HKSA

HUBUNGAN KUANTITATIF
STRUKTUR-AKTIVITAS
Esti Mumpuni ; Titiek Martati ; Faridah
 PENDAHULUAN
• Crum, Brown dan Fraser (1869) : alkaloid alam yang mengandung gugus
amonium tersier akan turun/hilang bila direaksikan dengan metil
iodida(metilasi)  Φ=f(C ) efek biologis senyawa (Φ) merupakan fungsi
dari struktur kimianya (C )
• Richet (1893) : Hubungan derajat aktivitas turunan, eter, alkohol, aldehid,
keton dengan kelarutan dalam air.
• Overton(1897) ,Meyer(1899) : studi efek narkosis senyawa terhadap nilai
koefisisen partisi lemak/air
• Ferguson (1939) : aktivitas biologis obat yang berstruktur tidak spesifik
tergantung aktivitas termodinamik ; hubungan aktivitas senyawa seri
homolog dengan sifat kimia fisika.
• 1960 an : Corwin Hansch; Free and Wilson ; Fujita;
• 1970 : Nys-Rekker
• 1992 : Rekker-Mannhold
 MATERI
• Hubungan kuantitatif struktur dengan aktivitas biologis
obat menurut model Free-Wilson
• Hubungan kuantitatif struktur dengan aktivitas biologis
obat menurut model LFER Hansch, dengan
menggunakan parameter tetapan lipofilik, elektronik
dan sterik,
• Parameter kimia fisika yang digunakan pada model
HKSA dari Hansch.
• Contoh-contoh aplikasi HKSA model Hansch
• Keunggulan dan kelemahan HKSA model Hansch
dibandingkan model Free-Wilson
A.Hubungan kuantitatif struktur dengan aktivitas
biologis obat menurut model Free-Wilson

• Konsep Free dan Wilson (1964) :

• model de novo/ model matematik Free-Wilson
• Respon biologis merupakan sumbangan
aktivitas dari gugus –gugus substituen
terhadap aktivitas biologis senyawa induk :
• Log 1/C= ∑S+ μ
• Log 1/C = logaritma aktivitas biologis
• ∑S = total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa
induk
• μ = aktivitas biologis senyawa induk
 lanjutan
• Pada substitusi bermacam-macam gugus pada daerah/zona
yang berbeda dalam struktur senyawa induk, maka :
• Log 1/C= ∑An .Bn + μ
• ∑An .Bn = total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n
zona terhadap aktivitas senyawa induk
• Contoh: Suatu turunan senyawa induk akan dilakukan modifikasi struktur
pada 3 daerah kedudukan (zona) dengan memasukkan 3 macam
substituen, maka dimungkinkan sintesis sebanyak 3x3x3= 27 senyawa .
Jumlah minimal senyawa yang disintesis (N) untuk dapat dianalisis dengan
model Free-Wilson : N = 1+ ∑ j(ni-1) ; j= ∑ kedudukan substituen(zona),
ni=∑substituen pada kedudukan i
• Jadi untuk contoh diatas jumlah minimal senyawa yang disintesis =
1+(3-1)+(3-1)+(3-1)=7
Sumbangan tiap-tiap gugus terhadap aktivitas biologis struktur induk
dihitung menggunakan statistik cara matriks dan analisis multiregresi linier
dengan komputer program QSAR  gugus dgn optimal aktivitas biologisnya
B.Hubungan kuantitatif struktur dengan aktivitas
biologis obat menurut model HANSCH
• Hansch (1963): HKSA(log1/C) menggunakan parameter
hidrofobik (π) ; elektronik (σ) dan sterik (Es)
• Model pendekatan tsb disebut juga LFER = Linear Free Energy
Relationship = model hubungan energi bebas linier ( ΔG)
• Persamaan regressi linearnya :
• Log 1/C = a∑π + b∑ σ + c∑Es + d
• C = kadar untuk respons biologis baku
• ∑π , ∑ σ ,∑Es = sumbangan sifat-sifat lipofilik,elektronik dan
sterik dari gugus-gugus thd sifat-sifat senyawa induk yang
berhubungan dg aktvitas biologis
• a,b,c,d = bilangan (tetapan) yang didapat dari perhitungan
analisis regressi linier .
Aktivitas biologis (A) tergantung pada dosis obat yang
diberikan(C) shg persamaan lengkap mjd :
log A = a(log P)2 + b log P + c σ + d Es + e
Untuk menimbulkan aktivitas biologis molekul obat harus
melalui peroses-proses berikut :
a.Proses perjalanan acak (random walk) yaitu mulai saat obat
diberikan, kemudian menembus beberapa membran biologis
hingga sampai ke tempat aksi obat. Proses ini berhubungan
dengan koefisien partisi (P), yang dinyatakan secara matematik
sebagai fungsi P atau f(P).
b.Pengikatan obat pada tempat reseptor, yang dinyatakan secara
matematik sebagai kx . Proses ini tergantung pada :
1. Ukuran molekul obat, termasuk stereokimia dari
gugus/substituen
2. Densitas elektron dari gugus/substituen yang terikat.
Parameter sifat kimia fisika yang
digunakan dalam HKSA model Hansch
PARAMETER HIDROFOBIK

SIMBOL PARAMETER
Log P, (log P)2 Logaritma koefisien partisi
π,π Tetapan substituen hidrofobik Hansch-Fujita
Tetapan fragmentasi Rekker-Mannhold
f Tetapan fragmentasi Hansch- Leo
f Parameter kromatografi
Parameter kromatografi substituen
Rm Parameter kelarutan
Logaritma kelarutan dalam air
ΔRm
δ, log δ
Log Sw
 PARAMETER ELEKTRONIK
A. Parameter percobaan
SIMBOL PARAMETER KETERANGAN
pKa Negatif logaritma tetapan ionisasi
ΔpKa Perubahan negatif logaritma tetapan
ionisasi senyawa tersubstitusi dan
senyawa induk Tetapan reaksi
Log K Tetapan keseimbangan reaksi
t½ Parameter reaksi
I Potensial ionisasi
PE Polarisabilitas molar elektronik

Polarisabilitas elektronik
α Dipol momen elektrik Sifat organik fisik
µ Pergeseran kimia spektra NMR
Pergeseran kimia spektra IR
Δppm Potensial redoks

Δv
E
 PARAMETER ELEKTRONIK
B. Parameter semi teoritis
SIMBOL PARAMETER KETERANGAN

Tetapan elektronik Hammet

σ , σ2 Efek elektronik substituen pada posisi
meta terhadap rantai samping
σ Reaksi heterolitik
m Efek elektronik substituen pada posisi para dan keseimbangan
terhadap rantai samping
Tetapan induktif alifatik Taf
σ
p Tetapan substituen polar Taf
Tetapan induktif field
σ
I Tetapan resonansi
Tetapan reaksi homolitik Reaksi homolitik

σ*
F
R
E
R
 PARAMETER ELEKTRONIK
C. Parameter teori orbital molekul
SIMBOL PARAMETER KETERANGAN

Total energi elektron dalam molekul Energi minimum

E konformasi molekul
tot Kemampuan donor elektron total molekul
EHOMO Kemampuan aseptor elktron total molekul Total energi .
. elektron
ELEMO Kerapatan muatan atom molekul
Muatan elektronik atom
ε Superdelokalisabilitas nukleofilik
qN Superdelokalisabilitas elektrofilik
Superdelokalisabilitas radikal bebas Kerapatan elektron
SrE dan energi atom
SrR Koefisien orbital atom
Sr
c
 PARAMETER STERIK
A. Parameter meruah (bulk)

SIMBOL PARAMETER KETERANGAN

Berat molekul
Mw Volume molar
Mv Refraksi molar
MR Parakor
P Volume van der Waal’s
Vw
PARAMETER STERIK
B. Parameter sterik (true)

SIMBOL PARAMETER KETERANGAN

Parameter sterik Taf
Es

c Parameter sterik terkoreksi Hancock’s

Es
Jarak antar atom
R Jari-jari van der Waal’s
rav Tetapan sterik Charton
Panjang substituen (panjang aksis ikatan
U antara substituen dengan molekul induk)
L Lebar minimal substituen Tetapan sterimol
B1 Lebar tambahan Verloop

B2B3B4 Lebar maksimal substituen

B5
Dalam hubungan struktur aktivitas, model Hansch lebih
berkembang dan lebih banyak digunakan dibanding model
de novo Free-Wilson karena:

1. Lebih sederhana
2. Konsepnya secara langsung berhubungan dengan prinsip-
prinsip kimia-fisika organik yang sudah ada
3. Data parameter sifat kimia fisika substituen sudah banyak
tersedia dalam tabel-tabel
4. Penggunaan pendekatan model Hansch telah banyak dapat
menjelaskan hubungan struktur dan aktivitas suatu turunan
obat.
Model de novo Free-Wilson kurang popular dibanding model
Hansch oleh karena :

1. Keterbatasan untuk dapat menarik

kesimpulan secara umum.
2. Memerlukan turunan senyawa yang lebih
banyak untuk menarik kesimpulan yang
sahih.
3. Tidak dapat digunakan untuk hubungan
struktur dan aktivitas yang bersifat tidak
linier.
Metoda lain untuk mempelajari
HKSA adalah :
• Kowalski dan Bender (1972) :
Metoda pengenalan pola ( Pattern Recognition)

• Schrodinger :
Model mekanika kuantum.
Dalam kimia kuantum, sistem digambarkan
sebagai fungsi gelombang