suatu proses dinamis
(diperlukan atribut untuk beberapa
sediaan)
 KECEPATAN DISOLUSI
Kecepatan disolusi adalah jumlah zat aktif yang dikandung sediaan zat
padat yang dapat larut di dalam suatu waktu tertentu pada kondisi
antarmuka cair-padat, suhu, dan kondisi antarmuka cair-padat, suhu, dan
komposisi medium yang dibakukan.
Noyes-Whitney Equation

dM
 k  (Cs  C )
dt
dM
Kecepatan disolusi
dt
k Konstanta disolusi
Cs Konsentrasi zat aktif pada stagnan
layer
C Konsentrasi zat aktif pada bulk
solvent
(Cs-Cu) Konsentrasi gradient
NERNST-BRUNNER EQUATION
Modified Noyes-Whitney Equation
dM D  A  k  (Cs  C )

dt V h
dM
Kecepatan disolusi
dt
k Konstanta disolusi
D Koefisien difusi zat aktif
A Luas area partikel zat aktif
h Ketebalan stagnant layer
V Volume media disolusi
Cs Konsentrasi zat aktif pada stagnan layer
C Konsentrasi zat aktif pada bulk solvent
(Cs-Cu) Konsentrasi gradient
KONDISI SINK
Jika volume medium disolusi lebih besar dibandingkan terhadap kelarutan
jenuh (sedikitnya 5 sampai 10 kali lebih besar), maka C << Cs, maka kondisi
ini disebut Kondisi Sink .
Kondisi Sink merupakan salah satu parameter percobaan yang harus
dikendalikan selama uji disolusi. Dalam uji disolusi diusahakan supaya
selalu tercapai sink condition (Abdou, 1989).
Dibawah Kondisi Sink , jika volume (V) dan Luas area partikel zat aktif (A)
dijaga tetap konstant, maka:
dM
k
dt
Hal ini menunjukkan kecepatan
disolusi adalah konstant
dibawah kondisi sink,
dan mengikuti orde kinetik 0.
 KONDISI UJI DISOLUSI

Secara keseluruhan:
1. Kecepatan disolusi bertambah dengan bertambahnya luas permukaan
A
2. Dengan menjaga A tetap konstan kecepatan disolusi dapat ditentukan
dengan mudah(catatan: Cs dan k konstan pada suhu tertentu untuk tiap
pelarut) dM D  A  k
  Cs
dt h
3. Konstanta laju disolusi intrinsik k (cm / s) bervariasi dari satu obat ke
obat lain dan merupakan fungsi dari koefisien difusi D (cm2 / det) obat
dan ketebalan film cair, l (cm) D
k 
l

4. Seiring intensitas agitasi meningkat, ketebalan film menurun secara

progresif
 FAKTOR YANG MEMPENGARUHI UJI DISOLUSI
 Sifat fisika-kimia senyawa obat
– Solubility (kelarutan)
– particle size (ukuran partikel)
 Formulasi sediaan obat
– Wettability (kemampuan basah)
– Diffusion (difusi)
– Release mechanism (mekanisme pelepasan)
• Swelling (penggembungan)
• Erosion (erosi)
• Diffusion (difusi)
• De-complexation (de-kompleksasi)
 Apparatus choice (pemilihan alat)
 Media composition (komposisi media)
 Agitation
 Volume
UJI DISOLUSI DALAM
KOMPENDIAL
GENERAL CHAPTER USP: UJI DISOLUSI

 General Chapters—Mandatory requirements

<701> Disintegration
<711> Dissolution (Uraian alat 1,2 3 dan 4 untuk uji sediaan
padat, kesesuaian alat, prosedur, dan interpretasi
hasil termasuk kriteria keberterimaan, Harmonisasi
antara USP, EP, dan JP
<724> Drug Release
 General Chapters—Informational
<1087> Intrinsic Dissolution
<1088> In Vitro and In Vivo Evaluation of Dosage
Forms
<1090> In Vivo Bioequivalence Guidelines
<1092> The Dissolution Procedure: Development
and Validation
UJI DISOLUSI DALAM KOMPENDIAL
 Uraian alat 1,2 3 dan 4 untuk uji sediaan
padat
 kesesuaian alat, prosedur, dan interpretasi
hasil termasuk kriteria keberterimaan
 Harmonisasi antara USP, EP, dan JP
 Monograf USP menyediakan informasi
prosedur uji produk obat yang spesifik
 Monograf USP menyediakan kriteria
keberterimaan yang harus dipenuhi tiap
produk
KETENTUAN UMUM UJI DISOLUSI
No. Spesifikasi USP <711> FI V

1 Volume Media ±1% ±1%

2 pH media (dapar) ±0.05 ±0.05

3 Waktu sampling ±2% ±2%

4 Titik sampling a zone midway dalam interval

between the surface of waktu yang
the Dissolution Medium ditetapkan atau
and the top of the pada tiap waktu
rotating basket or yang dinyatakan,
blade, not less than 1 ambil cuplikan
cm from the vessel wall (titik sampling)
pada daerah
pertenganhan
permukaan media
disolusi dan
bagian atas dari
keranjang
berputar atau
daun dari alat
dayung, tidak
kurang 1 cm dari
dinding wadah.
5 rpm ±4%. ±4%.

6 Suhu media 37 ± 0.5° 37 ± 0.5°

7 Jarak antara dayung/basket 25 ± 2 25 ± 2

dengan vesel
 TAHAPAN UJI DISOLUSI
Lakukan analisa spt yang tertera pada tiap individu:
1. Pastikan alat masih dalam rentang waktu kalibrasi, posisi setiap
komponen alat (Vesel, shaft, dayung, atau keranjang sama
dengan posisi pada saat kalibrasi (Mekanika kalibrasi dan PVT)
2. Pembuatan media dilakukan sesuai monografi
Gas Terlarut: Gas terlarut dapat membentuk gelembung
yang dapat merubah hasil pengujian (Hilangkan!!!)
Gas terlarut dapat mengakibatkan:
Mengubah ukuran pori pada keranjang disolusi akibat
menempelnya gelembung udara, Menempelnya gelembung
udara pada permukaan sediaan uji sebelum terdesintegrasi,
sehingga mengakibatkan berkurangnya luas permukaan
sediaan yang berkontak dengan media disolusi, Menempel
pada partikel agregat, sehingga menyebabkan konsentrasi
yang tidak sama pada larutan media.
Cara menghilangkan gas terlarut:

Setelah media disolusi dibuat kemudian dilakukan

pengawaudaraan atau penghilangan gas terlarut. Ada
beberapa cara menghilangkan gas terlarut, salah satu
cara tersebut adalah: :

Panaskan media sambil diaduk perlahan hingga suhu

41°C, lakukan segera penyaringan dengan penyaring
berpori 0,45 µm atau lebih kecil, dengan tetap diaduk
dalam kondisi vakum, lanjutkan proses vakum selama 5
menit.

Bila digunakan cara lain untuk menghilangkan gas terlarut,

maka cara tersebut harus di validasi terlebih dahulu.

22
 TAHAPAN UJI DISOLUSI
3. Timbang tablet sebelum dilakukan uji
4. Lakukan pengukuran dan dokumentasikan
suhu media tiap vesel sebelum pengujian
dan setelah pengujian
5. Lakukan pengecekan dan dokumentasikan
rpm tiap shaft
6. Lakukan Sampling sesuai ketentuan
Farmakope
7. Interpretasi hasil
INTERPRETASI HASIL UJI DISOLUSI

 Kecuali dinyatakan lain dalam tiap monograf, obat

dinyatakan memenuhi syarat jika jumlah zat aktif terlarut
sesuai dengan tabel keberterimaan
 uji lanjutan sampai dengan tahap 3, kecuali hasil tahap S1
dan S2 sudah sesuai
 jumlah Q, adalah zat aktif terlarut yang dinyatakan dalam
tiap monograf, dinyatakan dalam persentase terhadap
etiket
 nilai 5%, 15%, 25%, dalam tabel keberterimaan merupakan
persentase terhadap etiket
INTERPRETASI HASIL UJI DISOLUSI
Sediaan Lepas Segera

25
INTERPRETASI HASIL UJI DISOLUSI
Pooled Sample

26
INTERPRETASI HASIL UJI DISOLUSI
Lepas tunda (Tahap Asam)

27
INTERPRETASI HASIL UJI DISOLUSI
Lepas tunda (Tahap Basa)

28
DISSOLUTION-
MECHANICAL
CALIBRATION
AND PVT
Kualifikasi Instalasi dan Operasional
(IQ dan OQ)
• Penanganan yang khusus dilakukan untuk
memastikan alat sesuai dengan persyaratan fisik
yang tertera dalam bab <711> tentang disolusi
dalam USP.
• Bab <711> memberikan informasi dimensi
tentang DQ, IQ and OQ, misalnya dimensi vessel
dan elemen pengaduk.
• Kesesuaian dengan spesifikasi USP
• Posisi perakitan terhadap elemen pengaduk,
tangkai, basket atau dayung dan vessel
• Catatan: pertahankan vessel/pengaduk pada
posisi yang sama pada saat melakukan uji PVT

Kualifikasi Kinerja (PQ)

• Verifikasi Uji Kinerja (PVT) USP
Hasil harus sesuai dengan rentang yang
tertera pada sertifikat dari lot bahan baku.
PVT merupakan prasyarat kualifikasi kinerja
alat disolusi.
TAHAPAN MEKANIKAL KALIBRASI
Visual Inspection:
• Tujuan dari visual inspection adalah untuk memastikan alat
disolusi, yang menjadi bagian dari sistem disolusi berada
pada kondisi yang baik
• Kebersihan:
– Alat disolusi
– Lingkungan

Langkah-langkah:
Visual Inspeksi Alat Disolusi
- Cek kebocoran: tubing dan sambungan pipa.
- Sirkulasi Pompa:cek kebocoran, udara yang terperangkap
- Lakukan penggantian air secara berkala
- Gunakan air bersih dan jernih
- Tambahkan anti jamur
Visual Inspeksi–dayung dan keranjang
1. Lakukan pengamatan terhadap Kondisi Fisik dari alat
2. Tangkai kedua alat harus lurus
3. Perhatikan adanya kerusakan salut (terkelupas)
• Basket:
- Klip basket yang terlepas akan menyebabkan goyangan
- Basket berbentuk silinder (tidak bengkok) Basket yang lama
dan sudah terdistorsi dapat memberikan hasil yang tidak
reprodusibel
- Basket disimpan ditempat yang tepat dan bersih
- Pastikan lubang–lubang pada basket dalam kondisi bersih
Visual Inspeksi–Vessel

1. Cek kebersihan vessel: residu akan menumpuk pada

permukaan kaca.
2. Cek permukaan vessel sebelum ditempatkan pada alat
disolusi
3. Lengkungan yang tidak beraturan dapat mempengaruhi
hidrodinamika proses disolusi
4. Vesel plastik: tidak mudah pecah, sebagai penghantar panas
yang buruk, tidak tahan panas
Validation Tool Kit
Base Plate Levelness

Pengukuran dilakukan menggunakan Bubble Level

Jarak Paddle atau Basket
• Spesifikasi USP : “Jarak antara bagian bawah dalam
vessel dan bagian bawah keranjang/ dayung
dipertahankan pada 25 ± 2mm selama pengujian.
• Gunakan spacing gauge atau ball
Shaft Verticality
• Recommendation: <0.5º
Vessel Verticality
Shaft centering
Vessel Centering
Shaft Wobble (Paddle dan Basket)
Shaft wobble (alat tipe 1)
Shaft wobble (alat tipe 2)
Kecepatan Rotasi Shaft
Sumber Vibrasi
 SPESIFIKASI MEKANIKAL
KALIBRASI
Parameter ASTM (E2503-07) USP <711>

Rotational Speed ±2 rpm or ±2% of target speed ±4% of target speed

Shaft Wobble NMT 1.0 mm total runout No significant wobble

Basket Wobble NMT 1.0 mm total runout NMT 1.0 mm total runout

Shaft Verticality Measured Not measured

Vessel Centering NMT 1 mm from center NMT 2 mm from center axis

Vessel Verticality NMT 1.0° from vertical Not measured

Basket/Paddle Height Within 8% of target height 25 ± 2 mm

Probe Temperature Compared with NIST standard Not measured

Vessel Temperature Within 0.5 °C of target Within 0.5 °C of target

Frequency of
At discretion of quality system Every 6 months
Requalification
 USP VS ASTM
USP <711>
Currently practiced by large majority of
the pharmaceutical industry
Semiannual requalification
Final step is chemical testing with
Prednisone (PVT)
Advantages: Established method, Can
provide a better method to compare
different results between baths
Disadvantages: Very tedious method,
Must be repeated every 6 months,
Recent changes in USP specifications
make performance qualification tests
more difficult to pass
ASTM
The new emerging standard being
supported by the FDA
Requalification is at customer Quality
Assurance discretion
Is entirely mechanical: No chemical
testing
Advantages: No chemical testing, Less
time required for qualifying, up to 2 days
less
Disadvantages: Method is new and not
widely accepted, Requalification may
have complications (Baskets, paddles,
basket shafts, and vessels must have
certificates or be remeasured)
 USP Performance
Verification Test (PVT)
 HAL PENTING DALAM PVT
• Hasil harus sesuai dengan rentang yang dipersyaratkan sesuai
dengan seritifikat tablet kalibrator yang digunakan.
• PVT merupakan prasyarat untuk kualifikasi kinerja yang tepat dari
alat disolusi.
• PVT untuk Apparatus 1 dan Apparatus 2: Prednisone RS tablets
• PVT untuk Apparatus 3: Chlorpheniramine Maleat extended
release RS tablets
• Catat posisi keranjang/dayung dan vessel dari alat (Catat Serial
numbers)
• Pertahankan posisi keranjang/dayung pada kondisi sama ketika
melakukan pengujian setelah melakukan PVT
• Dapat untuk penelusuran Investigasi hasil OOS (Out Of
Spesification= tidak memenuhi syarat) dan jika hasil yang
diperoleh dengan variabilitas besar
• Kapan PVT dilakukan: Installation alat disolusi baru,
Memindahkan alat, Uji rutin sesuai jadwal kalibrasi,
Direkomendasikan setiap 6 bulan sekali
 REFERENCE STANDARDS

• Baku yang digunakan untuk PVT adalah

USP Reference Standards
– Pure substances
– Tablets
• Selalu gunakan Baku dan tablet kalibrator
dengan Lot terbaru
• Ikuti petunjuk pada label tentang
penyimpanan dan penanganan
• Siapkan larutan baku pada hari digunakan.
 TABLET KALIBRATOR
• Tablet harus disimpan dalam wadah asli,
menurut keterangan pada label
• Buka tablet dari kemasan segera sebelum
pengujian
• Jangan meletakkan sampel di dekat water
bath sambil menunggu waterbath siap
digunakan.
• Hindari paparan kelembaban berlebih
sebab Prednisone Tablet akan memberikan
hasil yang rendah
• Jangan keringkan tablet dalam oven
TIPE ALAT DISOLUSI YANG HARUS DI PVT?

• Jika hanya satu tipe (dayung atau keranjang)

saja yang digunakan, maka hanya alat dengan
tipe tersebut yang perlu dilakukan PVT
• Jika kedua aparatus tersebut digunakan dalam
pengujian sehari-hari maka PVT dilakukan
untuk ke dua tipe tersebut
 DESAIN PVT
1. Single-Stage (yaitu dua kali runing secara
bersamaan menggunakan semua posisi pada
instrumen)
• Hitung %prednison yang terlarut pada 30 menit
dari dua kali runing secara bersamaan
• Hitung rata-rata keseluruhan geometris (GM) dan
rata-rata varians dari kedua hasil yang diperoleh.
• Bandingkan hasil yang diperoleh dengan batas
penerimaan yang berlaku
• PVT memenuhi syarat jika kedua nilai memenuhi
kriteria penerimaan
2. Two-Stage (Pengujian dapat dihentikan setelah tahap pertama)
Step 1:
• Lakukan satu kali uji, hitung % prednisone yang terlarut pada 30 menit
• Hitung rata-rata keseluruhan geometris (GM) dan rata-rata varians dari
kedua hasil yang diperoleh.
• Bandingkan hasil yang diperoleh dengan batas penerimaan yang
berlaku
• Jika semua nilai memenuhi kriteria maka uji dihentikan.
• Jika tidak lanjut ke Step 2
Step 2:
• Lakukan uji disolusi lanjutan dan catat nilai persentasi zat terlarut.
• Hitung rata-rata keseluruhan geometris (GM) dan rata-rata varians dari
step 2
• kumpulkan data GM (dari Step 1 and 2) GM dan rata-rata varians dari
kedua hasil
• Bandingkan hasil yang diperoleh dengan batas penerimaan yang
berlaku.
• PVT memenuhi syarat jika GM atau %CV passed
• Jika salah satu (GM atau % CV) tidak memenuhi kriteria penerimaan
perlu dilakukan investigasi.
Kriteria Keberterimaan
 Langkah-Langkah PVT
1. Catat posisi dayung/keranjang dan
vesel pada alat disolusi yang akan
digunakan.
– Serial numbers

2. Gunakan media de-aerasi sesuai

dengan prosedur USP
• Panaskan media lebih kurang 45ºC
• Media di saring dengan penyaring
(0.45μ) sambil divakum (100 mBar)
dan dikocok dengan stirer.
• Lanjutkan stirer dalam keadaan vakum
selama lima menit.
• Gunakan segera media disolusi
• Timbang media disolusi = 498 gram
(untuk media air)
3. Cek temperatur media
disolusi sebelum dan
sesudah proses disolusi
4. Timbang tablet
5. Cek rpm
6. Lakukan sampling hasil uji
disolusi pada posisi tengah
diantara permukaan media
disolusi dan bagian atas
keranjang atau dayung, tidak
kurang 1 cm dari dinding
vesel
7. Sampling dilakukan dengan
toleransi waktu ± 2%.
HARUS KONSISTEN !!!!!!!!!!
Perhitungan PVT