METABOLISME

LIPID 2
3. PENGANGKUTAN DAN PENYIMPANAN
LIPID
PENGANGKUTAN LIPID DALAM PLASMA DARAH

Lipid adalah suatu zat hidrofobik, sedangkan

plasma darah adalah lingkungan aqueus (air).
Hal tersebut dapat diatasi dengan:
membentuk kompleks LIPOPROTEIN yang
hidrofilik
Kompleks lipoprotein tersebut terdiri dari:
lipid nonpolar ( triasilgliserol dan ester
kolesteril ),lipid amfipatik ( fosfolipid dan
kolesterol ),dan protein
 4 KELOMPOK UTAMA LIPOPROTEIN :
1.KILOMIKRON
2.VLDL ( Very Low Density Lipoprotein )
3.LDL ( Low Density Lipoprotein )
4.HDL ( High Density Lipoprotein )

LIPOPROT LIPID APO - MEKANISME

EIN UTAMA PROTEIN PEMINDAHAN LIPID
Kilomikron Triasilglis B-48, C, E Hidrolisis oleh lipoprotein
erol dari lipase
diet
Sisa Ester B-48, E Endositosis yang diperantarai
kilomikron kolesterol oleh reseptor dari hati
dari diet

VLDL (Very Triasilglis B-100, C, Hidrolisis oleh lipoprotein

Low Density erol E lipase
Lipoprotein) endogen
IDL Ester B-100, E Endositosis yang diperantarai
(Intermediate kolesterol oleh reseptor di hati dan
Density endogen konversi menjadi LDL
Lipoprotein)
LDL ( Low Ester B-100 Endositosis yang diperantarai
Density kolesterol oleh reseptor di hati dan di
Lipoprotein ) endogen jaringan lain
HDL ( High Ester A Pemindahan ester kolesterol ke
Density kolesterol IDL dan LDL
Lipoprotein ) endogen

Dari : Biokimia - Lubert Stryer (1995 )

 APOPROTEIN

Lipoprotein mengandung ( satu atau lebih )

molekul protein yang disebut : APOPROTEIN.

Apoprotein ini ada yang bersifat menyatu

(integral) dengan lipoprotein sehingga sukar
untuk dilepaskan. Dan ada pula apoprotein
yang mudah berpindah dari satu lipoprotein ke
lipoprotein yang lain

Fungsi Apoprotein :

• Merupakan kofaktor enzim

• Dapat bertindak sebagai protein pemindah
lipid
• Bertindak sebagai “ligan” untuk interaksi
dengan reseptor lipoprotein dalam jaringan

Ada beberapa jenis apoprotein yang diketahui ,

masing – masing diberi tanda / simbol menurut
tatanama ABC
1. Kilomikron

Kilomikron dibentuk oleh sel – sel usus.

Fungsi kilomikron adalah mengangkut lipid
dari makanan di lumen usus ( terutama
triasilgliserol ) ke dalam peredaran darah

Sintesis Kilomikron :

• Apoprotein B disintesis oleh ribosom

dalam retikulum endoplasmik yang kasar
• Disatukan dengan lipoprotein dalam
retikulum endoplasmik yang halus (yang
merupakan tempat sintesis triasilgliserol)
• Lipoprotein mengalir melalui aparatus
Golgi
• Kilomikron dilepas dari sel usus melalui
penyatuan vakuola dengan membran sel
( pinositosis balik )
Kemudian kilomikron akan mengalir
melalui ruang antar-sel usus dan
akhirnya akan berjalan ke dalam sistem
limfatik.
 2. VLDL :

• VLDL dibentuk oleh sel – sel parenkim

hepar

• Fungsi VLDL adalah mengangkut

triasilgliserol ( terutama ) dan kolesterol
yang melebihi kebutuhan hepar untuk
dibawa ke jaringan di luar hepar ( jaringan
ekstra hepatik )
Sintesis VLDL :
• Apoprotein B disintesis oleh ribosom
dalam retikulum endoplasmik yang kasar
• Disatukan dengan lipoprotein dalam
retikulum endoplasmik yang halus ( yang
merupakan tempat sintesis triasilgliserol)

Komponen VLDL t.d : TAG, kolesterol, fosfolipid,

apoB-100.
• Lipoprotein mengalir melalui aparatus
Golgi.
• VLDL dilepas dari sel hati melalui
penyatuan vakuola dengan membran sel
( pinositosis balik ).
Kemudian VLDL akan disekresikan oleh sel
parenchym hepar ke dalam ruang Disse dan
kemudian ke dalam sinusoid hepatika lewat
fenestra dalam lapisan endotel.
• Di dlm darah, HDL memindahkan apoC11 dan
apoE serta ester kolesterol ke VLDL.
• Di dlm darah, VLDL diubah mjd IDL melalui
digesti TAG oleh LPL pd endotel.
3. LDL

• Sebagian besar LDL dibentuk dari VLDL

• Merupakan bentuk dalam tahap akhir
metabolisme VLDL
• Fungsi LDL adalah untuk transport
kolesterol ke jaringan perifer dan
mengatur sintesis kolesterol de novo

( Jadi bisa dikatakan bahwa LDL merupakan

pengangkut kolesterol utama di dalam tubuh )
4. HDL

HDL disintesis dan disekresikan baik oleh

hepar maupun oleh intestinum
( namun HDL nascent dari intestinum tidak
mengandung apolipoprotein C dan E,tapi
hanya mengandung apolipoprotein A ).

Jadi, apo C dan E disintesis dalam hepar

dan dipindahkan kepada HDL intestinum
ketika HDL ini memasuki plasma darah.

Fungsi HDL adalah bertindak

sebagai tempat penyimpanan untuk apo C
dan apo E yang dibutuhkan dalam
Metabolisme kilomikron dan VLDL

Fungsi lainnya adalah mengambil

kolesterol yang dilepaskan ke dalam
plasma dari sel – sel yang mati dan dari
membran sel yang mengalami pergantian
FFA ( Free Fatty Acid ) albumin dalam plasma

• FFA ( asam lemak bebas ) dalam plasma

merupakan hasil dari lipolisis triasilgliserol
di dalam jaringan adiposa atau sebagai
hasil kerja enzim lipoprotein lipase selama
pengambilan triasilgliserol plasma ke dalam
jaringan tubuh

• Dalam pengangkutannya di plasma darah,

FFA dengan panjang rantai : C4 – C12 akan
berikatan dengan albumin ( tidak dalam
bentuk lipoprotein )
Sedangkan FFA dengan panjang rantai di atas
C12 akan diangkut dalam bentuk KILOMIKRON

Dalam keadaan cukup makan (kenyang ), asam lemak

bebas dalam plasma darah kadarnya rendah
Sebaliknya pada waktu lapar ( puasa ) kadarnya
akan
tinggi di plasma darah.

“Turn – over rate” asam lemak bebas yang dijumpai di

jaringan tubuh berkaitan langsung dengan kadar asam
lemak bebas yang dijumpai di dalam plasma darah
 JARINGAN ADIPOSA DAN MOBILISASI LEMAK

• Di dalam jaringan adiposa, simpanan

triasilgliserol secara terus menerus akan
mengalami reaksi hidrolisis dan reesterifikasi.

• Kedua reaksi tersebut ( Hidrolisis dan

reesterifikasi ) akan menentukan besarnya
pool asam lemak bebas yang dijumpai di
dalam jaringan adiposa.

• Pool asam lemak bebas tersebut berhubungan

erat dengan kadar asam lemak bebas dalam
plasma darah, bahkan sampai ke jaringan.

PENGARUH HORMON TERHADAP METABOLISME

LEMAK DI JARINGAN ADIPOSA

Pembebasan asam lemak (yang merupakan

hasil lipolisis triasilgliserol di jaringan
adiposa) ke dalam sirkulasi darah ternyata
dipengaruhi oleh beberapa hormon tertentu.
Berikut adalah hormon – hormon yang bisa
berpengaruh terhadap jaringan adiposa :

• Insulin
• Epinefrin
• Norepinefrin
• Glukagon
• ACTH ( adrenocorticotropic hormone )
• TSH ( tiroid stimulating hormone )
• GH ( growth hormon )
• Vasopresin

Pengaruh hormon Insulin :

Di dalam jaringan adiposa, kerja utama insulin

adalah menghambat aktivitas :

HORMON SENSITIVE LIPASE

Jadi, mengurangi lipolisis Triasilgliserol,

atau dengan kata lain akan mengurangi jumlah
asam lemak bebas ( FFA ) dan gliserol yang
dijumpai di jaringan adiposa.
Pengaruh hormon lainnya :

Hormon lainnya bekerja mempercepat

pembebasan asam lemak dari jaringan
adiposa ke sirkulasi darah,
berarti bersifat meningkatkan kadar asam
lemak bebas yang terdapat di dalam plasma
darah, yang berasal dari produk lipolisis
triasilgliserol di dalam jaringan adiposa.

Dasar kerjanya adalah :

Hormon – hormon tersebut meningkatkan
aktivitas enzim adenilat siklase; dengan
kata lain meningkatkan produksi

Senyawa cAMP

Sedangkan cAMP bersifat mengaktifkan enzim

protein kinase, yaitu enzim yang mengaktifkan

“ hormon sensitive lipase “; yang berarti pula

meningkatkan lipolisis.
CONTROL OF ADIPOSE TISSUE LIPOLYSIS.
PERANAN HEPAR DALAM METABOLISME LIPID

Selain memproduksi empedu yang bisa

memberikan kemudahan pada pencernaan
lemak di dalam intestinum, hepar juga masih
mengandung enzim yang diperlukan untuk :

1.Sintesis dan katabolisme asam – asam lemak

2.Sintesis triasilgliserol, fosfolipid, kolesterol,
dan lipoprotein plasma
3.Sintesis benda keton ( ketogenesis ) yang
berasal dari asam lemak

KELAINAN HEPAR YANG BERHUBUNGAN

DENGAN METABOLISME LIPID

Salah satu kelainan hepar yang berhubungan

dengan gangguan metabolisme lipid dalam hal
pengangkutannya adalah : PERLEMAKAN
HEPAR.
 PERLEMAKAN HEPAR :

Karena sejumlah etiologi, lipid terutama

triasilgliserol dapat tertimbun di dalam hepar.

Bila penimbunan ini terjadi secara luas, maka

dianggap sebagai hal patologis.

Bila penimbunan ini terjadi menahun, maka

akan terjadi perubahan fibrotik di dalam sel
hepar.
Dan kemudian akan berlanjut menjadi keadaan
sirosis dan gangguan faal hepar.

Terdapat 2 tipe perlemakan hepar, yaitu :

Tipe 1 :
Berhubungan dengan kenaikan kadar asam
lemak bebas dalam plasma

Tipe 2 :
Disebabkan oleh penghambat metabolik
dalam produksi lipoprotein plasma
Perlemakan Hepar Tipe 1 :
Berhubungan dengan kenaikan kadar asam lemak
bebas dalam plasma

Kenaikan kadar asam lemak tersebut berhubungan erat

dengan adanya asam lemak bebas dalam plasma darah.

Kenaikan asam lemak bebas dapat disebabkan oleh

• peningkatan mobilisasi lemak dari jaringan adiposa
• dapat pula oleh peningkatan hidrolisis lipoprotein

( triasilgliserol khilomikron ) oleh lipoprotein lipase di

dalam sirkulasi darah jaringan ekstrahepatik.

Akibatnya, lebih banyak asam lemak bebas dalam plasma

darah diuptake oleh hepar untuk selanjutnya
diesterifikasi.

Apabila :
kecepatan pembentukan lipoprotein plasma lebih lambat
dibandingkan kecepatan uptake asam lemak bebas oleh
hepar, maka triasilgliserol akan tertimbun di hepar.

Jumlah triasilgliserol yang ada di dalam hepar akan

meningkat pada keadaan :
• Kelaparan / starvasi
• Pemberian diet tinggi lemak
• Rendahnya kadar insulin
 Perlemakan Hepar Tipe 2 :
Disebabkan oleh penghambat metabolik
dalam produksi lipoprotein plasma

Jenis ini berhubungan erat dengan :

adanya hambatan dalam produksi lipoprotein
plasma, yang memungkinkan terjadinya
penimbunan triasilgliserol.

Mekanisme yang tepat untuk menerangkan hal

tersebut belum diketahui secara pasti,
namun ada beberapa teori yang diajukan, yaitu :

1). Adanya hambatan dalam sintesis

apolipoprotein
2). Adanya hambatan dalam sintesis lipoprotein
dari lipid serta apoprotein
3). Adanya kegagalan dalam pengadaan
fosfolipid yang ditemukan dalam lipoprotein
4). Adanya kegagalan dalam sistem sekresinya
sendiri
4. METABOLISME
KOLESTEROL
FUNGSI KOLESTEROL

1. Kolesterol merupakan komponen penting

dalam struktur pembentuk membran sel
(Karena sifat kolesterol sebagai lipid
amfipatik)

2. Dari kolesterol, akan dibentuk 5 kelas

hormon steroid utama, yaitu :
 Progestagen
 Glukokortikoid
 Mineralokortikoid
 Androgen
 Estrogen

3. Vitamin D yang berperan penting pada

pengendalian kalsium dan fosfor, dibentuk
dari suatu derivat kolesterol dengan
bantuan
cahaya

4. Merupakan pembentuk garam – garam

empedu
 SUMBER - SUMBER KOLESTEROL

Kolesterol tubuh berasal dari 2 sumber, yaitu

1. Dari diet
2. Dari hasil sintesa di dalam tubuh

BIOSINTESIS KOLESTEROL

Organ utama pembentuk kolesterol adalah :

hepar dan cukup banyak pula yang
diproduksi oleh usus halus

( Walaupun pada dasarnya semua jaringan

tubuh yang mengandung sel – sel berinti
mampu mensintesis kolesterol.)

Fraksi mikrosomal ( retikulum endoplasmik )

dan sitosol sel terutama bertanggung jawab
atas sintesis kolesterol.
BIOSINTESIS KOLESTEROL DIBAGI MENJADI
BEBERAPA TAHAP :

1. Pembentukan mevalonat
2. Pembentukan isopentenil difosfat
3. Pembentukan skualen
4. Pembentukan kolesterol
Pembentukan mevalonat
Pembentukan isopentenil difosfat
Pembentukan skualen
Pembentukan kolesterol
 TRANSPORT KOLESTEROL DI DALAM TUBUH

- Kolesterol yang berasal dari makanan akan

bercampur dengan kolesterol yang disintesis
dalam usus dan kemudian disatukan di dalam
kilomikron

( Dari kolesterol yang diserap tubuh,

80% - 90% akan mengalami esterifikasi
dengan asam lemak rantai panjang di dalam
mukosa usus, membentuk ester kolesteril )

- Ketika kilomikron bereaksi dengan lipoprotein

lipase untuk membentuk sisa kilomikron, hanya
sekitar 5% ester kolesteril yang hilang.

- Sisa ester kolesteril tersebut selanjutnya

diambil oleh hepar ketika sisa kilomikron
bereaksi dengan reseptor apo E
dan dihidrolisis menjadi kolesterol bebas
di dalam hepar
- Kemudian, VLDL yang terbentuk dalam
hepar akan mengangkut kolesterol ke dalam
plasma

- Sebagian besar kolesterol dalam VLDL

tertahan di dalam sisa VLDL ( IDL )

- IDL akan diambil oleh hati, atau diubah

menjadi LDL

- LDL selanjutnya akan diambil oleh reseptor

LDL dalam hati dan jaringan ekstra hepatik

LANGKAH – LANGKAH PEMASUKAN

KOLESTEROL KE DALAM SEL MELALUI VLDL

- Apolipoprotein B-100 yang terdapat pada

permukaan partikel LDL, akan mengikat suatu
reseptor protein yang spesifik pada membran
plasma sel – sel nonhepatik
- Kompleks LDL reseptor itu akan mengalami
internalisasi melalui proses endositosis
( yaitu bagian dari membran plasma di sekitar
kompleks itu akan melekuk ke dalam kemudian
menyatu dan membentuk suatu vesikel
endositik )

- Vesikel – vesikel ini ( yang mengandung VLDL ),

kemudian akan berfusi dengan lisosom yang
mengangkut bermacam – macam enzim
pencernaan.

- Komponen protein LDL dihidrolisa menjadi

asam amino bebas.
Ester kolesterol dihidrolisis oleh lipase asam
di lisosom.
Reseptor LDL sendiri biasanya kembali utuh
ke membran plasma.

- Kolesterol bebas kemudian dapat digunakan

untuk biosintesis membran, dll
Selain itu, kolesterol itu dapat pula mengalami
reesterifikasi untuk disimpan di dalam sel.
Faktor –faktor yang berpengaruh thd kadar
kolesterol di dalam sel
CATATAN :

Reseptor LDL sendiri juga mengalami pengaturan

umpan balik.
Bila kolesterol berlebihan di dalam sel, maka
reseptor LDL yang baru tidak akan disintesis,
sehingga pengambilan kolesterol tambahan dari
plasma akan dihambat
 PERANAN HDL DALAM METABOLISME
KOLESTEROL

HDL memiliki peranan penting dalam

metabolisme trigliserida dan metabolisme
kolesterol

HDL mengandung suatu enzim, yaitu

LCAT : Lesitin Colesterol Asiltransferase,
serta aktivator enzim tersebut ( Apoprotein A-I )

Fungsi enzim LCAT adalah : mengubah

fosfolipid permukaan dan kolesterol bebas
menjadi ester kolesteril serta lisolesitin

Siklus HDL yang dikenal sebagai pengangkutan

balik kolesterol :
menjelaskan proses transportasi kolesterol dari
jaringan ke hepar
Dengan teresterifikasinya kolesterol dalam
HDL, perbedaan ( gradien ) konsentrasi akan
terjadi dan menarik kolesterol dari jaringan
serta lipoprotein lainnya.

Akibatnya HDL3 menjadi kurang padat, dan

terbentuklah HDL2

Selanjutnya HDL2 ini akan membawa

kolesterol ke dalam hepar
 SEKRESI KOLESTEROL

Akhirnya, semua kolesterol yang ditujukan

untuk dibuang dari tubuh harus memasuki hati
dan diekskresi dalam empedu, baik sebagai :
• Kolesterol
• Garam empedu

Garam – garam empedu adalah derivat polar

yang berasal dari kolesterol.

Baik kolesterol maupun garam empedu akan

diekskresikan dalam faeces.
Garam empedu disintesis di hati, disimpan dan
mengalami pemekatan di kandung empedu, dan
kemudian disalurkan ke usus halus
PENGATURAN METABOLISME KOLESTEROL

Sintesis kolesterol dikendalikan oleh

pengaturan HMG – KoA Reduktase
Di sini terdapat mekanisme umpan –
balik, dimana HMG – KoA dihambat
oleh : MEVALONAT dan oleh
KOLESTEROL
Hormon insulin atau hormon tiroid
akan meningkatkan aktivitas HMG –
KoA reduktase
Hormon glukagon atau glukokortikoid
akan menghambat aktivitas HMG - KoA
HUBUNGAN ANTARA KOLESTEROL DENGAN
ATEROSKLEROSIS

Aterosklerosis adalah penyakit yang

ditandai dengan penumpukan kolesterol
dan esterkolesteril dari lipoprotein yang
mengandung apo B – 100 dalam jaringan
ikat dinding arteri

Penyebab aterosklerosis adalah :

adanya keadaan hiperkolesterolemia

Hiperkolesterolemia disebabkan oleh :

1. FAKTOR HEREDITER
Terdapat defek molekuler berupa tidak
adanya ( defisiensi ) reseptor LDL yang
berfungsi baik.
Sehingga proses masuknya LDL ke hati dan
sel – sel lain akan terhambat.
Akibatnya kadar LDL-kolesterol plasma akan
meningkat
2. PENINGKATAN KADAR KOLESTEROL DARAH
OLEH BERBAGAI HAL, ANTARA LAIN :

• Diet tinggi kolesterol dan tinggi asam

lemak jenuh

• Peningkatan faktor – faktor yang

mengakibatkan kenaikan asam lemak
bebas dalam darah
( stress emosional, minum kopi, nikotin dalam
rokok, penyakit diabetes melitus,dll )

Penyebab asam lemak jenuh dapat meninggikan

konsentrasi kolesterol, serta asam lemak tak jenuh
dapat menurunkan kolesterol sampai sekarang
belum jelas.

Namun ada beberapa hipotesis, yaitu :

• Diet tinggi palmitat ( asam lemak jenuh )
akan menghambat konversi kolesterol
menjadi asam empedu )
• Asam lemak jenuh akan menyebabkan
penurunan jumlah reseptor LDL
• Asam lemak tak jenuh mampu meningkatkan
jumlah reseptor LDL
Flux through lipid metabolizing pathways is
regulated in response to

1) changing energy needs of the cell (fatty acid

oxidation and fatty acid synthesis)
2) requirement for membrane components in
rapidly dividing cells
3) the need to synthesize cholesterol derivatives
for fat digestion and cell signaling

Under each of these conditions, a cadre of

functionally-related enzymes are needed to
synthesize and degrade complex lipid
molecules.

Rather than maintaining adequate levels of

these specialized enzymes in the cell at all
times, many of the genes encoding lipid
metabolizing enzymes are under
transcriptional control.
The best way to coordinately control the
expression of multiple genes is to regulate the
activity of a single transcription factor protein
that binds to specific DNA sequences located
in related genes.

One example of this principle in metabolism is

the control of cholesterol biosynthesis and
lipogenesis (lipid synthesis) by the :
STEROL REGULATORY ELEMENT BINDING
PROTEINS (SREBPs).
The SREBPs were discovered in the Brown and
Goldstein labs in 1993
The transcriptional regulatory activity of SREBP
must be controlled by intracellular cholesterol
levels.
Three SREBP proteins have been characterized
in animals:
SREBP-1a, SREBP-1c and SREBP-2,
all of which contain the same three functional
domains.
The SREBP-1a protein is expressed only in rapidly
dividing cells such as the intestine and spleen,

Expression of the SREBP-1c isoform is induced by

insulin in most all tissues, with high levels in liver,
adipose, and skeletal muscle.

The SREBP-2 protein is encoded by a second gene

located on chromosome 22 and is expressed
constitutively in all tissues.

The SREBP-1c and SREBP-2 proteins are the two

major forms required for regulation of lipid metabolism
in adult tissues.
SELESAI