TUGAS FARMAKOKINETIK

PENGATURAN DOSIS GANDA

NAMA : TOYIB ABADI

NIM : 201651087
 DOSIS GANDA
KTM

(2)
(1)
Cp
(mg/L)

KEM
(3)

Waktu (jam)

Gambar: Profil kurva Cp vs t pada (1). Pemberian dosis tunggal per oral;
(2). Dosis ganda per oral dan (3). Infusi intra vena
 PENGATURAN DOSIS GANDA

Tujuan:
Memperpanjang efek terapi obat, kadar
obat dalam plasma diupayakan tetap
berada di daerah yang sempit, sehingga
diperoleh efektivitas klinik maksimal.

Contoh obat:
- Obat antibakteri
- kardiotonik
- Obat anti kejang
- Hormon
 HASIL YANG DIHARAPKAN
1. Menghasilkan kadar obat dalam plasma yang
tepat (berada dalam jendela terapetik), tanpa
fluktuasi dan akumulasi yang berlebihan
2. Untuk Antibiotik: melampaui kadar efektif minim-
um yang diinginkan
3. Untuk Obat-obat yang memiliki IT kecil, Cp
diupayakan berada dlm jendela terapetik: antara
MTC dan MEC.
Contoh obatnya: digoksin, fenitoin dan
theophyllin

Parameter yang digunakan:

1. Ukuran dosis obat ( Do )
2. Jarak waktu antar dosis ( ‫)ד‬
 PEMBERIAN DOSIS GANDA
SYARAT:
Pada pemberian dosis ganda, dosis berikutnya tidak mempengaruhi
FARMAKOKINETIK dosis sebelumnya

PRINSIP SUPERPOSISI
Terjadi overlay pada Cp, atau superimpose pada dosis
ke-2, ke-3, ke-4 dst

1. FAKTOR YANG BERPENGARUH:

a. Adanya perubahan pathofisiologis penderita
b. Terjadi penjenuhan carrier obat/enzim
c. Ada induksi enzim
d. Ada inhibisi enzim
 Tabel. Perkiraan kadar obat dalam plasma pada pengaturan dosis
ganda dengan prinsip superposisi/superimpose

No Waktu Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3 Dosis 4 Dosis 5 Dosos 6 Total

Dosis (Jam) (µg) (µg) (µg) (µg) (µg) (µg) (µg)

1 0 0 0
1 21.0 21,0
2 22,3 22,3
3 19.8 19,8
2 4 16.9 0 16,9
5 14,3 21,0 35,3
6 12,0 22,3 34,3
7 10,1 19,8 29,9
3 8 8,50 16,9 0 25,4
9 7,15 14,3 21,0 42,5
10 6,01 12,0 22,3 40,3
11 5,06 10,1 19,8 35,0
4 12 4,25 8,50 16,9 0 29,7
13 3,58 7,17 14,3 21,0 46,0
14 3,01 6,01 12,0 22,3 43,3
15 2,53 5,06 10,1 19,8 37,5
5 16 2,13 4,25 8,50 16,9 0 31,8
17 1,79 3,58 7,15 14,3 21,0 47,8
18 1,51 3,01 6,01 12,0 22,3 44,8
19 1,27 2,53 5,06 10,1 19,8 38,8
6 20 1,07 2,13 4,25 8,50 16,9 0 32,9
 AKUMULASI OBAT
1. Untuk perkiraan Cp pada pemberian dosis ganda, parameter
farmakokinetik yang diperoleh dari percobaan dosis tunggal
dapat digunakan.
2. Faktor yang berpengaruh:
a. Takaran ( Do )
b. Jarak pemberian ( ‫)ד‬
c. t 1/2 el atau ke
3. Jika berlaku overlay maka Cp dari dosis ke-2, ke-3 ke-n
akan terjadi superimpose kadar obat dalam plasma, dengan
dasar: Obat dieliminasi melalui kinetika orde ke-1 dan farma-
kokinetika obat tidak berobah pada pemberian berikutnya.
4. Cp = kadar total obat hasil penjumlahan kadar residual obat
dari tiap pemberian Cp akan naik kemudian plateau
5. Bila ‫ד‬lebih pendekdari waktu eliminasi akan terjadi
akumulasi, sebaliknya jika lebih panjang akumulasi
tidak akan terjadi.
 BESARNYA AKUMULASI OBAT

Dari segi Klinik pada pemberian dosis ganda

secara intra vena :

1. t90%akumulasi = 3,3 x t1/2 el

2. t99%akumulasi = 6,6 x t1/2 el

Tabel: Hubungan antara t1/2 el, ‫ ד‬dan Css,maks serta t untuk
Css,av
Do =1000 mg, Vd = 10 L

t1/2 el ‫ד‬ Css,maks t untuk Css,av

(jam) (jam) (µg/ml) ( jam )*

0,5 0,5 200 3,3

0,5 1,0 133 3,3
1,0 0,5 341 6,6
1,0 1,0 200 6,6
1,0 2,0 133 6,6
1,0 4,0 107 6,6
1,0 10,0 100** 6,6
2,0 1,0 341 13,2
2,0 2,0 200 13,2
 KADAR OBAT DALAM PLASMA DARAH
SETELAH KONDISI TUNAK (STEADY STATE)

1. Bila takaran (dosis) sama, diberikan berulang

dengan jarak sama/konstan, akan dicapai kondisi
tunak
2. Setelah kondisi tunak, Cp akan berfluktuasi antara
Css,maks dan Css,min dengan kadar rata-rata Css,av
3. Besarnya Css,av = [AUC]t1t2 / ‫ד‬
4. Dalam kondisi tunak, Css,maks dan Css,min konstan
dan tidak berubah dari dosis ke dosis
5. Css,maks harus< MTC dan Css,min > MEC
6. Css,maks juga dapat menunjukkan adanya
akumulasi obat dalam tubuh
7. Indeks akumulasi (R) = Css,maks / C (n=1),maks
 INJEKSI INTRA VENA GANDA

1. Setelah pemberian inj. i.v. secara bolus, jumlah obat

dalam tubut saat to = Do
2. Untuk Model Kompartemen-satu terbuka, obat
dieliminasi mengikuti orde satu, dengan persamaan:
D = Do e- ke t
3. Jika jarak pemberian = ‫ד‬, jumlahobat yang tinggal
dalam tubuh:
D = Do e – ke ‫ד‬
dan pada setiap pemberian dosis, fraksi obat yang
masih tinggal dlm tubuh:
f = D/Do = e – ke ‫ד‬
Sehingga pada setiap pemberian dosis harga f hanya
tergantung pada ke dan ‫ד‬
 Contoh :

Seorang pasien laki-laki dengan berat badan 50 kg, tiap 6

jam diberi injeksi antibiotik 1000 mg secara intra vena. Obat tsb
mengikuti Model Kompartemen Satu dengan t1/2 el 3 jam dan
memiliki volume distribusi 400 ml/kg BB.
Tentukan besarnya Css,maks dan Css,min !

Jawab:
Fraksi obat yang tinggal :
f = D/Do = e – ke ‫ד‬
Ln f = - ke 0,693 - = ‫ד‬/t1/2 x 6 = - 1,356
f = 0,25007 f = 0,25

Jadi fraksi obat yang tinggal dalam tubuh = 0,25

Penyelesaian lebih lanjut dapat dilihat di tabel !
 Tabel. Pemberian injeksi i.v. tiap kali pemberian ada
peningkatan obat dalam tubuh 1000 mg (= Do), sedangkan
jumlah yang tinggal dalam tubuh 25 %
No.Dosis Jumlah obat dalam tubuh
Sebelum dosis* Setelah dosis

1 0 1000
2 250 1250
3 312 1312
4 328 1328
5 332 1332
6 333 1333
7 333 1333
….. 333 1333

* f = 0,25 Dari tabel terlihat: Dss,maks = 1333 mg dan Dss,min =

333
 Harga Css,maks dan Css,min dapat dihitung dengan:

1. Css,maks = Dss,maks / Vd
= 1333 mg/20 L = 66,65 mg/L
= 66,65 µg/ml.

2. Css,min = Dss,min / Vd
= 333 mg/20 L = 16,65 mg/L
= 16,65 µg/ml.
 RUMUS PERHITUNGAN Dss,maks, Dss,min DAN Dss,av
SECARA LANGSUNG

1. Perhitungan Dss,maks :

Do Do
Dss,maks = =
1 - f 1 - e – ke ‫ד‬

2. Perhitungan Dss,min
Do e – ke ‫ד‬
Dss,min = Dss,maks x e – k ‫=ד‬
1 - e – ke ‫ד‬
3. Perhitungan Dss,av :

F Do F Do F Do
Dss,av = Css,av = =
ke ‫ד‬ CLT Vd ke T
 PERHITUNGAN Css,maks, Css,min DAN Css,av
SECARA LANGSUNG

1. Perhitungan Css,maks :

Do Do
Css,maks = =
(1 - f) Vd (1 - e – ke ‫ )ד‬Vd
2. Perhitungan Css,min
Do e – ke ‫ד‬
Css,min = Css,maks x e – k ‫=ד‬
(1 - e – ke ‫ )ד‬Vd
3. Perhitungan Dss,av :
F Do F Do
Css,av = Css,av =
CL ‫ד‬ Vd ke ‫ד‬
= [ AUC ]0~ / ‫ד‬
 CONTOH SOAL :

Seorang pasien rawat inap, dengan berat badan 58 Kg akan

akan diberi terapi antibiotika XB secara injeksi i.v. ganda. Dari
pustaka diketahui bahwa terapetik plasma level-nya 22 – 37
mg/L, dengan Volume distribusi 200 ml/Kg B.B. Obat tersebut
memiliki waktu paro eliminasi 4 jam. Jika dokter menghendaki
pemberiannya 3 kali sehari,
a. Berapa dosis injeksi tersebut tiap kali pemberian.
b. Hitung Css,maks; Css,min; dan Css,AV.
 PENGATURAN DOSIS ORAL GANDA

Untuk tujuan praktis, dengan asumsi distribusi-eliminasi obat

mengikuti Model Satu Komparteman, pada pemberian oral
ganda, degan Do dan ‫ ד‬konstan, yang harus ditentukan adalah
Css,AV, dengan persamaan:
[AUC]0~ F Do F Do
Css,AV = = =
‫ד‬ ClT ‫ד‬ Vd
ke ‫ד‬

Untuk obat-obat yang memiliki IT kecil, untuk mengatasi agar

Cp berada di jendela terapetik, Cp tidak melampaui MTC dan
tidak berada dibawah MEC, ‫ ד‬harus ≤ t1/2el dan Do ditentukan
dengan rumus Css,AV.
LOADING DOSE atau DOSIS MUAT

1. Untuk mencapai kondisi steady state

atautunak(t99%akum) diperlukan waktu 6,6x
t1/2el.

2. Jika seorang pasien diberi obat oral dosis ganda

dengan t1/2el 3 jam misalnya, untuk mencapai
steady state perlu waktu kira-kira 20 jam.
3. Jika dikehendaki dari awal Cp mencapai jendela terapetik
dengan kondisi steady state, maka diperlukan DL
(Loading Dose = Dosis muat)

4. Untuk DL injeksi I.V., atau sediaan dengan absorpsi

sangat cepat berlaku rumus:
DL 1 Vd Css,AV
= atau dlm klinik =
DM 1 - e –k‫ד‬ (S) (F)
 LOADING DOSE, khusus jika τ = t1/2el

Apabila τ = t1/2el,

Maka DL = 2 Do Buktikan, misalnya τ = t1/2 el = 3 jam

Do Do Do
DL = Dss,maks = = =
1–f 1 - e –ke τ 1 – e -0,231 x 3

Do Do
= = = 2 Do
1 – e -0,693 1 – 0,5

RUMUS INI TERUTAMA UNTUK OBAT2 TANG ABSORPSINYA

CEPAT
 CONTOH SOAL

Seorang pasien dengan berat badan 50 kg oleh dokter akan

diberi obat BT tablet. Tersedia tablet yang mengandung 200
mg, 400 mg dan 800 mg bahan obat.
Dokter menghendaki pemakaian 4 kali sehari dosis ganda.
Jika dari pustaka diketahui t1/2el obat tsb 6 jam, Vd = 800
ml/kg BB, dan perkiraan fraksi obat yang terabsorpsi = 80 %
dan obat tersebut memiliki therapeutic plasma level 4 – 20
mg/L:
a. Tablet mana yang anda anjurkan untuk diberikan.
b. Sudah tepatkan pemberian tersebut.
 PENJADWALAN PENGATURAN DOSIS

1. TAHAPAN DALAM PENGATURAN DOSIS:

a. Menentukan Css dari therapeutic plasma level
b. Menghitung Do/‫ ד‬terutama untuk obat-obat yang
memiliki jendela terapetik sempit
c. Menentukan harga ‫ ד‬, untuk obat-obatyang memiliki
jendela terapetik sempit harga jangan lebih panjang
dari t1/2el.
d. Menghitung dosis Do
2. Sering kali obat hanya diberikan pada jam-jam tidak tidur.
Untuk obat-obat yang memiliki jendela terapetik sempit
supaya dihindari.
 20 -
Cp

10 -

- . . . .
20 40 60 80
Jam
Gambar. Kurva Cp vs t untuk teofilin dengan Do = 160 mg 3 kali
sehari, yang hanya diberikan pada jam-jam tidak tidur
TERIMA KASIH