LogoType

IMMUNE RECEPTORS AND

SIGNAL TRANSDUCTION

KELOMPOK VI

KIKI RESKI RAHMADANI BAKRI

ANDI SULASTRI
HIKMAWATI
MONIKA LOA
Imunologi Dasar
10. Modulasi Pensinyalan Sel T oleh Protein
Tyrosine Phosphatases

Tirosin fosfatase menghilangkan gugus fosfat dari residu tirosin pada

protein dan umumnya menghambat pensinyalan TCR.

SHP-1 dan SHP-2

berperan penting dalam
limfosit dan sel
hematopoietik lainnya
CD45, memfasilitasi
(fosfatase ini SHIP (SH2 inositol
aktivasi limfosit (CD45
menghambat transduksi phosphatase yang
dephosphorylates
sinyal dengan mengandung domain) tidak
menghambat residu
menghilangkan gugus bekerja pada fosfoprotein
tirosin dalam keluarga
fosfat dari residu tirosin tetapi lebih khusus untuk
kinase Src secara umum
dalam molekul fosfolipid inositol (SHIP
(termasuk Lck dan Fyn
pensinyalan kunci dan mengikat urutan ITIM
dalam sel T) dan dengan
dengan demikian secara terfosforilasi pada reseptor
demikian berkontribusi
fungsional memusuhi inhibitor spesifik. SHIP
pada pembentukan
kinase tirosin) menghilangkan gugus fosfat
kinase aktif)
dari fosfatidylinositol (3,4,5) -
trifosfat (PIP3), fosfolipid
dalam selebaran bagian
dalam membran plasma, dan
dengan demikian memusuhi
pensinyalan PI3kinase)
11. Pensinyalan Reseptor Costimulatory di Sel T
Sinyal kostimulator dihasilkan oleh reseptor yang mengenali ligan pada
APC dan bekerja sama dengan sinyal TCR untuk mendorong aktivasi sel T.

1. Kelompok Penerima Costimulatory CD28

Molekul CD28 adalah kostimulator utama reseptor untuk pengiriman
sinyal kedua untuk aktivasi sel T, selain itu reseptor aktif lain dari
CD28 yaitu inducible costimulator (ICOS) berperan penting dalam
pengembangan sel pembantu folikel T .

2. Kelompok Molekul Aktivasi Limfositik dari Reseptor Costimulatory

• Protein yang berperan dalam aktivasi sel T secara struktural terkait
dengan reseptor yang disebut CD2 yang berfungsi baik sebagai
molekul adhesi antar sel dan sebagai transduser sinyal.
Subkelompok yang berbeda dari keluarga protein CD2 dikenal
sebagai keluarga SLAM (signaling lymphocytic activation
molecule), mengandung motif berbasis tirosin tertentu, TxYxxV / I
yang dikenal sebagai immunoreceptor tyrosine-based switch motif
(ITSM)
• SLAM dan anggota keluarga SLAM lainnya berfungsi sebagai
reseptor kostimulatori dalam sel T, sel NK, dan beberapa sel B
12. Perubahan Metabolik Selama Aktivasi Sel T

Ketika limfosit diaktifkan, terjadi meningkatkan aktivitas

metabolisme untuk mengatasi peningkatan respon seluler. setelah aktivasi
oleh antigen dan costimulator, sel T meningkatkan transportasi glukosa dan
mengubah produksi energi dari fosforilasi oksidatif mitokondria menjadi
glikolisis, bahkan saat oksigen berlimpah, sebuah fenomena yang dikenal
sebagai glikolisis aerobik atau efek Warburg.
Glikolisis aerob dalam limfosit tidak hanya untuk proliferasi sel tetapi
juga untuk diferensiasi sel T ke dalam sel efektor dan untuk produksi sitokin
efektor.
Gambar 17; Perubahan metabolik selama aktivasi sel T. Dalam sel T yang
beristirahat, jalur utama pembangkitan energi adalah fosforilasi oksidatif
mitokondria. Setelah aktivasi, ada beralih ke glikolisis aerob, yang
menghasilkan lebih sedikit energi tetapi mempertahankan dan
menghasilkan blok bangunan untuk biosintesis organel seluler, yang
diperlukan untuk proliferasi sel dan respons fungsional.
 THE B LYMPHOCYTE ANTIGEN
RECEPTOR COMPLEX
1. Struktur Reseptor Sel B untuk Antigen
Membran IgM dan IgD, reseptor antigen sel B,
memiliki ekor sitoplasma pendek yang hanya
terdiri dari tiga asam amino (lisin, valin, dan
lisin).

Sinyal yang dimediasi-Ig disampaikan oleh dua

molekul lain yang disebut Igα dan Igβ yang
disulfida terkait satu sama lain dan
diekspresikan dalam sel B yang secara non-
kovalen dihubungkan dengan Ig membran

mengandung motif ITAM di ekor sitoplasmik

mereka, diperlukan untuk pengangkutan
molekul Ig membran ke permukaan sel, dan
bersama-sama dengan Ig membran membentuk
kompleks BCR.
2. Inisiasi Sinyal oleh Reseptor Sel B
Inisiasi sinyal oleh antigen terjadi dengan cross-linking dari BCR . Pengikatan silang
membran Ig dengan antigen multivalen membawa molekul-molekul kinase keluarga
Src seperti Lyn berdekatan satu sama lain.

Gambar 19; Transduksi sinyal oleh kompleks BCR. Hubungan silang yang diinduksi oleh antigen dari
membran Ig pada sel B mengarah pada pengelompokan dan aktivasi kinase tirosin keluarga Src dan
fosforilasi tirosin dari ITAM di ekor sitoplasma dari molekul Igα dan Igβ. Hal ini menyebabkan docking
Syk dan peristiwa fosforilasi tirosin berikutnya seperti yang digambarkan. Beberapa kaskade
pensinyalan mengikuti peristiwa-peristiwa ini, seperti yang ditunjukkan, mengarah pada aktivasi
beberapa faktor transkripsi. Jalur transduksi sinyal ini mirip dengan yang dijelaskan dalam sel T
3. Peran Reseptor Komplemen CR2/CD21 sebagai Koreptor untuk
Sel B

Aktivasi sel B ditingkatkan oleh sinyal yang

disediakan oleh protein komplemen dan kompleks
koreseptor CD21, yang menghubungkan imunitas
bawaan dengan respon imun humoral adaptif

Protein dan antigen lain yang tidak mengaktifkan

komplemen secara langsung dapat diikat oleh
antibodi yang sudah ada sebelumnya

Komponen kunci dari sistem ini yaitu C3

pembelahan menjadi C3b yang berikatan secara
kovalen dengan mikroba atau kompleks antigen-
antibodi, selanjutnya terdegradasi menjadi
fragmen yang disebut C3d, yang tetap terikat
pada permukaan mikroba atau pada kompleks
antigen-antibodi.
Pengikatan C3d ke reseptor komplemen sel B
membawa CD19 di dekat dengan kinase
terkait BCR, dan ekor sitoplasma CD19
dengan cepat menjadi tirosin terfosforilasi. Ini
mengarah pada aktivasi PI3-kinase, yang
menghasilkan PIP3, yang pada gilirannya
mengikat dan mengaktifkan Btk dan PLCγ2,
dengan cara yang analog ditunjukkan untuk
aktivasi PDK1 dalam sel T
4. Alur Signaling dari Reseptor Sel B

Aktivasi BCR menghasilkan fosforilasi ITAM terkait dan rekrutmen Syk ke ITAM, diikuti
oleh aktivasi fungsi kinase Syk. Syk yang diaktifkan memfosforilasi residu tirosin kritis
pada protein adaptor seperti SLP-65 (SH2-binding leukocyte phosphoprotein 65 kD, juga
disebut BLNK, atau protein penghubung sel B). Rekrutmen memfasilitasi aktivasi efektor
hilir, masing-masing berkontribusi pada aktivasi jalur pensinyalan yang berbeda.

Jalur Ras-MAP kinase diaktifkan dalam sel B yang dirangsang antigen. Faktor pertukaran GTP / PDB SOS direkrut
ke SLP-65 melalui pengikatan protein adaptor Grb-2; Ras kemudian dikonversi oleh SOS dari bentuk terikat-PDB
tidak aktif ke bentuk terikat-GTP aktif. Ras yang diaktifkan berkontribusi pada aktivasi jalur ERK MAP kinase

A phosphatidylinositol-spesifik phospholipase C (PLC) diaktifkan sebagai respons terhadap pensinyalan BCR.

Dalam sel B, isoform dominan PLC adalah of2 isoform, PLCγ2 menjadi aktif ketika mengikat ke BLNK dan
difosforilasi oleh Syk dan Btk. Seperti pada konteks pensinyalan TCR, PLC aktif memecah membran PIP2
untuk menghasilkan IP3 yang larut dan meninggalkan DAG dalam membran plasma. IP3 memobilisasi
kalsium dari simpanan intraseluler, yang mengarah pada peningkatan cepat konsentrasi ion kalsium
sitoplasma, yang selanjutnya ditambah dengan masuknya kalsium dari lingkungan ekstraseluler sehingga
DAG mengaktifkan beberapa isoform PKC (terutama PKC-β dalam sel B), yang memfosforilasi protein hilir
pada residu serin / treonin.

Aktivasi PKC-β di hilir BCR berkontribusi pada aktivasi NF-κB dalam sel B yang dirangsang oleh
antigen. Proses ini mirip dengan sel T yang dipicu oleh PKC-θ, isoform PKC hadir dalam sel T.

Seperti yang dijelaskan untuk aktivasi sel T (lihat Gambar 12), fosforilasi motif spesifik yang
mengandung tirosin pada sejumlah adaptor dalam sel B memungkinkan perekrutan dan
aktivasi PI3-kinase. Enzim ini memfasilitasi peristiwa seluler kritis, termasuk kelangsungan
hidup sel, dalam sel B yang diaktifkan.
 PELEMAHAN DARI PENSINYALAN
RESEPTOR SISTEM IMUN

Pensinyalan penghambatan limfosit dimediasi terutama oleh reseptor

penghambat dan juga oleh enzim yang dikenal sebagai ligase ubiquitin E3
yang menandai molekul pensinyalan tertentu untuk degradasi. Reseptor
penghambat biasanya merekrut dan mengaktifkan fosfatase yang melawan
peristiwa pensinyalan yang diinduksi oleh reseptor antigen. Reseptor
penghambat dapat berfungsi dalam sel NK, Sel T, dan sel B. Kami kemudian
akan menggambarkan bagaimana ubiquitin E3 ligase dapat melemahkan
pensinyalan dalam limfosit
 1. Reseptor Penghambat Sel Pembunuh Alami, Sel B, dan Sel T
Pensinyalan penghambatan dalam limfosit. Penggambaran skematis
disediakan dari reseptor penghambat dengan domain pengikat
ligan ekstraseluler dan motif ITIM sitosolik. Ikatan ligan
menghasilkan fosforilasi tyrosine ITIM oleh keluarga kinase Src,
diikuti oleh perekrutan tyrosine phosphatase yang mengandung
domain SH2 yang dapat menghilangkan fosfat dari pensinyalan
perantara dan dengan demikian menipiskanpensinyalan reseptor
imun.
Reseptor penghambat dalam sistem kekebalan
mengandung motif ITIM di ekor sitoplasmiknya dapat
merekrut fosfatase yang mengandung domain SH2
(melemahkan pensinyalan Reseptor).
Reseptor penghambat sel NK disebut KIR yang
mengandung motif ITIM sitosolik (HLA-E, dan rantai
NKG2A)
SHP-1 dan SHP-2 menipiskan pensinyalan yang dimulai
oleh tyrosine kinase dari mengaktifkan reseptor dalam
sel NK serta dari BCR dan TCR dalam sel B dan T SHIP
menghapus sebagian fosfat dari PIP3
Penghambat utama sel T adalah protein dari keluarga
CD28.
Reseptor penghambat lain dari keluarga yang sama
disebut PD-1 (kematian terprogram 1), dan ini juga
dibahas dalam Bab 15 PD-1 mengandung motif ITIM
dan ITSM sitosolik, yang kemungkinan berkontribusi
pada sinyal penghambat yang menghambat aktivasi sel
T yang dimediasi oleh kompleks TCR.