Patologi Sistem Hepatobilier dan

Pankreas
dr. Rena Normasari, M.Biomed
Lab. Patologi Anatomi
FK UNEJ

1
Hepar
 Kuadran kanan atas abdomen
 Hati, empedu, saluran empedu
 Hati; homeostasis metabolisme tubuh
 Mengolah asam amino, karbohidrat, lemak
 Membentuk protein serum
 Detoksifikasi
 Gejala klinis utama gg hati
 Gagal hepar, sirosis, hipertensi porta, kolestasis
 Tes penunjang
 Tes laboratorium
 Gold standard: liver biopsy
 Hati mempunyai cadangan fungsional yg besar, pengangkatan
hati 60%, jika jar ikat utuh dp restitusi

2
3
4
5
Cedera hati
Respon umum pada cedera hati
 Peradangan; peradangan di saluran porta atau parenkim,
 Hepatitis
 Degenerasi;
 akibat gg toksik atau imunologi, hati membengkak, edema (degenerasi balon)
 Bhn empedu yg tertahan di hati, hati membengkak seperti busa (degenerasi busa)
 Akumulasi butiran lemak di hati (steatosis): s. mikrovaskuler, makrovaskuler
 Kematian sel
 Nekrosis koagulasi; hepatosit mumifikasi, tidak terwarna, akb iskemi
 Nekrosis sentrilobularis; pd iskemi dan sejumlah reaksi obat/toksin, nekrosis
hepatosit tersebar di sekitar vena sentralis
 Bridging nekrosis; cedera berat, nekrosis apoptosis meluas ke lobulus berdekatan
 Nekrosis submasif dan masif  gagal hati
 Fibrosis; konsekuensi ireversibel kerusakan hati
 Sirosis; fibrosis berlanjut, hati terbagi menjadi nodul2 dan dikelilingi jar parut

6
Jaundice dan kolestasis
 Fungsi empedu
 Jalur primer untuk mengeluarkan bilirubin, kelebihan kolesterol,
dan xenobiotik yg kurang larut air shg tdk dp dikeluarkan
bsama urine
 Garam empedu dan fosfolipid yg dikeluarkan mdorong
emulsifikasi lemak dalam usus
 Jaundice; diskolorisasi kuning pd kulit dan sklera (ikterik)
 retensi sistemik bilirubin (>2mg/dL)
 Kolestasis  retensi bilirubin, dan zat yg dieliminasi
empedu (gr empedu dan kolesterol)

7
Bilirubin dan asam empedu
 Bilirubin mrp produk akhir penguraian heme
 Hem oksigenase mengoksidase hem mjd biliverdin
 Oleh biliverdin reduktase direduksi mjd bilirubin, bilirubin
ekstrahepar terikat oleh albumin, dibawa ke dalam sel hepar, diserap
di mb sinusoid
 Pengikatan protein di sitosol, penyaluran ke retikulum endoplasma
 Konjugasi dg 1 atau 2 mol as glukoronat oleh bilirubin uridin difosfat-
glukoronosiltransferase (UGT1A1)
 Ekskresi bilirubin glukoronida larut air nontoksik ke dlm empedu
 Bilirubin glukoronida mengalami dekonjugasi oleh β-glukoronidase
bakteri usus mjd urobilinogen
 Urobilinogen diekskresikan lwt feses, sebagian direabsorbsi di ileum
dan kolon ke hepar
 Sejumlah kecil yg lolos sirkulasi enterohepatik diekskresikan melalui
urine

8
9
Patofisiologi ikterus
 Bilirubin tak terkonjugasi dan bilirubin glukoronida dp
menumpuk scr sistemik dan mengendap dlm jaringan,
menimbulkan warna kuning ikterus
 Bilirubin tak terkonjugasi, berikatan dg albumin, tak larut air, dp
berdifusi ke dalam jaringan, toksik
 Bilirubin terkonjugasi, larut air, nontoksik, dikeluarkan melalui
urin
 Ikterus tjd krn ketidakseimbangan ant produksi dan
pengeluaran bilirubin
 Produksi berlebihan
 Penurunan penyerapan oleh hati
 Gg konjugasi
 Penurunan ekskresi hepatoseluler
 Gg aliran empedu

10
11
12
13
Kolestasis
 Penimbunan pigmen empedu di parenkim hati (stasis
empedu)
 Akibat disfungsi hepatoseluler atau obstruksi empedu
intra- atau ekstrahepar, dp mnyebabkan ikterus
 Gejala;
 Pruritus, peningkatan kadar asam empedu dlm plasma dan
pengendapan di jar perifer, terutama kulit
 Xanthoma kulit (penimbunan fokal kolesterol)
 Kurang adekuatnya penyerapan vitamin larut lemak (A, D, K)
 Temuan lab;
 Peningkatan kadar alkali fosfatase serum, suatu enzim yg tdp di
epitel duktus empedu, dan mb kanalikuli hepatosit

14
15
16
Gagal hati
 Kerusakan hati yg mendadak dan masif, tahap akhir
kerusakan hati, baru timbul stlh kapasitas fungsional hati
berkurang 90%
 Perubahan morfologi yg mnyebabkan gagal hati
 Nekrosis hati masif; ec hepatitis virus, bhn kimia dan obat;
kerusakan toksik pd hepatosit
 Penyakit hati kronis; sering mjd pnyebab ggl hati, berakhir pd
sirosis
 Disfungsi hati; hepatosit msh hidup, namun fungsi turun; ec fatty
liver pd kehamilan, keracunan tetrasiklin, sindrom reye

17
 Gejala klinis;
 Ikterus, hipoalbuminemi (edema perifer), hiperamonia (gg fx
siklus urea hati), fetor hepatikus (pmbentukan merkaptan akb
bakteri sal cerna pd as amino yg mngandung sulfur), eritema
palmaris (gg metabolisme estrogen), spider angioma
 Gagal hati mengancam nyawa
 Kegagalan banyak organ, gagal nafas dg pneumonia dan sepsis
disertai gagal ginjal
 Koagulopati, gg sintesis faktor pembekuan

18
Ensefalopati hepatika
 Otak terpajan ling toksik metabolit karena
 Fx hepatoseluler sangat berkurang
 Pirau darah yg mngelilingi hati scr kronis
 Gangguan metabolik SSP dan neuromuskuler
 Peningkatan kadar amonia darah, mgganggu fx neuron,
edema otak generalisata
 Gangguan kesadaran; stupor hingga koma
 Tanda neurologis;
 Rigiditas, hiperrefleks, perubahan elektro-enselografik
nonspesifik, kejang
 Tanda khas, asteriksis; gerakan cepat ekstensi-fleksi nonritmik
kepala dan ekstremitas

19
Sindrom hepatorenal
 Terjadinya gagal ginjal pd pasien dg penyakit hati yg berat
 Fx ginjal pulih jika gagal hati dapat diatasi
 Vasodilatasi splanknik dan vasokonstriksi sistemik
mnyebabkan penurunan hebat aliran darah ginjal
 Ditandai dg
 Penurunan ekskresi urine, disertai pningkatan kreatinin dan
nitrogen urea darah
 Kemampuan memekatkan urine dipertahankan, shg
terbentuk urine hiperosmolar yg tidak mengandung
protein dan sedimen abnormal dg natrium rendah

20
Sirosis
 Etiologi; alkohol, hepatitis kronis, py saluran empedu,
hemokromatosis herediter
 Karakteristik
 Bridging fibrous septa, jar parut lebar yg mgantikan lobulus
 Nodul parenkim, tbentuk oleh regenerasi hepatosit
 Kerusakan arsitektur hati
 Patogenesa;
 Kematian sel hati, regenerasi, dan fibrosis progresif
 Hepar normal mengandung kolagen interstitium, pd sirosis
kolagen matriks mengendap di semua bag lobulus dan endotel
sinusoid kehilangan fenestrasinya

21
 Rangsangan pngendapan kolagen;
 Peradangan kronis, produksi TNF dan IL-1;
 Pbentukan sitokin oleh sel endogen yg cedera (sel kupffer,
endotel, hepatosit, epitel sal empedu);
 Gg matriks ekstrasel;
 Stimulasi lgsg oleh toksin
 Causa mortis;
 gagal hati progresif, komplikasi hipertensi porta, ca
hepatoseluler

22
23
Hipertensi porta
 Peningkatan resistensi aliran darah porta
 Penyebab
 Prehepatic; trombosis oklusif, splenomegali masif
 Intrahepatic; sirosis, skistosomiasis, fatty liver masif
 Posthepatic; ggl jantung kanan, perikarditis konstriktiva, obstruksi
aliran keluar v hepatika
 Anastomosis ant sist arteri dan porta pd pita fibrosa jg dp
mnyebabkan hipertensi porta krn mengakibatkan sistem porta
yg bertekanan rendah mdpt tak arteri
 Konsekuensi;
 Asites
 Portosistemik shunt
 Splenomegali kongestif
 Ensefalopati hepatika

24
25
Asites
 Kumpulan kelebihan cairan di rongga peritoneum, dp
mnyebabkan distensi abdomen yg masif
 Cairan brupa cairan serosa dg protein (albumin), glukosa,
natrium, dan kalium
 Patogenesa
 Hipertensi sinusoid; yg disertai hipoalbuminemia dpt mdorong
cairan ke ruang disse, dan dikeluarkan oleh pmbuluh limfe hati
 Perembesan limfe hati ke dalam rongga perittoneum
 Retensi natrium dan air oleh ginjal krn hiperaldosteronisme
sekunder

26
Portosistemik shunt
 Dg meningkatnya tek porta, tbentuk shunt pd tempat yg
memiliki sirkulasi sistemik dan porta pd kapiler yg sama
 Lokasi;
 Vena di sekitar rektum (hemoroid)
 Kardioesofagus (varises esofago-gastrik)
 Retroperitoneum dan ligamentum falsiparum hati (kolateral dd
abdomen dan periumbilikus  kaput medusa)

27
Splenomegali
 Kongesti kronis dp mnyebabkan splenomegali kongestif
 Derajat pembesaran bervariasi, tidak selalu berkaitan dg
hipertensi porta
 Splenomegali masif dp secara sekunder memicu beragam
kelainan hematologik berkaitan dg hipersplenisme

28
Drug- or toxin-induced liver disease
 Hati merupakan organ utama yg memetabolisme dan
mendetoksifikasi obat  berpotensi mengalami kerusakan
 Cedera dp tjd akb toksisias lgsg, tjd melalui konversi
suatu xenobiotik mjd toksin aktif
 Atau ditimbulkan oleh mekanisme imunologik, obat atau
metabolitnya mengubah protein sel mjd imunogen

29
30
31
32
33
34
35
Virus Hepatitis A (HAV)
 Penyakit jinak, self limited, masa inkubasi 2-6 mgg
 Tidak mnyebabkan hep kronis atau karier, jarang mjd
fulminan
 Menyebar melalui ingesti makanan dan minuman yg
tercemar, berhubungan dg higiene dan sanitasi buruk,
kontaminasi fecal-oral
 HAV mrp picorna virus, single stranded RNA, kecil tidak
berkapsul, tidak bersifat sitotoksik thd hepatosit
 IgM anti-HAV muncul saat gejala, menurun dlm bbrp bulan,
disertai munculnya IgG anti-HAV yg menetap seumur
hidup

36
 Figure 15–9 The sequence of
serologic markers in acute hepatitis A
infection. HAV, hepatitis A virus. There
are no routinely available tests for
IgG anti-HAV; therefore the presence
of this antibody is inferred from the
difference between total and IgM-
HAV.

37
Virus Hepatitis B (HBV)
 HBV menetap di darah selama stadium akhir dari masa
inkubasi yg lama (4-26mgg) dan selama episode aktif hep akut
dan kronis
 Virus tdp di semua cairan tubuh, fisiologik dan patologik,
kecuali tinja (sekret tubuh; semen,air liur, keringat, airmata, air
susu, dan efusi patologis)
 Penularan;
 Vertikal, dari ibu ke anak
 Horizontal, transfusi, produk darah, dialisis, jarum suntik
 HBV mrp hepadnavirus, virus DNA
 Resiko ca hepatoseluler
 HBV tidak secara lgsg menimbulkan cedera hepatosit
 Kerusakan hepatosit krn kerusakan sel yg terinfeksi virus oleh
sel T CD8+ (MHC kelas 1)

38
 Genom HBV mengkode
 Protein ‘core’ (HBcAg) tertahan di hepatosit, dan polipeptida ‘pre-
core’ (HBeAg) disekresikan ke darah
 Glikoprotein selubung (HBsAg), antigen permukaan hep B, bersifat
imunogenik
 DNA polimerase
 HBV X protein, berfungsi sbg transcriptional transactivator untuk
bbrp virus dan gen melalui interaksi dg faktor transkripsi
 Penanda serum
 HBsAg muncul sblm onset gejala, memuncak saat muncul gejala, tdk
terdeteksi dlm 3-6bln
 HBeAg, HBV-DNA, dan DNA polimerase muncul segera stlh HBsAg,
menandakan replikasi virus aktif
 IgM anti-HBc terdeteksi sblm onset gejala
 Antibodi anti-Hbe menandakan infeksi akut telah reda
 IgG anti HBs blm meningkat hingga fase akut terlewati

39
40
41
42
Virus Hepatits C (HCV)
 Penularan, inokulasi dan transfusi darah
 HCV sering berkembang mjd penyakit kronis (krn infeksi
persisten) dan sirosis
 HCV mrp virus RNA single stranded, Flaviviridae, memp
sekuens nukleotida yg tidak stabil  mempersulit
pengembangan vaksin HCV, krn peningkatan IgG antiHCV
tdk memberi imunitas efektif thd infeksi HCV berikutnya
 Inkubasi 2-26mgg
 RNA HCV terdeteksi dalam darah 1-3mgg disertai
peningkatan aminotransferase serum
 Gejala; 75% pasien asimtomatik
43
44
45
Other Viral Infections of the Liver
 Infeksi Epstein-Barr virus (EBV) mnyebabkan mild hepatitis
 Infeksi Cytomegalovirus infection, virus dp muncul di semua
sel hepar termasuk hepatosit, cholangiosit, dan endotel
 Herpes simplex dp menginfeksi hepatosit
 Yellow fever, menyebabkan apoptosis hepatosit.
 Rubella virus, adenovirus, atau infeksi enterovirus

46
Anatomic pathology of hepatitis
 Carrier state
 liver biopsy normal usually
 in HCV, may have evidence of low-grade inflammation
 in HBV, may have “ground glass” appearance due to virus particles
 Acute hepatitis
 hydropic degeneration
 chronic inflammation
 necrosis of individual cells
 Fulminant hepatitis or hepatic failure
 extensive necrosis
 Chronic hepatitis
 see those changes seen in acute but more severe damage
 disorganized
 more intense inflammatory reaction
 more extensive necrosis
 scar tissue

48
Abses hati
 Etiologi; infeksi parasit (amoeba, ekinokokus, protozoa,
cacing), bakteri atau jamur
 Patogenesa;
 Infeksi asenden di saluran empedu (kolangitis asenden)
 Penyebaran melalui pemb darah, porta atau arteri
 Infeksi lgsg ke hati melalui inf sekitar
 Luka tembus
 Muncul pd keadaan defisiensi imun (usia lanjut,
imunosupresi, kemoterapi)
 Gejala; demam, nyeri kuadran kanan atas, sering tjd ikterus

49
Perlemakan Hati alkoholik
 Steatosis hati
 Asupan alkohol dlm jumlah sedang, dp tjd penimbunan
butir-butir lemak kecil (mikrovesikuler) dlm hepatosit
 Pada asupan alkohol kronis, globulus makrovesikuler besar,
jernih, menggeser nukleus ke perifer
 Morfologi
 Pembengkakan dan nekrosis hepatosit
 Badan mallory, akumulasi filamen intermediet sitokeratin,
tampak sbg badan inklusi eosinofilik di sitoplasma
 Reaksi neutrofilik; neutrofil menembus lobulus dan berkumpul
di hepatosit yg mngalami degenerasi
 Fibrosis; fibrosis sinusoid dan perivenula

50
 Sirosis alkoholik; bentuk akhir dan irreversibel dari peny
hati alkoholik;
 Awalnya septum fibrosis berjalan melalui sinusoid dari vena
sentralis ke porta
 Aktivitas regenerasi parenkim terperangkap, mghasilkan nodus
dg ukuran seragam (sirosis mikronoduler)
 septum fibrosa mnyelinap masuk dan mengelilingi nodus, hati
smkin fibrotik, khilangan lemak, menciut scr progresif

51
52
53
54
55
56
Perlemakan hati non-alkoholik
 Gg indolen yg mnyebabkan peningkatan kadar
aminotransferase, resiko kecil tjd fibrosis dan sirosis
 Parenkim berisi neutrofil dan mononukleus, hepatosit
mengandung hialin malory
 Faktor resiko
 Obesitas, DM tipe 2, intoleransi glukosa, serta hiperlipidemia
 Gejala; sebagian besar asimtomatis, lelah, malaise, rasa
sebah di abdomen kuadran kanan atas
 Diagnosis; biopsi hati

57
58
Karsinoma Hepatoseluler
 Etiologi;
 HBV, penyakit hati kronis (HCV dan alkohol), hepatokarsinogen
(aflatoksin)
 Makroskopik
 Tumor unifokus, masif
 Keganasan multifokus tdr dari nodus dengan uk bervariasi
 Kanker infiltratif difus, mengenai seluruh hati dg latar belakang
nekrosis
 Histologis
 Lesi berdiferensiasi baik hingga buruk
 Lesi berdiferensiasi baik, sel tumor tersusun dlm sarang-sarang, kdg
dg lumen di tengahh, dp ditemukan empedu dlm sitoplasma sel
 Gejala;
 hepatomegali asimtomatis,
 asites, demam, peningkatan α-fetoprotein

59
60
61
Kolelitiasis
 Dua jenis batu;
 Batu kolesterol (kristal kolesterol monohidrat), dan batu pigmen
(garam kalsium bilirubin)
 Patogenesa
 Empedu, mengeluarkan kelebihan kolesterol, sbg kolest bebas atau
sbg garam empedu
 Kolesterol tdk larut air, agregasi melalui garam empedu dan lesitin
mjd larut air
 Kelebihan kolest melebihi kemampuan solubilitas empedu
(supersaturasi), kolest tdk dlm keadaan terdispersi shg mnggumpal
mjd kristal
 Tiga kondisi agar terjadi batu empedu
 Supersaturasi oleh kolesterol, pembentukan inti batu, kristal
kolesterol cukup lama utk mjd batu

62
 Faktor resiko
 Usia dan jenis kelamin; perempuan, <40thn atau >80thn
 Etnik dan geografik
 Hereditas; herediter metabolisme, berkaitan dg gg sintesis dan sekresi
grm empedu
 Lingkungan; estrogen, kontrasepsi dan kehamilan, obesitas
 Penykit didapat; keadaan dg motilitas kandung empedu yg berkurang
(kehamilan, cedera medula spinalis)
 Morfologi;
 Batu kolesterol tampak kuning pucat, putih abu hingga hitam, bentuk
ovoid dan padat, sebagian besar radiolusen
 Batu pigmen, tampak hitam coklat, radio-opak
 Gejala klinis; sbagian besar asimtomatik, nyeri spasmodik (kolik)
akb obstruksi
63
64
65
Kolesistitis
 Peradangan kandung empedu, dp bersifat akut, kronis,
hampir selalu berkaitan dg batu empedu
 Morfologi;
 Kolesistitis akut; kandung empedu membesar, tegang,
kemerahan atau bercak keunguan hingga hitam, lumen dp terisi
fibrin atau pus.
 Histologis ddg edema, infiltrasi neutrofil, kongesti vaskuler,
pembentukan abses
 Kolesisititis kronis; perubahan morfologi minimal, ulserasi
mukosa jarang tjd, tanda peradangan adanya limfosit dlm lumen
 Gejala; asimtomatis, nyeri abdomen yg bersifat kolik,
demam, mual, leukositosis
66
Koledokolitiasis dan kolangitis
 Koledokolitiasis, adanya batu di dalam saluran empedu
 Gejala dpt timbul krn; obstruksi empedu, pankreatitis,
kolangitis, abses hati, peny hati kronis disertai sirosis biliaris
sekunder, kolesisititis akut
 Kolangitis mrpkan peradangan akut ddg saluran empedu
 Etiologi; Infeksi bakteri, tumor, pankreatitis akut dan striktur
ringan
 Bakteri masuk melalui sfingter oddi, bukan rute hematogen
 Bakteri tersering; aerob gram negatif (E.coli, Klebsiela,
Clostridium, Bacteroides, Enterobacter, Streptokokus)
 Parasit; Fasciola hepatika, skistosomiasis, Clonorchis sinensis,
Opistorchis viverrini, kriptosporidiosis
 Gejala; demam, menggigil,nyeri abdomen, ikterus
67
Pankreas
 90% kelenjar eksokrin yang mengeluarkan enzim yang
diperlukan untuk pencernaan
 10% kelenjar endokrin: pulau langerhans (sekresi insulin,
glukagon)

68
Pankreatitis akut
 Peradangan pankreas, cedera sel asinus
 Gejala; nyeri abdomen mendadak akb nekrosis dan
peradangan enzimatik, tjd peningkatan kadar enzim
pankreas dalam darah dan urine
 Sekresi lipase pankreas  nekrosis lemak di sekitar
pankreas
 Morfologi; destruksi proteolitik substansi pankreas,
nekrosis pembuluh darah, nekrosis lemak, reaksi
peradangan akut

69
 Patogenesa;
 Autodigesti substansi pankreas oleh enzim pankreas yg aktif
 Respon cedera sel asinus yg diperantarai oleh sitokin
proinflamasi
 Terjadi pd dua keadaan primer;
 obstruksi duktus pankreatikus;duktus koledokus dan duktus
pankreatikus menyatu, bila ada batu yg menekan ampula vateri
akan meningkatkan tekanan di duktus pankreatikus
 cedera langsung pada sel asinus (misal parotitis, obat, trauma)

70
 Gambaran klinis
 Nyeri abdomen, nyeri ringan hingga parah
 Lokasi khas di epigastrium dengan penyebaran ke punggung
 Harus dibedakan dengan akut abdomen lain: perforasi ulkus
peptik, kolesistitis akut, infark usus
 Kadar amilase dan lipase meningkat

71
72
73
Pankreatitis akut

74
Pankreatitis kronis
 Ditandai dg serangan berulang peradangan pankreas
ringan hingga sedang, disertai berkurangnya secara terus-
menerus parenkim pankreas yg diganti dg jar fibrosa
 Predisposisi; laki-laki, alkoholisme, hiperkalsemia dan
hiperlipoproteinemia
 Morfologi;
 Area fibrotik luas disertai atrofi kelenjar eksokrin
 Makros; kelenjar mengeras, duktus melebar, dan daerah
kalsifikasi
 Gejala klinis; asimtomatik, serangan berulang dari nyeri
abdomen

75
76
Ca Pankreas
 Kanker di bagian eksokrin kelenjar pankreas
 Sering menyebabkan kematian
 Epidemiologi
 Insidensi puncak >60thn
 Angka insedensi tinggi pada perokok
 Etiologi;
 Mutasi multipel gen yg berkaitan dg kanker (K-RAS, CDKN2A,
TP53)

77
 Morfologi;
 70% kaput pankreas, 10% di korpus, sisanya di kauda
 Mrp adenokarsinoma dari epitel duktus
 Stroma fibrosa padat dalam substansi pankreas
 Gejala;
 Asimtomatis, nyeri, ikterus obstruksi, tromboflebitis migratorik
 Diagosa;
 USG, CT scan, biopsi

78
79
80
81