METOTREKSAT

Nama: Febiyanti Elisabet

Nim: 3351182142
Kelas: Apoteker B
METOTREKSAT
• Metotreksat adalah suatu antimetabolit
asam folat yang berkompetisi menghambat
dihidrofolat reduktase(DHFR) enzim yang
bertanggungjawab pada perubahan asam
folat untuk mengurangi atau mengaktifkan
kofaktor folat.
• Metotreksat digunakan untuk terapi
neoplasma termasuk leukemia, osteogenic
sarcoma, kanker payudara, dan limfoma
non-Hodgkin.
• Metotreksat (C20H22N8O5) berbentuk
serbuk kristal berwarna kuning atau
oranye, higroskopis.
• Metotreksat tidak larut dalam air, alkohol,
diklorometan, terurai dalam larutan asam
mineral, basa hidroksida dan karbonat
METOTREKSAT
• Metotreksat jika dosis melebihi 30 mg/m2 diberikan
melalui rute parenteral karena absorpsi oralnya terbatas.
• Regimen dosis metotreksat yaitu 2,5 mg sampai dosis
tinggi 12 g/m2 atau lebih.
• Metotreksat dosis tinggi diberikan pada periode singkat
3-6 jam sampai selama 40 jam.
• Metotreksat adalah asam lemah dg pKa 5,4, sehingga
kelarutannya terbatas dan dapat mengendap di urine yg
menyebabkan kerusakan ginjal. Oleh karena itu pasien
yang menerima obat metotreksat dosis tinggi harus
didehidrasi secukupnya dan urinnya dialkalinasi
Konsentrasi Plasma Terapeutik dan
Toksik
Efek teraupetik dan toksik metotreksat berhubungan erat
dengan konsentrasi plasmanya. Karena tujuan terapi adalah
menghambat DHFR dan akhirnya mendeplesi pengurangan
kofaktor folat, kemampuan relatif untuk menghambat DHFR
dan waktu yang dibutuhkan untuk mendeplesi kofaktor ini
sangat kritis terhadap hubungan antara efikasi obat dan
toksisitasnya. Metotraksat umumnya diberikan dalam dosis
miligram atau gram dan konsentrasi plasma dilaporkan
dalam satuan mg/L. Mcg/ML dan sataun molar atau
mikromolar.
 Parameter Utama Metotreksat
Konsentrasi plasma terapeutik Variabel

Konsentrasi toksik
Plasma
Sistem Saraf Pusat
>1 x 10−7 molar untuk > 48 jam
>1 x 10−6 molar untuk > 48 jam membutuhkan peningkatan
dosis penyelamatan leukovorin
Konsentrasi metotreksat SSP terus menerus > 10−8 molar

F
Dosis < 30 mg/𝑚2 100 %
Dosis < 30 mg/𝑚2 Variabel
V1 (awal) 0,2 L/kg
V AUC 0,7 L/kg
Cl [1,6] [𝐶𝑙𝑐𝑟 ]
t½
𝛼𝑎 3 jam
𝛽 𝑏 10 jam
fu (fraksi tak terikat / bebas didalam 0,5
plasma)
𝑎
𝑡 ½ dari 3 jam umumnya digunakan dengan konsentrasi plasma metotreksat lebih besar dari 5 x 10−7 molar
𝑏
𝑡 ½ dari 10 jam umumnya digunakan dengan konsentrasi plasma metotreksat lebih kecil dari 5 x 10−7 molar
Konsentrasi Plasma Terapeutik dan
Toksik
Untuk mengubah konsentrasi metotreksat dalam
satuan mg/L menjadi konsentrasi dalam molar,
maka bisa dihitung dengan cara:

𝐾𝑜𝑛𝑠𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑖 𝑚𝑒𝑡𝑜𝑡𝑟𝑒𝑘𝑠𝑎𝑡 𝐾𝑜𝑛𝑠𝑒𝑛𝑡𝑟𝑎𝑠𝑖 𝑚𝑒𝑡𝑜𝑡𝑟𝑒𝑘𝑠𝑎𝑡 𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 𝑚𝑔/𝐿

𝑑𝑎𝑙𝑎𝑚 10−6 𝑚𝑜𝑙𝑎𝑟 =
0,454
Konsentrasi Plasma Terapeutik
Hampir semua regimen terapeutik dirancang
untuk mencapai konsentrasi di atas 1×10-7 molar
(0,1 mikromolar) selama 48 jam.
Konsentrasi Plasma Toksik
• Konsentrasi plasma > 1×10-7molar selama 48
jam atau lebih menyebabkan toksisitas
metotreksat.
• Efek toksik metotreksat meliputi mielosupresi,
mucositis oral dan gastrointestinal, serta
disfungsi hepatik akut.
Bioavailabilitas (F)
• Absorpsi oral metotreksat sempurna dan cepat
dengan puncak konsentrasi terjadi 1-2 setelah
dosis <30 mg/m2.
• Dosis lebih tinggi, absorpsi metotreksat
menurun, dan bioavailabilitas menjadi tidak
sempurna.
• Regimen dosis sedang dan tinggi harus
diberikan dengan rute parenteral.
• Dosis rendah (<30 mg/m2) dpt diberikan secara
parenteral atau oral.
Volume Distribusi (V)
• Hubungan antara konsentrasi plasma dan volume
distribusi metotreksat adalah kompleks. Obat ini
menunjukkan setidaknya suatu kurva eliminasi bi-
eksponensial, yang menyatakan bahwa ada volume
distribusi plasma awal kira – kira 0,2 L/kg dan
suatu volume distribusi lebih besar kedua 0,5
sampai 1L/kg setelah distribusi yang menyeluruh.
• Ketika dosis muatan diperlukan, volume distribusi
dari 0,2-0,5 L/kg biasanya digunakan.
• Pasien dg efusi pleura, waktu paruh eliminasi awal
tampak normal tetapi fase eliminasi kedua
diperpanjang hingga mencapai konsentrasi plasma
metotreksat < 1×10-7
Klirens (Cl)
• Mayoritas luas metotreksat dieliminasi melalui rute
ginjal. Klirens metotreksat berkisar dari 1-2 kali
klirens kreatinin.
• Klirens dengan mekanisme transport aktif yang
dapat jenuh menghasilkan nilai klirens ginjal yang
bervariasi (terhadap klirens kreatinin) dengan
konsentrasi plasma metotreksat.
• Klirens ginjal metotreksat dipengaruhi oleh
sejumlah senyawa (missal probenesid). Selain itu,
sulfisoksazol dan asam lemah lain dilaporkan
mengurangi transport ginjal metotreksat.
Waktu paruh (t1/2)
• Potensi transpor intraseluler dan klirens ginjal
kapasitasnya terbatas, waktu paruh metotreksat
ditentukan oleh kedua perubahan volume
distribusi dan perubahan klirens.
• Model kompartemen dua menunjukkan bahwa
waktu paruh α awal dari 2-3 jam dan waktu
paruh akhir ß kira-kira 10 jam.
Contoh Soal 1
Kadar metotreksat tuan Fajar dilaporkan sebagai
15 x 10-6 molar pada 24 jam, 0,75 x 10−6 molar (7,5
x 10-7 molar) pada 48 jam, dan 0,45 x 10-6 molar
(4,5 x 10-7 molar) pada 60 jam.
Bagaimana seseorang akan menginterpretasikan
masing-masing nilai metotreksat ini?
Apakah yang akan meanjadi tindakan paling tepat
berkenaan dengan terapi penyelamatan pasien
tuan Fajar?
Jawaban
Dik: Kadar metotreksat 24 jam= 15 x 10-6 molar
Kadar metotreksat 48 jam(C1)= 0,75 x 10-6 molar
Kadar metotreksat 60 jam(C2)= dan 0,45 x 10-6 molar

Konstanta laju eliminasi pasien tuan fajar dapat dihitung dengan

menggunakan dua konsentrasi metotreksat , interval waktu antara konsentrasi,
dan pengaturan ulang.
• Untuk menghitung t 1/2 tuan Fajar dengan menggunakan
persamaan dimana diketahui nilai K = 0,053 jam-1

• Walaupun kenaikan waktu paruh metotreksat tampak besar

keakuratan perhitungan waktu paruh tidak pasti karena kadar
plasma yang digunakan dipisahkan oleh interval waktu yang kurang
daripada satu waktu paruh.
Contoh Soal 2
Pasien Tn.Dito adalah seorang laki-laki 70 tahun memiliki berat badan
60 kg (SCr=1,1 mg/dl), menerima terapi metotreksat untuk leukimia
limfoblastik akut. Regimennya akan terdiri dari dosis muatan
metotreksat 300 mg diberikan selama kira-kira 15 menit, diikuti
dengan infus IV 50 mg/jam untuk 36 jam berikutnya. Ia kemudian
akan menerima suatu dosis leukovorin 100 mg (50 mg/m2) setiap 6
jam secara intravena untuk 4 dosis pertama diikuti 8 dosis melalui oral
20 mg (=10 mg/m2) pada 6 jam interval atau sampai konsentrasi
metotreksat < 0,5 x 10-7 molar. Regimen leukovorin akan dimulai
segera sesudah infus metotreksat yang 36 jam sudah dihentikan dan
dijadwalkan untuk diteruskan sampai 72 jam berikutnya, dengan dosis
terakhir yang diberikan 102 jam sesudah permulaan infus 50 mg/dl,
pada 48 jam (12 jam sesudah akhir infus 36 jam), dan pada 60 jam (24
jam sesudah akhir infus metotreksat). Hitung konsentrasi metotreksat
yang diharapkan pada jadwal waktu pengambilan sampel.
Jawaban
Penentuan klirens Tn Dito dengan menggunakan persamaan.
Dengan dik : Usia = 70 tahun
Berat badan = 60 kg
SCrss = 1,1 mg/dl

(𝟏𝟒𝟎−𝒖𝒔𝒊𝒂)(𝒃𝒆𝒓𝒂𝒕 𝒃𝒂𝒅𝒂𝒏)
Klirens untuk pria ml/menit =
(𝟕𝟐)(𝑺𝑪𝒓𝒔𝒔)
(𝟏𝟒𝟎−𝟕𝟎)(𝟔𝟎)
=
(𝟕𝟐)(𝟏,𝟏)
= 53 mL/menit
60
klirens (l/jam) = 53
1000
= 3,18 L/jam
• Konsentrasi 24 jam mewakili suatu kadar keadaan tunak rata-rata. Untuk
menghitung kadar keadaan tunak metotreksat dalam mg/L digunakan
persamaan. Dimana diketahui S=1 F=1 Cl= 5 L/jam, dosis= 50 mg/jam

• Nilai S dan F dianggap 1, dan konsentrasi metotreksat= 10 mg/L dapat dikonversi

menjadi suatu konsentrasi dalam satuan mikromol atau 10-6 molar dengan
menggunakan persamaan menjadi :

• Konsentrasi metotreksat yang dihasilkan kira-kira 22 x 10-6 molar mengasumsikan

bahwa keadaan tunak telah dicapai 24 jam sesudah laju infusi 50 mg/jam dimulai.
• Untuk mencari konstanta laju eliminasi yang dihitung dari suatu
pengaturan kembali dari persaman untuk t1/2 dan menggunakan
waktu paruh eliminasi lebih pendek yakni 3 jam
• Dengan menggunakan persamaan, C1 mewakili konsentrasi plasma awal 22 x 10-6
molar C2 konsentrasi plama pemutus 0,5 x 10-6 molar dan K konstanta laju eliminasi
berhubungan dengan waktu paruh awal 3 jam(0,231 jam-1)

• Jadi, untuk menghitung konsentrasi plasma pada 60 jam, kadar plasma pada 52 jam
(36 jam + 15,2 jam kehilangan) harus dihilangkan untuk tambahan 8,8 jam. Namun,
konstanta laju eliminasi yang berhubungan dengan waktu paruh eliminasi akhir 10
jam akan digunakan persamaan:
• Dengan menggunakan nilai dari persamaan ini untuk eliminasi orde
pertama obat dari dalam tubuh:
• Dengan menggunakan konstanta laju eliminasi tertentu atau revisi 0,053
jam-1 dan persamaan konsentrasi metotreksat pasien tuan fajar tampak
akan turun menjadi 0,5 x 10- 7 molar setelah 41 jam yang lain (101 jam
sesudah mulai terapi metotreksat). Hal ini tepat pada waktu terjadwal
untuk dosis terakhir leukovorin (102 jam sesudah mulai infusi metotreksat)
Contoh Soal 3
• Kadar MTX Tn Imam dilaporkan sebesar 13,5 x
10-6 molar pada 24 jam; 0,83 x 10-6 molar pada
48 jam; dan 0,44 x 10-6 molar pada 60 jam.
Bagaimana seorang akan menginterpretasikan
masing-masing nilai MTX?
Jawaban
a. b.

c.