Anda di halaman 1dari 95

MULTI DRUG RESISTANT - TB

(MDR TB)

Dr Irvan Medison, SpP


Bagian Pulmonologi dan Ilmu Kedokteran
Respirasi FK Unand / RSUP DR M Djamil Padang
 Kematian akibat TB pada negara berkembang merupakan
hal yang dapat dihindari
 Strategi DOTs -PLUS digunakan untuk penatalaksanaan
MDR-TB  dasarnya DOTS
 Laporan WHO pada epidemik TB 1995  > 50 juta orang di
dunia terinfeksi kuman TB, yang resistensi ganda
 WHO/IUATLD : Global project MDR TB > 4% diantara kasus
baru TB di Eropa, Amerika Latin, Afrika dan Asia
 Resisten sekunder : 20% dari kasus yg pernah mendapat
OAT & 4 -10% diantaranya MDR-TB
Distribution of MDR : Prior
Treatment

Distribution of MDR rates among previously treated cases


Zignol M, et al. JID 2006; 194: 479-85
Distribution of MDR : No prior treatment

Distribution of MDR rates among new cases (previously untreated)

Zignol M, et al. JID 2006; 194: 479-85


Definisi Drug-Resistant TB

1. Mono-Resistant:
 Resisten terhadap satu macam OAT
2. Poly-Resistant:
 Resisten terhadap lebih dari satu macam OAT, tetapi bukan
kombinasi isoniazid dan rifampicin
3. Multi Drug-Resistant (MDR):
 Resisten terhadap Isoniazid dan Rifampisin dengan atau tanpa OAT
lain nya
4. Extensively Drug-Resistant (XDR):
 MDR ditambah resisten terhadap fluoroquinolones dan salah satu
dari 3 obat injeksi (amikacin, kanamycin, capreomycin)
5. Total Drug Resistance ( TDR) :
 Resisten baik dengan lini pertama maupun lini kedua.
Klasifikasi MDR TB
 Resistensi Primer :
Resistensi yang terjadi pada pasien yang sebelumnya tidak
pernah mendapatkan OAT atau kurang dari 1 bulan

 Resistensi Inisial:
Resistensi yang terjadi pada pasien yang tidak tahu pasti
apakah pasien sudah ada riwayat pengobatan OAT
sebelumnya atau belum pernah

 Resistensi Sekunder
Resistensi yang terjadi pada pasien yang sudah ada riwayat
pengobatan OAT minimal 1 bulan.
M.tuberculosis Resistance
Basic concepts
 Mutan resisten yang terjadi secara alami pada
populasi kuman TB terhadap berbagai OAT .

 INH : 1 x 105 – 106 kuman


 Rifampisin : 1 x 107 – 108 kuman
 Streptomisin : 1 x 105 – 106 kuman
 Ethambutol : 1 x 105 – 106 kuman
 Pirazinamid : 1 x 102 – 104 kuman ?
 Quinolone : 1 x 105 – 106 kuman ?
 Lain lain : 1 x 105 – 106 kuman ?
M.tuberculosis Resistance
Basic concepts
 Jumlah populasi kuman pada berbagi lesi TB

 TB BTA (+) : 1 x 107 – 109 kuman


 Kavitas : 1 x 107 – 109 kuman
 Infiltrat : 1 x 104 – 107 kuman
 Nodul : 1 x 104 – 106 kuman
 Adenopati : 1 x 104 – 106 kuman
 TB ginjal : 1 x 107 – 109 kuman
 TB ektra paru : 1 x 104 – 106 kuman
Beberapa mekanisme terjadinya
resistensi kuman TB terhadap OAT

 Monoterapi fungsional
 Monoterapi dalam fase sterilisasi
pada populasi yang khusus
 Perbedaan aktiviti bakterisidal
 Konsentrasi sub-inhibitory
 Perbedaan post antibiotic lag phase
Monoterapi
 Resistensi pada monoterapi dapat terjadi
pada 3 minggu pertama pengobatan
 Streptomisin monoterapi:
 20% resisten setelah 3 minggu
 60% resisten setelah 2 bulan
 INH monoterapi:
 52 % resisten pada bulan ke 2
 71 % resisten pada bulan ke 3

Bakteri yang tadinya sensitif mengalami


mutasi spontan sehingga menjadi resisten
Streptomycin Monotherapy:
Emergence of Strep Resistance
Diagrammatic Representation of the Emergence of
Resistance to Isoniazid with Isoniazid Monotherapy

10
10
Resistant mutants
8
10
The fall and Rise Mechanism

6
10

10 4
Sensitive bacilli
2
10

No. of viable
organisms in 0 1 2 3 4 5 6
lungs Months after start of treatment
Mitchison DA. In: Heaf F, et al. Churchill, London: 1968
Monoterapi dalam fase sterilisasi pada
populasi yang khusus

 Tidak semua obat kerjanya sama baik pada


semua subpopulasi kuman
 Tak satupun obat dapat bekerja pada
subpopulasi dorman atau latent
 Obat yang mempunyai target pada keadaan
spesifik: pirazinamid bekerja pada suasana
asam
High INH (RMP,SM)

Continuous
growth
PZA RMP

Speed of
Bacterial growth Acid Spurts of
inhibition metabolisms

Dormant

Low

Special population hypothesis, indicating those bacterial populations


at the start which are killed by the various drugs.
Reproduced from by the permission of the publisher Churchill Livingstone.
Konsentrasi sub inhibitory
 Bila kuman sensitif terhadap obat 
secara alamiah obat menekan pertumbuhan
kuman  terjadi secara lambat.

 Jika pemberian obat dihentikan


kuman akan berkembang lambat
 Bila pasien mengalami gangguan penyerapan
dapat terjadi konsentrasi sub inhibitory
Perbedaan post-antibiotic effect (lag phase)

 Ketika obat dihentikan ada perpanjangan


waktu ketika bakteri tidak tumbuh kembali
(PAE=lag phase) yang berbeda
 Bila kuman TB kontak dgn OAT
 pertumbuhan akan melemah dlm 2-3 hari
(lag phase) dan kemudian aktif kembali
 Lag phase ini berbeda untuk tiap OAT
Emergence of resistance to streptomycin and/or para-aminosalicylic acid
given alone or in combination. Reproduced from493 by the permission of the
publisher American Thoracic Society at the American Lung Association
Effect of replacing streptomycin by rifampicin on cultureconversion
Kelompok berisiko MDR TB

Three groups with high probability to be


MDR TB:
1. Category II failures and chronic TB cases
Chronic TB: patients who are still sputum-positive at the
end of a retreatment regimen
2. Category I failures
3. TB cases who are close contacts of MDR-TB cases
Setting Continuat No of MDR Reference
ion phase patients (%)
Brazil HR 49/78 Chest May
(65%) 1999
Peru HR 298/344 Lancet June
(87%) 2002
Philippines HR 278/284 IJTLD, 2008
(98%)
Nicaragua HT 34/38 IJTLD Feb
(89%) 2001
Setting No. of % of patients Reference
contacts w/ MDR TB

Brazil 218 8/13 (62%) Kritski et al ‘96

South Africa 149 5/6 (83%) Schaaf et al ’00

Brazil 133 5/6 (83%) Texeira et al ’01

South Africa 119 3 /4 (75%) Schaaf et al ’02

Peru 945 35/42 (84%) Bayona et al ‘03

Philippines 1815 24/42 (57%) Balane et al ‘07


Setting Continuation No. of MDR Reference
Phase patients (%)

Malawi 6HE 0/90 (0%) IJTLD ’03

Vietnam 6HE 32/40 (80%) IJTLD ’03

Benin 6HT 2/9 (22%) IJTLD ’93

Brazil 4HR 29/91 (33%) IJTLD ’97

Thailand 4HR 19/22 (86%) IJTLD ’04

Peru H2R2 80/91 (88%) IJTLD ’05

Philippines 4HR 43/45 (96%) IJTLD ‘08


 Groups with lower probability for MDR-TB:
Other retreatment cases:
 Relapses
 Return after default
Setting Continuati No. of MDR Reference
on Phase patients (%)
Thailand HR 2/18 IJTLD ’03
(11%)
Brazil 4HR 2/37 IJTLD ’03
(6%)
Vietnam 6HE 3/39 IJTLD ’93
(8%)
Benin 6HT 1/23 IJTLD ’97
(4%)
Benin* 6 HT 3/25 IJTLD ’04
* Return after default
(12%)
Suspek MDR TB
1. Kasus TB paru dengan gagal pengobatan pada kategori 2
2. Pasien TB paru dengan hasil pemeriksaan dahak tetap positif
setelah sisipan dengan kategori 2
3. Pasien TB yang pernah diobati di fasilitas non DOTS termasuk
yang mendapatkan OAT lini ke dua seperti kuinolon dan
kanamisin
4. Pasien TB paru yang gagal pengobatan kategori 1
5. Pasien TB paru dengan hasil pemeriksaan dahak tetap positif
setelah sisipan kategori 1
6. TB paru kasus kambuh
7. Pasien TB yang kembali setelah lalai/ default pada pengobatan
kategori 1 atau kategori 2
8. Suspek TB dengan keluhan, yang tinggal dekat dengan pasien TB
MDR kofirmasi, termasuk petugas kesehatan yang bertugas di
bangsal TB MDR
9. TB -HIV
Diagnosis MDR TB
 klinis dan riwayat pengobatan OAT
sebelumnya.
 Berdasarakan uji kepakaan
 Semua suspek TB MDR diperiksa dahaknya
dan selanjutnya dilakukan pemeriksaan
biakan dan uji kepekaan
 Uji kepekaan OAT lini ke 2 dilakukan jika
terdapat riwayat pemakaian OAT lini ke 2 atau
pasien MDR dalam pengobatan, tidak terjadi
koversi atau terjadi perburukan secara klinis.`
 GeneX pert
Alur Diagnostik : 2 kelompok risiko
(Suspek TB-MDR dan TB-HIV)
The Basis for Multi-Drug Therapy
High
INH
А
Continuous
(RIF, SM)
Special bacterial
growth
population
hypothesis
PZ RIF and action of the
Speed of specific drugs
bacteria
A
growth
(From Mitchison, 1985)
B C
D Acid Spurts of
Dormant inhibition metabolism
Low
(No cure)

Mitchison, Tubercle 66: 219-226


Prasyarat utama OAT yang bermanfaat

1. Aktiviti bakterisidal dini


2. Aktiviti sterilisasi
3. Kemampuan mencegah terjadinya
resistensi terhadap obat penyerta
Tingkat aktiviti bakterisid obat anti-tuberkulosis in vitro

Aktiviti bakterisid terhadap

M.Tb giat M.Tb lambat


berkembang
biak pH asam pH netral

Streptomisin +++ 0 0
INH ++ + +
Rifampisin ++ + +
Etambutol + + 0
Pirazinamid 0 ++ 0

(Dikutip dari Grosset, 1978)


Derajat aktiviti obat antituberkulosis

Aktiviti Bakterisidal Sterilisasi Pencegahan


dini resistensi
Tinggi INH Rifampisin INH
Etambutol Pirazinamid Rifampisin
Rifampisin INH Etambutol
Streptomisin

Streptomisin Streptomisin
Rendah Pirazinamid Tioasetason Pirazinamid
Thioasetason Etambutol Thioasetason
Aktivititi bakterisidal dini

 Definisi: kemampuan obat membunuh kuman TB


pada beberapa hari setelah mulai pengobatan
 Dua minggu pertama setelah pasien TB diobati
dengan 1 obat atau kombinasi,
 penurunan log colony forming units (cfu)
 tidak ada obat lain ataupun kombinasi lain
yang lebih superior daripada INH
pada 2 hari pertama
 Aktiviti bakterisidal dini INH sangat tinggi
Early, two-day bactericidal activity of anti-tuberculosis drugs,
measured as the reduction in colony-forming units in sputum
Aktiviti sterilisasi
 Definisi ; kemampuan untuk membunuh kuman persister
 Grosset membagi 2 komponen kemoterapi
 Ketidak mampuan membunuh kuman yg tumbuh cepat berlokalisasi
sebagian besar di ekstraselular
 meningkatkan gagal terapi
 Ketidak mampuan membunuh kuman persister
 meningkatkan kekambuhan
 Persister : kuman dengan aktiviti metabolik yang rendah,
replikasi lebih lambat daripada yang berada di dinding kaviti
 Rifampisin mempunyai kemampuan aktiviti sterilisasi
Schematic presentation demonstrating the mechanisms for treatment failure and
disease relapse. Reproduced from by the permission of the publisher Excerpta Medica.
Kemampuan mencegah resistensi terhadap obat
penyerta

 Kemampuan obat untuk mencegah seleksi


mutan yang resisten terhadap obat penyerta

 Tidak semua OAT mempunyai kemampuan


yang sama untuk mencegah resistensi
terhadap obat penyerta
Ability of anti -TB drugs to prevent as a
companion drug the emergence of INH resistance
Drugs in MDR TB
Management
 Group 1: 1st line oral drugs
 Isonizid, (H), rifampicin (R), PZA (Z), Ethambutol (E), rifabutin
 Group 2: Injectables
 Kanamycin (Km), Amikacin (Am), Capreomycin (Cm), Streptomycin (S)
 Group 3: Fluoroquinolones
 Moxifloxacin (Mfx), Levofloxacin (Lfx), Ofloxacin (Ofx)
 Group 4: oral bacteriostatic 2nd line agents
 Ethionamide/Prothionamide (Eto/Pto), Cycloserine (Cs), Terizidone
(Tzd). Para-aminosalycylic acid (PAS)
 Group 5: Anti-TB drugs with unclear efficacy
 Clofazimine, Amoxicillin/clavulanate, (Amx/Clv) high-dose H, Linezolid,
Thioacetazone (Th), Imipenem/cilastatin, Clarithromycin
Heirarchy of drugs for the Programmatic
MDR TB Management

1st line drugs: (HR)ZE Most efficacious and best tolerated

Injectable: Km, Am, Cm, S Bactericidal

Fluoroquinolone: Mfx, Lfx, Ofx. Highly


bactericidal
Less efficacious and Other 2nd line drugs: Eto/Pto, Cs, PAS, Trd
poorly tolerated

Weak anti-TB action Unclear efficacy: Cfx, Amx/Clv, high


does H, Linezolid. Thioacetazone,
Imipenem,
Principles of DR-TB regimen design

First line
 Bila mungkin gunakan
obat lini pertama
•INH  Obat inin mempunyai efek
•RIF terapi lebih baik dan dapat
telorensi dengan baik
•PZA  Gunakan dosis maksimum
•EMB
Principles of DR-TB regimen design

First line  Aminoglikosida dan


Injectable Agents
amikasin bersifat bakterisid
•INH
dan harus dimasukan jika
•RIF • SM
mungkinkan.
•PZA • KM  Gunakan dosis maksimum,
•EMB • AM pemberian obat injeksi ini

• CM selama fase intensif.


 Hirarki obat injeksi : kanamycin,
amikacin, capreomycin, streptomycin
 Km and Am: relatif murah, kurang
ototoksik, digunakan secara luas untuk
DR-TB
 S: tingkat resistenya tinggi
 Pada gangguan ginjal dosis di sesuaikan
Principles of DR-TB regimen design

First line  Fluoroquinolones (FQ)


Injectable Agents obat lini kedua yang
•INH Fluoroquinolone bersifat sangat
bakterisid.
• SM • Mfx
•RIF  Disertakan setiap kali
• Lfx terinfeksi strain yang
•PZA • KM sensitif dengan FQ.
• Ofx  Dapat terjadi resistensi
•EMB • AM silang dengan sesama.
• CM
 Fluoroquinolon hanya diberikan secara oral,
merupakan obat lini kedua yg bersifat bakterisid.
 Pada ujiklinis aktifitas dan efektifitas secara in vitro
sangat baik.
 FQ diberikan pada semua pasien yang masih sensitif
dengan obat ini.
 Urutan potensi FQ:
Moxi = Gati > Levo > Oflox
Principles of DR-TB regimen design

Maximum doses are


First line
Injectable Agents tolerated.
•INH Fluoroquinolone

• SM • Mfx SL bacteriostatic
•RIF drugs
• KM • Lfx
•PZA • ETO/PTO
• Ofx
•EMB • AM • Cs/Trz
• CM • PAS
Principles of DR-TB regimen design

Dosis maksimun yang


First line
Injectable Agents dapat diteleransi
•INH Fluoroquinolone

• SM • Mfx SL bacteriostatic
•RIF drugs
• KM • Lfx
•PZA • ETO/PTO Drugs with unclrar
effocacy
• Ofx
•EMB • AM • Cs/Trz •AMX/CLV
• CM • PAS •Clofazimine
•Clarithromycin
•Linezolid
Strategi pengobatan MDR TB
 Pengobatan standar :Drug Resistancy survey (DRS)
 Berdasarkan hasil survey hasil uji kepakaan dari populasi
pasien yang representatif
 Setiap pasien mendapatkan rejemen pengobatan yang
sama
 Pengobatan empiris :
 Rejimen pengobatan berdasarkan riwayat pengobatan TB
pasien sebelumnya dan dari data uji kepekaan populasi
representatif.
 Rejimen disesuaikan setelah ada hasil uji kepekaan
individu
 Pengobatan individual
 Rejimen berdasarkan riwayat pengobatan TB sebelumnya
dan hasil uji kepekaan .
Rejimen standar untuk Indonesia

6Z-(E)-Kn-Lfx-Eto-Cs / 18Z-(E)-Lfx- Eto- Cs

Z = pirazin amid
E = Etambutol
Kn = Kanamisin
Lfx = Levoflaxasin
Eto = Etionamid
Cs = Sikloserin

Etambutol tidak diberikan kalau terbukti resisten


Lama pengobatan
 Lama fase intensif:
 Pemberian obat injeksi/fase intensif berdasarkan hasil
kultur
 Obat injeksi diberikan sekurang-kurangnya 6 bulan
dan minimal 4 bulan setelah hasil sputum / kultur
pertama menjadi negatif.
 Lama pengobatan:
 Berdasarkan kultur konversi
 Pengobatan minimal 18 bulan setelah kultur konversi
 Pengobatan lebih dari 24 bulan dapat dilakukan pada
kasus kronik dengan kerusakan paru yang luas
Prinsip Pengobatan TB MDR
Pemantauan Pengobatan MDR TB
pemamantauan Frekuensi yang dianjurkan
Bulan Pengobatan
0 1 2 3 4 5 6 8 10 12 14 16 18 20 22
Evaluasi klinis
(termasuk BB) Setiap bulan sampai pengobatan selesai atau lengkap
Pengawasan oleh PMO
Pemeriksaan dahak dan biakan v Setiap bulan sampai konversi, bila sudah konversi setiap 2 bulan
dahak
Uji kepekaan obat* √ Diulang bila diperlukan
Foto toraks √ √ √ √ √
Kreatinin serum ** √ √ √ √ √ √ √
Kalium serum ** √ √ √ √ √ √ √
Tiroid stimulating hormon ( TSH) √ √ √ √ √
***
Enzim hepar √
( SGOT, SGPT) # Evaluasi secara periodik
Tes kehamilan √ Berdasarkan indikasi
Hb dan Leukosit ∞ √ Berdasarkan indikasi
Pencegahan
MDR TB
CARA TERBAIK
MENCEGAH TB MDR
ADALAH

MELAKSANAKAN
PELAYANAN DOTS YANG
BERKUALITAS.
Diagnosis TB
 Ditemukan BTA mikroskopik (+) paling sedikit 2 dari 3
pemeriksaan (SPS)
 Bila hanya 1 X positif  dilakukan foto toraks :
 jika mendukung  TB
 tak mendukung  Ulang SPS
 Bila memungkinkan pemeriksaan lain: misal
biakan/resitensi
Sejarah Perkembangan Pengobatan
TB
Early 1900 1943 onwards 1970s onwards

Sanatorium Monodrugs Short Course


Chemotherapy

Sources:
1. Jawahar MS, Current trends in chemotherapy of tuberculosis, Indian J Med Res 120, Oct 2004: 398-417
2. http://www.umdnj.edu/~ntbcweb/history.htm
TUJUAN PENGOBATAN

1. Menyembuhkan penderita
2. Mencegah kematian
3. Mencegah kekambuhan
4. Menurunkan risiko penularan
5. Mencegah MDR
Standar 3
 Semua pasien, termasuk anak-anak, yang dicurigai memiliki
TB paru dan mampu mengeluarkan dahak, harus memberikan
sedikitnya dua spesimen dahak untuk pemeriksaan
mikroskopis atau satu spesimen dahak untuk pemeriksaan
Xpert® MTB/RIF* dilaboratorium yang sudah teruji kualitasnya.

 Pasien dengan risiko resistensi obat, dengan HIV, atau


dengan sakit berat , harus diperiksa dengan Xpert MTB/RIF
sebagai pemeriksaan diagnostik awal.

 Uji serologi darah dan interferon-gamma release assays tidak


boleh digunakan untuk diagnosis tuberkulosis aktif.
Standar 7

 Agar tanggung jawab kesehatan masyarakat


terpenuhi dan juga tanggung jawab kepada pasien
secara individu maka penyedia layanan kesehatan
harus menyediakan rejimen yang tepat, memonitor
kepatuhan pengobatan, dan jika diperlukan dapat
mengatasi faktor-faktor yang dapat menyebabkan
pengobatan berhenti atau terputus.
 Untuk memenuhi kewajiban ini maka diperlukan
koordinasi antara pemberi pelayanan kesehatan
masyarakat daerah setempat dan atau agen
pelayanan kesehatan lainnya.
Standar 8
 Semua pasien yang belum pernah mendapat terapi
sebelumnya dan tidak memiliki risiko resistensi obat
dapat diobati dengan rejimen terapi standar WHO
yaitu menggunakan obat yang telah teruji
kwalitasnya.
 Fase awal selama dua bulan diberikan isoniazid,
rifampisin, pirazinamid dan etambutol. Fase
lanjutan diberikan isoniazid dan rifamisin selama 4
bulan.
 Dosis obat anti tuberkulosis mengikuti rekomendasi
WHO. Pemberian dalam bentuk kombinasi dosis
tetap akan memberikan kemudahan dalam
pemberian obat
Standar 10
 Respons pengobatan pada pasien TB paru
(termasuk pasien yang didiagnosis dengan
menggunakan tes molekular cepat) harus dimonitor
pada saat menyelesaikan tahap awal pengobatan
(dua bulan) dengan menggunakan pemeriksaan
mikroskopi sputum. Jika hasilnya positif pada akhir
fase awal pengobatan maka dilakukan pemeriksaan
sputum ulangan pada akhir bulan ketiga, dan jika
masih positif, maka pemeriksaan sensitifitas obat
secara molekuler cepat (line probe assay atau Xpert
MTb/RIF) harus dilakukan.
 Pada pasien dengan TB ekstrapulmonal dan pada
anak-anak, respons terapi terbaik adalah
berdasarkan klinis pasien.
Standar 11
 Penilaian kemungkinan adanya resistensi obat, berdasarkan
anamnesis riwayat pengobatan, kasus terpajan dengan sumber yang
kemungkinan memiliki resistensi obat, dan prevalensi komunitas
resisten obat (bila diketahui), harus dilakukan pada seluruh pasien.
 Tes kepekaan obat harus dilakukan pada awal pengobatan terhadap
seluruh pasien dengan risiko resistensi obat.
 Pasien dengan sputum masih tetap positif pada akhir bulan ketiga
pengobatan, pasien dengan gagal pengobatan, pasien yang tidak
terlacak (putus pengobatan), atau kambuh harus selalu dicurigai
sebagai resisten obat. Pada pasien yang seperti ini, maka Xpert
MTB/RIF merupakan tes diagnostik awal
 Jika terdeteksi resisten Rifampisin, maka kultur dan tes kepekaan
harus segera dilakukan untuk isoniazid, florokuinolon, dan obat-obat
injeksi lini kedua.
 Konseling dan edukasi pasien serta pemberian terapi empiris lini
kedua harus diberikan sesegera mungkin untuk meminimalisir
kemungkinan penyebaran.
 Langkah-langkah pengendalian infeksi yang tepat harus diterapkan
Standar 12
 Pasien dengan atau kemungkinan besar mengidap tuberculosis yang
disebabkan oleh organisme yang resisten obat (terutama MDR/XDR) harus
diterapi dengan menggunakan rejimen obat anti tuberculosis lini kedua
yang terjamin efektifitasnya
 Dosis obat anti tuberculosis ini sesuai dengan rekomendasi WHO. Pemilihan
rejimen dapat yang telah terstandar baku atau berdasarkan kecurigaan atau
berdasarkan pola kepekaan obat.
 Sekurang-kurangnya lima obat –pirazinamid dan empat obat lainnya yang
diketahui atau diperkirakan masih peka termasuk obat injeksi- harus
digunakan dalam 6-8 bulan fase intensif dan sekurang-kurangnya tiga obat
yang diketahui atau diperkirakan masih peka harus digunakan dalam fase
lanjutan.
 Pengobatan diberikan dalam 18-24 bulan setelah terjadi konversi kultur.
 Penilaian berfokus pada pasien, termasuk observasi pengobatan,
dibutuhkan agar patuh berobat.
 Konsultasi kepada spesialis yang berpengalaman menangani pasien TB
MDR/XDR harus dilakukan
Standar 18
 Semua pemberi pelayanan kesehatan harus
memastikan bahwa kontak erat dari pasien
dengan tuberkulosis yang menular harus
dievaluasi dan ditatalaksana sesuai dengan
rekomendasi internasional.
 Prioritas tertinggi evaluasi kontak adalah:
 Orang dengan gejala yang mendukung kearah
tuberkulosis
 Anak usia dibawah 5 tahun
 Kontak dengan kondisi atau diduga memiliki kondisi
imunokompromais, khususnya infeksi HIV
 Kontak dengan pasien TB MDR/XDR
STANDARD UNTUK PENGOBATAN

Internatinal Standard for TB Care(ISTC) standard 7

Setiap praktisi yang mengobati pasien tuberkulosis


mengemban tanggung jawab kesehatan masyarakat
yang penting untuk mencegah penularan infeksi lebih
lanjut dan terjadinya resistensi obat. Untuk
memenuhi tanggung jawab ini praktisi tidak hanya
wajib memberikan paduan obat yang memadai tetapi
juga memanfaatkan pelayanan kesehatan masyarakat
lokal dan sarana lain, jika memungkinkan, untuk
menilai kepatuhan pasien serta dapat menangani
ketidakpatuhan bila terjadi.
STANDARD 8

Semua pasien (termasuk mereka yang terinfeksi HIV)


yang belum pernah diobati harus diberi paduan obat
yang disepakati secara internasional menggunakan obat
yang bioavailabilitinya telah diketahui.
Fase inisial seharusnya terdiri dari isoniazid, rifampisin,
pirazinamid, dan etambutol.
Fase lanjutan seharusnya terdiri dari isoniazid dan
rifampisin yang diberikan selama 4 bulan.

Dosis obat anti tuberkulosis yang digunakan harus sesuai


dengan rekomendasi internasional.
STANDARD 8, lanjutan

Kombinasi dosis tetap (FDC) yang terdiri dari kombinasi


2 obat (isoniazid dan rifampisin), 3 obat (isoniazid,
rifampisin, dan pirazinamid), dan 4 obat (isoniazid,
rifampisin, pirazinamid, dan etambutol) sangat
direkomendasikan.
Addendum:
Khusus untuk anak, rejimen yang diberikan terdiri atas RHZ, ditambahkan
E bila penyakitnya berat.
Secara umum terapi TB diberikan selama 6 bulan, namun pada TB
Ekstraparu (meningitis TB, TB tulang, TB milier, TB Kulit, dan lain-lain)
terapi TB dapat diberikan lebih lama sesuai evaluasi medis.
DOTS vs DOTS Plus

DOTS DOTS Plus/PMDT Project

directly observed treatment directly observed treatment


shortcourse strategy
Consists of 5 components: Plus:
1. Commitment 1. Second line drugs
2. Diagnosis with sputum smear 2. Infection control
3. Directly-observed shortcourse
regimen
4. Drug availability
5. Recording/reporting
The Role of FDC in
Treatment of Tubeculosis to
Prevent MDR TB
FDC atau KDT = KOMBINASI DOSIS TETAP

1. Dosis sesuai BB  menjamin efektifitas dan


mengurangi efek samping . BB sesuai BB pasien
pada awal pengobatan
2. Mencegah monoterapi menurunkan risiko
resistensi obat ganda dan kesalahan penulisan
resep
3. Jumlah tablet yang ditelan jauh lebih sedikit 
sederhana dan kepatuhan tinggi
Komposisi KDT atau FDC

 Kaplet 4 KDT
 H : 75 mg
 R : 150 mg
 Z : 400 mg
 E : 275 mg
 Kaplet 2 KDT
 H : 150
 R : 150
 Untuk Kat II ditambah E 400 mg dan S 1 gr
Tabel 5: Dosis Kategori 1 KDT
Dosis Kategori 1 KDT

Tahap Awal tiap hari Tahap Lanjutan


Berat Badan 3 kali seminggu
(56 dosis) selama
16 minggu (48 dosis)
30 – 37 kg 2 kaplet 4KDT 2 tablet 2KDT

38 – 54 kg 3 kaplet 4KDT 3 tablet 2KDT


55 – 70 kg 4 kaplet 4KDT 4 tablet 2KDT
≥ 71 kg 5 kaplet 4KDT 5 tablet 2KDT
Use of FDC is recommended by WHO and IUATLD

• WHO and IUATLD have
recommended the use of FDCs of
anti-TB drugs for TB treatment since
1994.
• In 1999, WHO model list already
containing 2 and 3 drug FDCs for TB
treatment was updated to include 4
drug FDC for daily use.
• WHO released Standardized
treatment guidelines for TB
treatment.
KUALITAS KDT atau FDC

 Kualitas obat yang kurang akan memicu resisten


obat dan gagal pengobatan
 Perhatian khusus terhadap bioavailabilitas
rifampisin pada FDC
 Bila bioavailabilitas Rifampisin tidak adekuat
maka kualitas FDC menjadi substandard 
pengobatan gagal, sehingga mungkin terjadi
resisten obat
 Gunakan FDC yang bioavalibilitas Rifampisinnya
sudah terbukti
Formulation of FDCs is much more
than mixing the drugs together….
Aspek Formulasi yang Mempengaruhi
Bioavailabilitas FDC/KDT

Difficult to make- 4 different molecules with


different physico-chemical properties.
 Quality of Rifampicin
 Drug- Drug Interactions
 Drug Excipient interactions
 Formulation Process
 Packaging Material
 Stability and Storage
Data penelitian Multinasional
( Mesir, India, Pakistan, Thailand, Filipina)

1. FDC tidak inferior membandingkan tablet


tunggal, dilihat dari konversi sputum
setelah 2 bulan dan akhir pengobatan.
2. Efek samping sedikit lebih tinggi pada
kelompok 4-FDC (25,31% dan 21,08%)
3. Penilaian akseptabilitas mengungkapkan 4-
FDC lebih menjadi nyaman
4. Diharapkan 4-FDC dapat meningkatkan
kepatuhan pasien
FDC Vs KOMBIPAK dengan Strategi DOTS di RSUP
Persahabatan Tahun 2005-2006

FDC Kombipak
n=51 n= 59

Sembuh 36 (70.58%) 43 (72.88%)


Lengkap 10 (19.60%) 8 (13.55%)
Putus Obat 2 (3.92%) 3 (5.08%)
Pindah RS 1 (1.96%) 3 (5.08%)
Meninggal 0 0
Hepatitis Imbas Obat 1( 1.96%) 1 (1.69%)
Gagal Pengobatan 1 (1.96%) 1(1.69 %)
Monoterapi

• Penyebab monoterapi:
 Penyediaan
 Kesalahan saat dispensing
 Salah pengertian
 Kehilangan obat/tablet
 Keputusan pasien

Source: Bjørn Blomberg and Bernard Fourie, Fixed-Dose Combination Drugs for Tuberculosis Application in
Standardised Treatment Regimens, Drugs 2003; 63 (6): 535-553
Keterbatasan FDC/KDT

• Berat Badan Pasien yang Ekstrim Kurus atau


Ekstrim Gemuk
• Kesulitan dalam titrasi dosis
• Tidak dapat digunakan apabila ada efek
samping/alergi
Efek Samping pada Pemakaian
FDC/KDT

 Efek samping pemakaian FDC tidak lebih banyak


dibandingkan dengan obat lepasan
 Bila terjadi efek samping pada FDC  pindah ke
obat lepasan  dengan Supervisi
 Kejadian efek samping : 3-6 %
 Umumnya pada pasien TB-HIV/AIDS
Simplified Treatment- Better compliance

Mono drugs FDCs Paediatric FDCs as DT

Source: Bjørn Blomberg and Bernard Fourie, Fixed-Dose Combination Drugs for Tuberculosis Application in Standardised
Treatment Regimens, Drugs 2003; 63 (6): 535-553
FDC/KDT Sederhana bagi Semua

FDC/KDT

Dokter Perawat Pasien Pengadaan RS

 Meminimalkan  Mudah diberikan  Mudah ditelan  Mudah


kesalahan peresepan ke pasien
Penyimpanan
 Semua tablet  Manajemen lebih
 Mempermudah  Semua tablet ditelan sekaligus
menghitung dosis ditelan sekaligus sederhana
berdasarkan BB
 Proses tender
 Tidak ada dosis sederhana
 Mengurangi yang tertinggal
 Pemberian dosis Supervisi
yang tepat  Mengurangi biaya
lain-lain

Source: Bjørn Blomberg and Bernard Fourie, Fixed-Dose Combination Drugs for Tuberculosis Application in Standardised
Treatment Regimens, Drugs 2003; 63 (6): 535-553
Kesimpulan
 MDR TB terutama terjadi akibat manajeman yang salah
 MDR dapat di cegah dengan Pengobatan TB dengan
DOTS berkualitas
 Keuntungan FDC
 Obat menjadi lebih simpel
 Manajemen suplai obat lebih simpel
 Menurunkan potensi resistensi obat, karena:
- menjamin dosis masing masing obat tepat bagi pasien
- mencegah monoterapi
 Mencegah Mutasi
 Pastikan kualitas terutama bioavailability Rifampisin pada
FDCs
 FDCs dan Program DOTS Mencegah TB-MDR
 Jika terjadi efek samping obat, gunakan obat lepasan
Robert Koch

THANK YOU