Anda di halaman 1dari 51

Eksipien dalam sediaan Parenteral

Tim Dosen
Pengembangan Formulasi Parenteral

Yang harus diperhatikan:


1. Pemilihan bahan aktif & bahan tambahan
2. Pemilihan pH larutan yang berkaitan dengan
stabilitas obatnya, dan sifat isohidris sediaan
3. Penentuan dosis obat dan wadah yang sesuai
4. Pemilihan cara sterilisasi
Zat tambahan dalam formulasi sediaan
parenteral

Manfaat bahan tambahan dalam sediaan parenteral:


1. Menjaga kelarutan obat
2. Menjaga stabilitas, baik secara kimia atau fisika
3. Menjaga sterilitas larutan (pada dosis ganda)
4. Mengurangi rasa nyeri atau iritasi saat
penyuntikan
INJEKSI

• Injeksi yang dikemas dalam wadah bertanda volume 100 ml atau


kurang (FI IV, hal 10)
• Formula umum injeksi :
R/ Zat aktif
Pembawa
Zat tambahan, dapat berupa :
♦ Pengatur tonisitas (metode ekuivalensi NaCl, metode
penurunan titik beku, metode penentuan volume isotonis
berdasarkan ekuivalensi)
♦ Pengatur pH ( dapar )
♦ Pengawet
♦ Antioksidan
♦ Anestetik lokal
♦ Zat pengompleks
♦ Suspending agent
INJEKSI SUSPENSI

• Zat aktif tidak larut dalam larutan pembawa


• i.m & subkutan
• Tidak boleh caking
• Sediaan depo
• Harus memperhatikan
– Derajat kebasahan zat aktif 
(wetting agent)
– Stabilitas sediaan (Kecepatan sedimentasi) penambahan
suspending agent
– Stabilitas zat aktif
– Rheologi (tiksotropik=semakin dikocok
semakin encer))
Injeksi Emulsi

• Minyak dalam air


• Globul berukuran 1-5 μm
• Kestabilan pasca sterilisasi
• Penggunaan pengawet dan
antioksidan
• Emulgator ~ Toksisitas
• Co
– o/w sustain release depot
preparations
– o/w nutrient emulsions (IV) 
solid lipid nanopartikel
Infus

• Larutan intravena volume besar adalah injeksi dosis


tunggal untuk intravena dan dikemas dalam wadah
bertanda volume lebih dari 100 ml (FI IV & USP 30)
• Formula Umum
R/ Zat aktif
Pembawa
Zat tambahan (pengisotonis, adjust pH)
• Untuk infus karena diberikan dalam volume yang
besar maka tidak banyak bahan tambahan yang dapat
diberikan
• Tidak boleh di tambah dapar hanya mengadjust pH
Penggunaan Infus

• Mensuplai kebutuhan air, elektrolit, dan karbohidrat


sederhana yang diperlukan oleh tubuh.
• Bertindak sebagai pembawa untuk obat-obat yang
dapat bercampur dengan larutan infus.
• Mensuplai kebutuhan nutrisi pada saat bahan
makanan tidak dapat diberikan secara oral (TPN=Total
Parenteral Nutrition).
• Sebagai larutan untuk memperbaiki keseimbangan
asam-basa tubuh.
• Bertindak sebagai cairan pengganti plasma.
• Meningkatkan diuresis pada saat tubuh banyak
menahan cairan.
Persyaratan infus (FI)

• Sediaan harus steril (FI IV, hal 855 )


• Injeksi harus memenuhi syarat Uji Sterilitas yang tertera pada Uji Keamanan Hayati.
• Bebas pirogen (FI IV, hal 908) : >10 ml  syarat Uji Pirogenitas
• Isotonis (sebisa mungkin)
• Isohidris (sama dg pg fisiologis: 7,4)
• Harus jernih dan praktis bebas partikel
• Tidak mengandung bakterisida dan zat dapar
• Penyimpanan dalam wadah dosis tunggal.
• Penandaan (FI Ed. IV hal 1020) : Etiket untuk melengkapi cairan, makanan bergizi,
atau elektrolit dan injeksi manitol sebagai diuretika osmotik, disyaratkan untuk
mencantumkan kadar osmolarnya. Osmolar= jumlah keseluruhan zat yg terlarut d
dlm larutan.
• Infus emulsi dibuat dengan air sebagai fase luar, diameter fase dalam tidak lebih
dari 1m misalnya TPN (M/A).
Emulsi untuk infus intravena setelah dikocok harus homogen dan tidak
menunjukkan pemisahan fase, diameter globul fase terdispersi untuk infus
intravena harus dinyatakan.
No Kriteria Injeksi Infus
1 Pemberian Terapi melalui suntikan Pengganti cairan plasma, elektrolit,
darah, dll,
Memberi tambahan kalori
2 Metode pemberian Suntikan Tetesan

3 Alat Alat suntik Peralatan infus


4 Volume pemberian Maks 20-30 ml (lazim 10 ml) Bisa sampai beberapa liter

5 Lama pemberian Maks 15-20 menit (lazim 1 menit) Bisa beberapa jam

6 Pembawa Air, gliserin, propilenglikol, minyak Air


lemak, etil oleat, dll
7 Isohidris Bila memungkinkan baru dilakukan Diperlukan

8 Isotonis Bila memungkinkan baru dilakukan Mutlak perlu

9 Tekanan osmotik Tidak penting artinya Penting(terutama untuk larutan yang


mengandung molekul koloid seperti
dekstran, gelatin, PVP, dll

10 Bebas pirogen Mutlak perlu Mutlak perlu


11 Wadah Ampul, vial Botol infus/flakon
12 Larutan Dapar BOLEH menggunakan dapar TIDAK BOLEH menggunakan dapar
Faktor yang membengaruhi absorbsi obat
(Parenteral)

• Aliran darah (Aliran darah yang tinggi meningkatkan nilai


perbedaan konsentrasi zat sehingga meningkatkan laju difusi)
• Lokasi pemberian (Jarak ke pemberian ke peredaran darah
dan masa otot)
• Kelarutan  untuk dapat diabsorpsi obat harus larut
dalam cairan tubuh
• Koefisien partisi (<< lipofilisitas  << koefisien partisi  >>
Kecepatan absorpsi)
• Volume Injeksi
• Jenis sediaan (larutan, suspensi, emulsi)
• Ukuran partikel
• Formulasi sediaan (pH, pembawa, surfaktan, dll)
ZAT AKTIF
Zat Aktif

• Kelarutan
• pH stabilitas
• Stabilitas zat aktif
• Inkompatibilitas
• Dosis
• Rute pemberian
Kelarutan

• Penting untuk i.v dan i.m


• Kelarutan amorf > kristal
• Bentuk garam kelarutan >
• pH larutan
Istilah kelarutan Jumlah bagian pelarut yang diperlukan untuk melarutkan 1
bagian zat
Sangat mudah larut Kurang dari 1
Mudah larut 1 sampai 10
Larut 10 sampai 30
Agak sukar larut 30 sampai 100
Sukar larut 100 sampai 1000
Sangat sukar larut 1000 sampai 10.000
Praktis tidak larut lebih dari 10.000
Data kelarutan untuk menentukan bentuk sediaan :
• Larut air  air
Larut air : bentuk garam, bentuk kompleks, dan
co-solven (etanol, propilen glikol, PEG 300)
• Larut minyak  minyak
• Tidak larut di keduanya  suspensi
• Molekul yang tidak bisa disolubilisasi di air pada
pH tertentu  non air (PEG 300 & 400, propilen
glikol, gliserol, etil alkohol, minyak lemak dll)
Solusi untuk permasalahan kelarutan :

• Pembentukan garam
• Pengaturan pH : furosemid yang dilarutkan pada larutan basa
(NaOH)
• Penggunaan kosolven : KD pelarut mendekati KD zat aktif
• Penggunaan surfaktan : kreatinin, niacinamid, lechitin
digunakan untuk injeksi steroid.
• Penggunaan agen pengompleks : teofilin + etilendiamin, atau
kafein + Na-benzoat sebagai peningkat kelarutan dengan
membentuk kompleks
• Formulasi dalam bentuk mikroemulsi, liposom, formulasi misel
campuran (mixed micelle, garam empedu + fosfolipid), dsb.
• Pendekatan prodrug co. Valacyclovir  acyclovir, kloramfenikol
suksinat  i.v
• Koefisien partisi
• Konstanta ionisasi
pH Stabilitas

• pH dimana penguraian zat aktif paling minimal,


sehingga diharapkan kerja farmakologinya
optimal.
• pH stabilita dicapai dengan menambahkan asam
encer (spt: HCl encer, asam bikarbonat), basa
lemah atau dapar isotonis (spt: fosfat, sitrat, dll).
• Membantu menentukan jenis sediaan, jenis bahan
pembawa, metoda sterilisasi atau cara pembuatan.
Stabilitas
• Oksidasi (Vit C, Na-tiosulfat, prometazin HCl) :
- Penambahan antioksidan
- Gunakan light-resistant container
- Air dan/atau produk akhir dialiri gas inert (pengusiran O2 oleh N2 pada saat
pengisian wadah).
- Gunakan wadah dosis tunggal → minimumkan ruang udara
- Bila dikatalisis oleh ion logam maka ditambah pengkelat seperti EDTA.
• Hidrolisis (Luminal Na, Fenitoin Na)):
- Pengaturan pH atau penambahan dapar
- Penggunaan pelarut air seminimal mungkin
- Dibuat sediaan rekonstitusi.
• Fotolisis (Vit C, klordiazepoksid, prometazin HCl, ranitidin HCl) : Wadah cokelat dan
pembuatan di ruang gelap
• Termolisis :
- Tidak menggunakan metode sterilisasi panas.
- Bisa di pre-sterilisasi (misalnya dengan radiasi) dan dibuat secara aseptis
- Bisa juga dibuat dengan metode aseptis dan difiltrasi
Inkompatibilitas

• Secara fisika, kimia atau farmakologi


• Eksipien  HOPE
• NaCl : besi, perak, timbal, garam merkuri,
oksidator kuat; mengurangi kelarutan metil
paraben; mengurangi viskositas gel karbomer,
HEC, HPC
Dosis

• Efek terapeutik
• Toksisitas
• Tonisitas larutan
• Cara pemberian
Rute Pemberian

• Volume maksimal yang bisa diterima


• i.v  pembawa air
• Subkutan dan i.m  minyak, cosolven, emulsi dan
suspensi
• Isotonisitas : i.v, kurang penting, i.m dan subkutan
penting  hipertonis agar abs obat dari cairan
jaringan
EKSIPIEN
Zat tambahan

• Bahan pembawa : air, non air


• Bahan pembantu :
a. Pengatur tonisitas
b. Pengatur pH (dapar)
c. Pengawet
d. Antioksidan
e. Suspending agent
f. Anestetika lokal
g. Wetting agent
h. Solubilizing agent
Bahan pembawa

A. Pembawa Air
• Umum digunakan karena kompatibilitas dengan
jaringan tubuh
• KD air >  mudah melarutkan elektrolit yang
terionisasi
Syarat air untuk injeksi :
• Harus dibuat segar dan bebas pirogen : suhu ruang 24
jam, 5°C atau 65-85° bisa disimpan lebih lama
• Jumlah zat padat terlarut total tidak boleh lebih dari
10 ppm : persyaratan FI (monografi aqua p.i, FI IV, hal
112-113),
• pH antara 5-7
• Tidak mengandung ion-ion klorida, sulfat, kalsium dan
amonium, dan karbondioksida.
• Kandungan logam berat terbatas
• Kandungan material organik (spt: tanin, lignin)
terbatas
• Jumlah partikel berada pada batas yang
diperbolehkan.
Jenis-jenis Aqua pro injection
1. Aqua pro injection
Air untuk injeksi yang disterilisasi dan dikemas dengan cara yang sesuai, tidak
mengandung bahan antimikroba atau bahan tambahan lainnya
2. API bebas CO2
CO2 mampu menguraikan garam natrium dari senyawa organik seperti barbiturat
dan sulfonamid kembali membentuk asam lemahnya yang mengendap.
3. API bebas O2
Untuk melarutkan zat aktif yang mudah teroksidasi (apomorfin, klorfeniramin,
klorpromazin dll)
4. API bakteriostatik
Untuk injeksi yang mengandung satu atau lebih zat antimikroba yang sesuai,
dikemas dalam prefilled syringes atau vial yang mengandung tidak lebih dari 30 mL
air.
Air ini digunakan sebagai pembawa dalam sediaan injeksi volume kecil.
Penggunaan secara parenteral dalam jumlah besar dibatasi karena jumlah zat
antimikroba yang diinjeksikan bersama dengan obat akan berlebihan dan mungkin
menjadi toksik.
B. Pembawa non air
Digunakan jika :
• Zat aktif tidak larut dalam air
• Zat aktif terurai dalam air
• Diinginkan kerja depo dalam sediaan
Syarat umum pembawa non air :
• Tidak toksik, tidak mengiritasi dan tidak menyebabkan
sensitisasi
• Dapat tersatukan dengan zat aktif
• Inert secara farmakologi dan tidak menimbulkan efek samping
• Stabilitas fisik dan kimia pelarut pada berbagai tingkatan pH
• Viskositasnya harus sedemikian rupa sehingga dapat disuntikan
dengan mudah
• Harus tetap cair pada rentang suhu yang cukup lebar
• Mempunyai titik didih yang tinggi sehingga dapat dilakukan
sterilisasi dengan panas
• Tekanan uap yang rendah untuk mencegah timbulnya masalah
selama sterilisasi dengan pemanasan
• Kemurnian stabil atau mudah dimurnikan dan distandarisasi
• Dapat bercampur dengan air atau cairan tubuh
Jenis pelarut non air

a. Pelarut non air yang dapat bercampur dengan air


• Cosolven : meningkatkan kelarutan dan stabilitas
• Campuran pelarut  iritasi atau peningkatan
toksisitas bila konsentrasi tinggi
• Contoh etanol : rasa nyeri
b. Pelarut non air yang tidak dapat bercampur
dengan air
• Minyak lemak  lepas lambat
• i.m
Minyak lemak

• Campuran ester asam lemak tidak jenuh dan gliserol


• Pada label  dicantumkan jenis pembawa minyak yang digunakan  pada
beberapa orang dapat menimbulkan reaksi alergi.
• Tidak boleh mengandung minyak mineral atau parafin cair (tidak dapat
dimetabolisme dan dapat menimbulkan reaksi terhadap jaringan atau tumor).
• Harus berbentuk cair pada suhu kamar dan tidak boleh menjadi tengik. Untuk
mencegah ketengikan akibat oksidasi  + antioksidan (BHA, BHT, tokoferol,
propilgalat, dll)
• Minyak wijen (sesame oil)  lebih banyak digunakan  merupakan minyak
yang paling stabil dibandingkan minyak tumbuhan lain (kecuali terhadap
cahaya) dan didalamnya sudah mengandung antioksidan alami.
• Suatu minyak lemak agar dapat diberikan secara intravena harus dibuat dalam
bentuk emulsi yang stabil.
• Minyak lemak nabati yang digunakan harus tetap jernih bila didinginkan
sampai suhu 10°C untuk menjamin kestabilan dan kejernihan produk injeksi
Zat tambahan lain

Kegunaan :
• Meningkatkan kelarutan zat aktif
• Menjaga stabilitas zat aktif
• Menjaga sterilitas untuk sediaan multiple dose
• Mempermudah dan menjaga keamanan pemberian
Syarat :
• Inert secara farmakologi, fisika, maupun kimia
• Tidak toksik dalam jumlah yang diberikan
• Tidak mempengaruhi pemeriksaan obat
a. Pengatur Tonisitas

• Jika suatu larutan konsentrasinya = konsentrasi dalam sel


darah merah  tidak terjadi pertukaran cairan di antara
keduanya  Isotonis (ekivalen dengan 0,9% NaCl)
• Hipotonis : mengembang  pecah  air berdifusi
kedalam sel (hemolisis)  kurang dapat ditoleransi 
pecahnya sel bersifat irreversibel.
• Hipertonis : kehilangan air dan mengkerut (krenasi) 
cukup dapat ditoleransi  reversible
Larutan perlu isotonis agar:
• Mengurangi kerusakan jaringan dan iritasi
• Mengurangi hemolisis sel darah
• Mencegah ketidakseimbangan elektrolit
• Mengurangi sakit pada daerah injeksi
Larutan isotonis tidak selalu mungkin karena:
• konsentrasi obat tinggi, tetapi batas volume injeksi
kecil
• variasi dosis pemberian
• metode pemberian
• pertimbangan stabilitas produk
Contoh bahan pengisotonis

– NaCl 0,9%
– Sukrosa 9,25%
– Glukosa/dekstrosa 5,5%
– Natrium Sitrat, natrium suftat 1,6%
b. Pengatur pH (Dapar)

Dapat dilakukan dengan adjust pH atau penambahan


dapar
• Perubahan pH pada penyimpanan dapat
disebabkan:
• Reaksi degradasi produk
• Interaksi dengan komponen wadah (kaca atau
tutup karet)
• Absorpsi atau evolusi gas dan uap
Tujuan dapar
1. Meningkatkan stabilitas obat
pH tertentu penguraian obat minimal (antibiotik (penisilin, tetrasiklin),
basa sintetis (adrenalin), polipeptida (insulin,oksitocin,vasopresin), vitamin
(B12, vit C)).
2. Mengurangi rasa nyeri, iritasi, nekrosis saat penggunaanya
• Obat suntik pH 5,5 – 7,5
• pH darah 7,4
• Jika pH stabilitas sediaan menyimpang jauh dari pH darah  tidak
dianjurkan + dapar  cairan tubuh tidak memiliki kapasitas dapar
yang besar
• Kapasitas dapar sebaiknya digunakan yang rendah (0,01)
• Untuk suntikan i.v pH yang masih dapat diterima adalah 3-9
• Bila pH > 9 dapat terjadi nekrosis jaringan, dan bila < 3 sangat sakit
pada waktu disuntikan.
3. Menghambat pertumbuhan mikroorganisme
• Bukan tujuan dapar yang sebenarnya
• Larutan dalam suasana sangat asam atau sangat
basa dapat digunakan untuk mencapai maksud–
maksud tersebut
• Injeksi insulin yang pH nya diatur antara 3 -3,5
tidak membutuhkan penambahan antimikroba
• pH ideal dari sediaan 7,4 = pH darah
• pH yang mendukung stabilitas dari sediaan
• Dapar yang ideal memiliki kapasitas dapar yang
cukup untuk menjaga pH sediaan selama
penyimpanan
• Memungkinkan cairan tubuh beradaptasi dengan
mudah
Contoh dapar

• Dapar fosfat pada pH 6-8,2 (0,8-2%)


• Dapar sitrat (1-5%)
• Asam asetat / garam pH 3,5-5,7 (1-2%)
• Asam sitrat / garam pH 2,5-6 (1-5%)
• Asam glutamate pH 8,2-10,2 (1-2%)
c. Pengawet

• Syarat pengawet
– Mempunyai aktivitas antimikroba yang
tinggi dan spektrumnya luas Pengawet Konsentrasi
– Mempunyai stabilitas yang tinggi pada range (%)

temperatur dan pH yang digunakan


Benzalkonium klorida 0.01
– Tersatukan dengan komponen lain dalam Benzethonium klorida 0.01
sediaan Benzil alkohol 1-2
– Cepat larut pada konsentrasi yang digunakan Klorobutanol 0.25-0.5
– Tidak menyebabkan keracunan, Klorokresol 0.1-0.3

karsinogenik, iritan, dan menyebabkan Metakresol 0.1-0.3

sensitisasi pada konsentrasi yang digunakan Fenol 0.5


Fenilmerkuri nitrat dan asetat 0.002
• Diberikan pada Metil -p- hidroksibenzoat 0.18
– Pembuatan obat suntik yang dikerjakan Propil -p- hidroksibenzoat 0.02
secara aseptik Butil -p- hidroksibenzoat 0.015

– Bila obat suntik disterilkan dengan cara


Timerosal 0.01

penyaringan melalui saringan bakteri


– Obat suntik yang diberikan dalam multi dose
Penambahan pengawet tidak dibenarkan pada:
• Sediaan volume besar (>100ml, misalnya infus)
• Volume injeksi >15mL dosis tunggal, kecuali jika
dikatakan lain
• Sediaan untuk rute-rute tertentu yang tidak boleh
ditambahkan antimikroba seperti yang melalui
cairan serebrospinal/ retrookular
d. Antioksidan

Berdasarkan mekanisme kerjanya :


1. Agen Pereduksi
• Potensial oksidasi rendah  teroksidasi lebih dahulu
• Vit C (0,2-0,1%)
• Na bisulfit (0,1-0,15%)
• Na metabisulfit (0,1-0,15%)
• Tiourea (0,005%)
2. Agen pemblokir
• Memutuskan rantai oksidasi
• Ester as askorbat (0,001-0,015%)
• BHT (0,005-0,02%)
• Vit E (0,05-0,075%)
3. Zat sinergis
• Meningkatkan efek antioksidan lain terutama agen
pemblokir
• Vit C (0,01-0,05%)
• As sitrat (0,005-0,01%)
• As tartrat (0,01-0,02%)
• As fosfat (0,005-0,01%)
4. Pengompleks
• Membentuk kompleks dengan ion logam yang mengkatalis
oksidasi  reaksi diperlambat : Garam EDTA (0,01-
0,075%)
• Meningkatkan efek pengawet : benzalkonium klorida &
EDTA
e. Suspending agent

• Suspensi
• Umum digunakan :
1. CMC Na. [0,05 – 0,75 %] (HOPE 6th ed., 118)
2. PVP [<5%] (HOPE 6th ed., 582)
3. Sorbitol [10 -25%] (HOPE 6th ed.,679  untuk IM)
4. IM Minyak : gelatin (2%), manitol (50%)
f. Anestetika lokal

• Mengurangi rasa nyeri akibat larutan yang kental


dan dan terlalu asam
• Co : stertomycin + 0,5% prokain HCl
• Novokain & benzil alkohol
g. Wetting agent

• Suspensi
• Pembasah
• Mencegah pertumbuhan kristal
• Bila diperlukan
• Hanya untuk pelarut air
• Tween 80, propilen glikol, lecithin (0,5-2,3%),
polioksietilen – polioksipropilen, silikon trioleat
h. Solubilizing agent

• Suspensi
• PEG 300 (0,01-50%)
• Propilenglikol (0,2-50%)
• Povidon (0,2-1%)
SKEMA PENGEMBANGAN SEDIAAN PARENTERAL
(Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medication, vol. 1, 3rd ed., 113)
PUSTAKA

• Agoes, Goeswin, 2013, Sediaan Farmasi Steril. Penerbit ITB


• Allen, Loyd V, 2011, Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms
and Drug Delivery Systems 9th ed. Walters Kluwer
• Farmakope Indonesia edisi IV, 1995
• Gibaldy, 2007 , Drug Delivery System
• Lachman, 1992 , Pharmaceutical Dosage Form:Parenteral,
vol I
• Trissel.A.L., 2001,Handbook of Injectable Drugs, American
Society of Health-System Pharmacists
• Swarbrick, J. (ed), 2007, Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology , Informa Healthcare