Efficacy and Safety of Donepezil in Chinese

Patients with Severe Alzheimer’s Disease:

A Randomized Controlled Trial
Journal of Alzheimer’s Disease 56 (2017) 1495–1504
DOI 10.3233/JAD-161117
IOS Press
 Abstrak
Background: Donepezil has been used worldwide for the treatment of severe Alzheimer’s
disease (AD). Whether it is also appropriate for severe AD in Chinese patients remains
unknown.
Objective:To determine whether donepezil is effective and tolerable for Chinese patients
with severe AD.
Methods: The present study was a 24-week, multicenter, double-blind, randomized,
placebo-controlled, parallel-group study conducted at 38 investigational hospitals in China.
Patients with severe AD were enrolled in this trial. Patients were randomly assigned in a 1:1
ratio to receive either donepezil or placebo (5 mg for 6 weeks and10 mg for the remaining
18 weeks). The efficacy for donepezil were evaluated by the SIB, the Clinician’s Interview-
Based Impression of Change-Plus caregiver input (CIBIC-plus) and the MMSE. Safety
parameters were monitored throughout.
Results: A total of 313 patients included the donepezil (n= 157) and the placebo groups (n=
156). Donepezil group improved more in SIB scores (least squares [LS] mean difference: 4.8,
95% CI 1.56 to 8.08,p= 0.004) and CIBIC-plus scores (drugplacebo difference: –0.4, 95% CI –
0.66 to 0.03,p= 0.04) than placebo groups at Week 24. The MMSE scores between drug and
placebo groups did not differ significantly. Twenty-nine patients with serious adverse events
(SAEs) were reported in donepezil (n= 11) and placebo groups (n= 18) (p= 0.08). Most SAEs
were not considered drug-related.
Conclusion: Donepezil for 24 weeks was more effective than placebo and showed good
safety and tolerability in Chinese patients with severe AD. This study supports utility of the
drug in severe stages of AD in the Chinese population
 INRODUCTION

 Populasi orang Cina menua dengan cepat dan, dengan demikian, jumlah
individu dengan demensia meningkat setiap tahunnya. Sebuah survei
epidemiologis baru-baru ini menemukan bahwa prevalensi demensia di
antara individu berusia 65 tahun ke atas adalah 5,14% dan penyakit
Alzheimer (AD) menyumbang 3,21% dari kasus demensia ini, jumlah total
6 juta orang dengan AD .
 Donepezil hidroklorida adalah inhibitor asetilkolinesterase non-
kompetitif reversibel yang digunakan secara klinis untuk pengobatan
simtomatik AD ringan hingga sedang. Beberapa uji coba double-blind
telah menunjukkan bahwa donepezil secara signifikan meningkatkan
kognisi dan bantuan dalam menjaga relativitas fungsi umumterhadap
plasebo dan dapat ditoleransi dengan baik
 MATERIALS AND METHOD

 Penelitian ini adalah studi kelompok selama 24-

minggu, multisenter, double-blind, acak, terkontrol
plasebo yang dilakukan di 38 rumah sakit dii di Cina.
Kriteria Inklusi :
 orang dewasa Tionghoa yang melek huruf antara 50 dan 90
tahun
 memiliki kemungkinan AD berdasarkan kriteria Diagnostik dan
Manual Statistik Gangguan Mental, Edisi Keempat, Revisi Teks
(DSM-IV-TR) [14] dan Institut Nasional Gangguan Neurologis
dan Komunikatif dan Stroke dan Asosiasi Penyakit Alzheimer
dan Gangguan Terkait (NINCDS-ADRDA) Hanya individu dengan
Mini-Mental State Examination (MMSE) [16] yang mendapat
skor antara 1 dan 12 (inklusif) dan skor SIB [10] dari 10 hingga 90
(inklusif) direkrut untuk penelitian ini
 Diagnosis AD dikonfirmasikan dengan CT scan otak atau
magnetic resonance imaging (MRI) dan dengan tes
laboratorium untuk menyingkirkan komorbiditas signifikan
lainnya. Semua pasien diharuskan untuk memiliki pengasuh
yang dapat diandalkan dengan siapa mereka melakukan
kontak langsung selama minimal 3 hari per minggu
(setidaknya 4 jam per hari selama jam bangun).
 Sebagian besar obat secara bersamaan diizinkan kecuali
yang memiliki efek kolinimimetik atau antikolinergik yang
luar biasa atau obat-obatan lain yang diteliti
Kriteria eksklusi :
 Gangguan selain AD yang mungkin telah mempengaruhi
kognisi, atau kemampuan untuk menilai kognisi,
 Demensia disertai oleh penyakit organik lainnya yang
mungkin bertentangan dengan penggunaan donepezil,
 kesulitan menelan tablet secara keseluruhan
 Pengobatan dengan inhibitor cholinesterase dan / atau
memantine dalam 3 bulan sebelum penapisan,
 Respons yang buruk sebelumnya terhadap donepezil
 RESULTS

 Penelitian dilakukukan bulan Maret 2013 dan Juli 2014, total 408
pasien diskrining untuk partisipasi studi, dan 313 diacak menjadi
kelompok donepezil (n = 157) atau kelompok plasebo (n = 156)
 Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok
perlakuan (donepezil atau plasebo) berkenaan dengan
karakteristik demografi, seperti usia, jenis kelamin, dan skor
psikometri.
 Juga, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati antara
kelompok perlakuan sehubungan dengan skor total SIB, CIBIS,
dan MMSE awal
 DISCUTION

 Penelitian ini adalah studi kelompok paralel 24-minggu,

multisenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo, yang
merupakan yang pertama untuk mengevaluasi kemanjuran
dan keamanan donepezil (10 mg / hari) di Pasien Cina dengan
AD berat.
 Pada tahun 2006, donepezil disetujui untuk pengobatan AD
ringan atau sedang di Cina oleh Administrasi Makanan dan
Obat China. Obat Ini tidak memiliki indikasi untuk AD berat.
Namun, banyak penelitian yang menyelidiki efek donepezil
pada pasien dengan AD berat telah dilakukan di seluruh dunia.
 Pada 2008, Jelic melaporkan menunjukkan pasien
dengan AD berat secara konsisten menunjukkan
stabilisasi atau peningkatan di berbagai ukuran hasil,
termasuk gejala kognitif, fungsional, dan perilaku,
setelah perawatan dengan donepezil. Juga pada
2008, Homma melaporkan pengobatan donepezil
yang efektif untuk pasien Jepang dengan AD parah
dan menunjukkan hubungan antara dosis-respons
yang signifikan
 SIB dikembangkan untuk menentukan tingkat keparahan disfungsi
kognitif pada pasien AD selama tahap penyakit yang lebih lanjut.
 Dalam penelitian ini, evaluasi SIB dilakukan pada awal dan pada
Minggu 6, 12, 18, dan 24, dan hasilnya konsisten dengan efek
donepezil (10 mg / hari)
 yang ditemukan juga dalam penelitian lain yang menyelidiki pasien
dengan AD berat hasilnya [10-12, 23].
 Temuan ini mendukung penggunaan luas SIB sebagai instrumen uji
klinis untuk penilaian pasien dalam tahap yang lebih parah dari
spektrum AD.
 CIBIC-plus pada Minggu 24 (LOCF). Kelompok donepezil memiliki
skor CIBIC-plus rata-rata 3,7 ± 1,25, sedangkan kelompok plasebo
memiliki skor 4,0 ± 1,36 (p <0,05);
 data ini mendukung signifikansi klinis dari perbedaan yang
mendukung donepezil dibandingkan plasebo untuk pengobatan DA
parah. Instrumen CIBIC-plus yang digunakan pada saat ini adalah
instrumen semi-terstruktur yang dirancang untuk memeriksa empat
bidang fungsi utama: umum, kognitif, perilaku, dan aktivitas
kehidupan sehari-hari. Itu diberi skor pada skala tujuh poin di mana
skor 1 indi-kate "secara nyata meningkat," skor 4 menunjukkan
"tidak ada perubahan," dan skor 7 menunjukkan "jauh lebih buruk."
 MMSE tidak mengungkapkan perbedaan yang signifikan antara kelompok (p = 0,086),
perbedaan numerik yang disukai perlakuan donepezil.
 MMSE kehilangan sensitivitas pengukurannya 12 dan terbatas dalam kemampuannya
untuk mendokumentasikan perubahan dalam AD, terutama dalam studi yang relatif
singkat [17].
 Dalam penelitian ini, kriteria inklusi mensyaratkan bahwa subjek memiliki skor MMSE
dari 1 hingga 12 pada skrining awal dan pada awal. Pemutusan MMSE alternatif poin
mungkin telah dipilih untuk penelitian ini, tetapi pementasan yang paling sering dari AD
parah didasarkan pada skor MMSE di bawah 10 atau 12 [25, 26], yang menegaskan
pendekatan saat ini menggunakan skor MMSE ≤ 12 sebagai kriteria untuk pendaftaran. .
 Kurangnya sensitivitas MMSE untuk mengevaluasi efek obat, bersama-sama dengan
respon plasebo dalam penelitian ini menunjukkan bahwa pengukuran ini tidak cocok
untuk mengkonfirmasi efek pengobatan.
 Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Kualitas pekerjaan
pengasuh tidak dievaluasi dalam penelitian ini, dan perbedaan
dalam pengasuhan mungkin memiliki dampak penting pada efek
intervensi terapeutik, terutama pada tahap ini AD lebih maju.
Karena penelitian ini berdurasi pendek, kami tidak dapat
menyimpulkan durasi manfaat yang diamati. Studi yang lebih
lama kemungkinan akan meningkatkan tingkat penarikan dan
data yang hilang. Penelitian kami tidak memasukkan ukuran
gangguan perilaku, seperti inventaris neuropsikiatrik-atrik, yang
mungkin relevan dengan populasi AD yang sangat terpengaruh
ini.
 CONCLUTION

Sebagai kesimpulan, formulasi donepezil hydrochlo-ride

yang dipatenkan menunjukkan kemanjuran dan
tolerabilitas yang baik pada subjek Cina dengan AD
berat selama periode pengobatan 24 minggu. Uji coba
ini juga mendukung kelayakan mengadaptasi desain uji
terbaru dan ukuran hasil yang telah digunakan