HUBUNGAN STRUKTUR DENGAN PROSES

METABOLISME OBAT FASE II

• Vira Anginuri
• Wayan Sonia Monica
• Yolanda
• Yuni Mukti Wibowo
• Yuniasari
• Siti Jihan Fahirah
• Dinda Silfinia
• Ellen Angelia Gultom
 METABOLISME OBAT

 Metabolisme obat adalah mengubah senyawa yang relatif non

polar, menjadi senyawa yang lebih polar sehingga mudah
dikeluarkan dari tubuh.
 Tujuan Utama Metabolisme : Mengeluarkan obat dalam bentuk
yang paling mudah. Terbagi atas :
 Fase I : Pengubahan bentuk menjadi lebih polar
 Fase II : Proses konjugasi dengan asam glukoronat, asam sulfat,
asam asetat, atau suatu asam amino lain yang dibantu oleh
enzim sitokrom P 450.
FAKTOR YANG MEMPENGARUHI
METABOLISME OBAT
 FAKTOR GENETIKA

 Proses metabolisme sangat dipengaruhi oleh genetika/keturunan

 Contoh pada metabolisme isoniazin pada metabolisme N-asetilasi
 Orang asia dan eskimo merupakan asetilator cepat (40 menit)
sedangkan eropa dan afrika merupakan asetiator lambat (200
menit).
 FAKTOR PERBEDAAN SPESIES

 Pada proses metabolisme perubahan kimia yang terjadi pada

spesies/galur kemungkinan sama, sedikit beda atau cukup besar
berbeda.
 Fenol pada kucing terkonjugasi dengan sulfat
 Sedangkan pada babi terkonjugasi dengan glukoronat à karena
pada kucing lebih sedikit enzim glukoronil transferase
 FAKTOR JENIS KELAMIN

 Pada spesies hewan banyak terjadi perbedaan metabolisme.

Kecepatan metabolisme tikus betina lebih rendah dari tikus jantan.
 Pada manusia baru sedikit informasi pengaruh perbedaan
metabolisme dengan JK.
 Contoh: nikotin dan asetosal. Kecepatan metabolisme pada pria >
wanita
 FAKTOR UMUR

 Bayi dalam kandungan & bayi yang baru lahir memiliki jumlah
enzim mikrosom hati relatif sedikit sehingga sangat peka terhadap
obat.
 Heksobarbital 10 mg/kgBB diberikan pada tikus baru lahir, tikus
tertidur selama lebih dari 6 jam, sedangkan pada tikus dewasa
hanya menyebabkan tikus tertidur 5 menit.
 FAKTOR ENZIM METABOLISME

Faktor : Induksi Enzim Metabolisme

 Fenobarbital à warfarin, griseofulvin, kumarin, fenitoin, hidrokortison,
testosteron, bilirubun, asetaminofen, kontrasepsi oral
 Rokok à seluruh P-450, teofilin, fenasetin, pentazosin, propoksifen
 Fenitoin à kortisol, nortriptilin, kontrasepsi oral
 Fenilbutazon à aminopirin, kortisol
induksi enzim
 Obat (A) memacu pembentukan enzim hati sehingga
mempercepat eliminasi obat (B) & menyebabkan efek obat (B)
berkurang.
LANJUTAN

Faktor : Inhibisi Enzim Metabolisme

 Dikumarol
 Kloramfenikol
 Sulfonamid
 Isoniazid
Inhibisi enzim
 Bila obat (A) mengganggu / menghambat fungsi hati/enzim hati,
shg eliminasi obat (B) diperlambat akibatnya efek obat B
meningkat / toksik.
FAKTOR LAINNYA

 Diet makanan
 Keadaan kekurangan gizi
 Gangguan keseimbangan hormon
 Kehamilan
 Pengikatan obat oleh protein plasma
 Distribusi obat dalam jarigan
 Keadaan patologis hati (kanker hati, sirosis)
REAKSI FASA II (FASE SINTETIK)

 Reaksi ini terjadi dalam hati dan melibatkan konjugasi suatu obat
atau metabolit fase I nya dengan zat endogen. Konjugat yang
dihasilkan hampir selalu kurang aktif dan merupakan molekul polar
yang mudah diekskresi oleh ginjal (Neal, 2005). Reaksi konjugasi
sesungguhnya merupakan reaksi antara molekul eksogen atau
metabolit dengan substrat endogen, membentuk senyawa yang
tidak atau kurang toksik dan mudah larut dalam air, mudah
terionisasi dan mudah dikeluarkan. Reaksi konjugasi bekerja pada
berbagai substrat alamnya dengan proses enzimatik terikat pada
gugus reaktif yang telah ada sebelumnya atau terbentuk pada
fase I. reaksi yang terjadi pada fase II ini ini meliputi konjugasi
glukoronidasi, asilasi, metilasi, pembentukan asam merkapturat,
dan konjugasi sulfat (Gordon dan Skett, 1991).
 Reaksi fase II meliputi:
1. Konjugasi dengan glukoronat (glukoronidasi)
2. Metilasi
2. Konjugasi dengan sulfat (sulfatasi)
3. Asetilasi
4. Konjugasi dengan glutation (pembentukan asam merkapturat)
1. Konjugasi dengan asam glukoronat
merupakan cara konjugasi umum dalam proses metabolisme. Hampir semua
obat mengalami konjugasi ini karenasejumlah besar gugus fungsional obat dapat
berkombinasi secara enzimatik dengan asam glukoronat dan tersedianya D-asam
glukoronat dalam jumlah yang cukup pada tubuh (siswandono dan Soekardjo,
2000).
2. Metilasi
Reaksi metilasi mempunyai peran penting pada proses biosintesis beberapa
senyawa endogen, seperti norepinefrin, epinefrin, dan histamin serta untuk proses
bioinaktivasi obat. Koenzim yang terlibat pada reaksi metilasi adalah S-adenosil-
metionin (SAM). Reaksi ini dikatalis oleh enzim metiltransferase yang terdapat dalam
sitoplasma dan mikrosom.(Siswandono dan Soekardjo, 2000).
3. Konjugasi Sulfat
Terutama terjadi pada senyawa yang mengandung gugus fenol dan kadang-
kadang juga terjadi pada senyawa alkohol, amin aromatik dan senyawa +-hidroksi.
Konjugasi sulfat pada umumnya untuk meningkatkan kelarutan senyawa dalam air
dan membuat senyawa menjadi tidak toksik. (Siswandono dan Soekardjo, 2000).
4. Asetilasi
Merupakan jalur metabolisme obat yang mengandung gugus amin
primer,sulfonamida, hidrasin, hidrasid, dan amina alifatik primer. Fungsi utama asetilasi
adalah membuat senyawa inaktif dan untuk detoksifikasi. (Siswandono dan Sekardjo,
2000).
5. Pembentukan Asam Merkaptura
Asam merkapturat adalah turunan S dari N-asetilsistein yang disintesis dari GSH.
Reaksi konjugasi terjadi dengan kombinasi pada sistein atau glutation dengan
bantuan enzim dalam fraksi supernatan dari homogenat jaringan terutama hati dan
ginjal. (Devissaguet, 1993).