PROGRESSÃO

TUMORAL E
CARCINOGÊNESE
Carlos Jatobá
Neoplasia - Definições

 Tumor
 Câncer

 Neoplasia

 Componentes

Parênquima
Estroma
Neoplasia - Definições
 “É uma massa anormal de tecido, cujo crescimento
excede o dos tecidos normais é é incoordenado e
persiste no mesmo modo escessivo de crescimento
mesmo após cessado o estímulo que o originou”.
 Willis

 Sem propósito.
 Autônoma.
 Dependência do hospedeiro.
Epidemiologia – Distúrbios pré-neoplásicos
adquiridos.
 Hiperplasia endometrial.
 Displasia cervical.
 Metaplasia brônquica.
 Cirrose hepática.
 Queratose actínica.
 Gastrite crônica atrófica.
 Leucoplasia.
Bases Moleculares do Câncer
 Dano genético não letal.
 Classes de genes envolvidos:
 Protooncogenes

 Antioncogenes

 Genes da apoptose
 Genes do reparo do DNA

 Processo com várias etapas genotípicas e

fenotípicas (progressão tumoral).
Bases Moleculares do Câncer
 Sete alterações
 fundamentais do fenótipo maligno:
 Autossuficiência dos sinais de crescimento.
 Insensibilidade aos sinais inibidores.

 Evasão de apoptose.

 Potencial de replicação ilimitado.

 Angiogênese mantida.

 Capacidade de invadir e metastatizar.

 Defeitos no reparo do DNA.

Bases Moleculares do Câncer
 Características das Oncoproteínas:
 Ausência de elementos regulatórios.
 Sua produção independe de fatores de crescimento e
sinais externos.
 Tipos de oncoproteínas:
 Fatores de crescimento.
 Receptores de fator de crescimento.
 Proteínas transdutoras de sinal.
 Fatores de transcrição.
 Ciclinas e quinases dependentes de ciclinas.
Bases Moleculares do Câncer
 Ativação dos oncogenes:
 Alterações estruturais nos genes.
 Alterações na regulação da expressão gênica.

 Mecanismos específicos:
 Mutações de ponto.
 Rearranjos cromossômicos.
 Translocações.
 Inversões.
 Amplificação gênica.
Bases Moleculares do Câncer
 Genes supressores de tumor.
 Hipótese “two hit”de Knudson e o gene Rb.
 Produtos dos genes supressores de tumor.
 Moléculas que regulam a transcrição nuclear e o ciclo
celular.
 Rb, p53, WT-1
 Moléculas que regulam a transdução de sinal.
 APC
Bases Moleculares do Câncer
 Genes que regulam a apoptose.
 Superexpressão de bcl-2.
 Sobrevivência de células com ativação c-myc.

 Telômeros e Câncer.
 Regulam a senescência celular.
 Atividade da telomerase em células germinativas.
Cinética do Crescimento Tumoral

 O ciclo celular, na maioria dos casos é idêntico ao

da célula não transformada.
 Conceito de fração de crescimento.
 Altanas fases iniciais.
 Com a progressão as células:
 Morrem
 Entram e G0 ou G1.
 Se diferenciam.

 Equilíbrio entre crescimento e perda.

Cinética do Crescimento Tumoral

 Fração de crescimento alta.

 Linfomas

 Leucemias

 Tumor de pequenas células pulmonar.

 Fração de crescimento baixa.
 Carcinoma de cólon
 Susceptibilidade à quimioterapia.
Angiogênese Tumoral

 Fator decisivo para a malignidade tumoral:

 Provê oxigênio e nutrientes.
 O endotélio estimula a neoplasia.
PDGF, GM-CSF, IL-1
 Via metastática.

 Fatores angiogênicos

 VEGF, bFGF
Progressão Tumoral e Heterogeneidade

 Processo contínuo aonde a célula transformada

evolui de componente de uma lesão pré-maligna,
para uma lesão com todas as característica de
agressividade.
 Aquisição sequencial de subclones com
características distintas.
 Papel da instabilidade genética.
Mecanismos de Invasão e Metástase

 Invasão da matriz extracelular.

 Destacamento da célula.
 E-caderin
 catenins
 Adesão a componentes da matrix extracelular.
 Receptores de laminina e fibronectina em toda a
célula.
 Integrinas de superfície celular.
Mecanismos de Invasão e Metástase

 Invasão da matriz extracelular (continuação).

 Degradação da matriz extracelular.

 Liberação e indução da liberação de enzimas

proteolíticas.
 Serina-proteases.
 Ativador do plasminogênio tipo uroquinase.

 Cisteína-proteases.
 Catepsina D

 Metaloproteinases da matriz.
 Colagenase do tipo IV (MMP-2).
Mecanismos de Invasão e Metástase

 Invasão da matrix extracelular (continuação).

 Migração das células tumorais.

 Fatores de motilidade derivadas do tumor.

 Timosina beta15.
 HGF e seu receptor (protoocogene met).
 Produtos da degradação da matriz.
 Quimiotaxia.
 Angiogênese.
 Promoção do crescimento.
Mecanismos de Invasão e Metástase

 Disseminação vascular
 Agregado celular na circulação.
Homotípico.
Heterotípico.
 Adesão ao endotélio.
Ligação de CD44 ao hialuronato.
Agentes Carcinogênicos

 Carcinógenos químicos.
 Energia radiante.

 Agentes microbianos.
Agentes Carcinogênicos
 Carcinogênese química
 Iniciação
 Contato com agente carcinogênico.
 Célula com DNA irreversivelmente alterado.
 Promoção
 Não cauam mutação e são reversíveis.
 Predispõem a mutações adicionais.
Agentes Carcinogênicos
 Agentes químicos iniciadores:
 Ação direta
 Agentes alquilantes.
 Agentes acilantes.

 Ação indireta
 Oxidases dependentes do Citocromo P-450.
 Polimorfismos.
 CYP1A1 e Benzopireno.
 GST e hidrocarbonetos policíclicos aromáticos.
Agentes Carcinogênicos
 Alvos moleculares dos carcinógenos
químicos:
DNA, geralmente dano não randômico.
Cada classe tende a causar um padrão
limitrado.
Nem toda mutação é carcinogênica.
Mutações do gene ras.
Agentes Carcinogênicos

 Promotores de carcinogênese.
Induzem proliferação celular.
Hormônios
Fenóis
Ésteres de Forbol
TPA
Agentes Carcinogênicos
 Agentes alquilantes
 Podem induzir cânceres linfóides.
 Carcinógenos fracos.
 Ciclofosfamida
 Clorambucil

 Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos.

A maioria dos agentes conhecidos.
 Fumaça de cigarro.

 Produzem tumores quando aplicados localmente.

Agentes Carcinogênicos
 Aminas aromáticas e azocorantes.
 Efeito exercido com maior intensidade no fígado.
 Acetaminofluoreno
 Beta-naftilamina
 Amarelo-manteiga.
 Carcinógenos de ocorrência natural.
 Produzidos por plantas e agentes microbianos.
 Aflatoxina B1
Agentes Carcinogênicos
 Nitrosamonas e amidas.
 Podem ser formados no TGI
 Conservante nitrato

 Agentes diversos
 Asbestos

 Cloreto de vinila
 Cromo

 Niquel
Agentes Carcinogênicos
 Agentes promotores
 Fumaça de cigarro
 Vírus
 Hormônios
 Sais biliares
Agentes Carcinogênicos
 Carcinogênese Radioativa.
 Raios Ultravioleta
Importante no câncer de pele.
Fatores geográficos, culturais e
pigmentação da pele.
Forma dímeros de pirimidina.
Mutações em ras e P53.
Xeroderma pigmentoso.
Agentes Carcinogênicos

 Carcinogênese Radioativa.
Radiação ionozante
Raios gama, x, prótons, nêutrons.
Leucemias, câncer tireoideano.
Agentes Carcinogênicos
 Vírus DNA
 Causam associações estáveis com o genoma celular.
 HPV
 HBV
 KSHV

 Vírus RNA
 Leucemia de células T em humanos.
 HTLV-1
Agentes Carcinogênicos
 Helicobacter Pylori
 Linfomasgástricos.
 Carcinomas.