ANTIBIOTICE

REZISTENTA BACTERIILOR
FATA DE AGENTI
ANTIMICROBIENI
Istoric
La finele secolului 18 - descoperirea agentilor
bacterieni.
Prima posibilitate de tratare : seroterapia,
preparare de seruri imune pe cai (inf. difterica,
tetanica).
P. Ehrlich - a intuit posibilitatea tratamentului
prin compusi chimici de sinteza.
A formulat principiile de baza ale acestei terapii-
toxicitate selectiva.
Primii compusi folisiti - antisepticele = toxice.
Paul Ehrlich
Istoric
Prontozilul efect curabil in tratarea infectiilor
experimentale cu S. pyogenes la soarece.
In vitro- nu are activitate antibacteriana.
In vivo- sulfanil amida. A fost folosita in infectia
la om cu S. pyogenes.
A fost studiat un numar mare de compusi si a fost
descoperit, în 1909, Salvarsanul (pe baza de
arsenic) folosit in terapia sifilisului. Ulterior,
Neosalvarsan (1912).
Istoric
Compusi chimici- activi in TBC: PAS
(acidul para-aminosalicilic), HIN
(hidrazida acidului izonicotinic), Pirazin-
amida, Etambutolul, acidul nalidixic,
nitrofuran, trimetoprim, chinilone (s-au
numit chimioterapice).
Istoric

Era antibioticelor: Alexander Fleming, in 1928, a

descoperit penicilina - produsa de o specie de
mucegai, Penicillium.
In 1940 - 2 chimisti englezi, Florey si Chain, au
realizat prepararea pe scara industriala a antibioti-
celor.
Au aparut streptomicina, dar si alte aminoglico-
zide; ulterior: eritromicina, cloramfenicolul,
tetraciclina, vancomicina, penicilinele cu spectru
larg.
Alexander Fleming
The photo (courtesy of Merck & Co., Inc.) shows how the
growth of bacteria on the agar in a culture dish has been
inhibited by the three circular colonies of the fungus
Penicillium notatum.
The antibiotic penicillin, diffusing outward from the
colonies, is responsible for this effect.
Today, penicillin is made from cultures of Penicillium
chrysogenum that has been specially adapted for high
yields.
Istoric
Ultimele achiziţii: cefalosporinele de
generatia a 4-a si a 5-a si carbapene-
mele.
In prezent sunt > 250 agenti terapeutici
antimicrobieni.
Calitatile ideale ale unui medicamnet
antimicrobian
Proprietati antimicrobiene:
toxic pentru microorganisme, de preferat
efect –cid;
spectru antimicrobian suficient de larg;
microorganismele să nu dezvolte mecanism
de rezistenţă;
Calitatile ideale ale unui medicamnet
antimicrobian
Proprietati farmacologice:
lipsa de activitate fata de organismul gazda
(toxicitate selectiva);
persistenta in organism suficient de lunga;
buna distributie tisulara, inclusiv in LCR;
lipsa reactiilor de sensibilizare;
lipsa interactiunii cu alte medicamente .
Calitatile ideale ale unui medicamnet
antimicrobian
Conditii de ordin economic:
pret de cost scazut
Clasificarea agentilor
antimicrobieni
Dupa modul de obtinere:
- antibiotice = produsi naturali de biosinteza
microbiana (fungi sau bacterii) sau derivati de
semisinteza ai acestora; unele s-au putut obtine si
prin sinteza chimica
- chimioterapice = produse obtinute exclusiv prin
sinteza chimica
In prezent este agreat termenul de “antibiotic”
indiferent de calea de obtinere;
Termenul de “chimioterapic” ramine valabil,
pentru tratamentul bolilor neoplazice.
Clasificarea agentilor
antimicrobieni
Dupa categoria de microorganisme asupra
carora actioneaza:
- antibacteriene - pot indeplini mai usor
conditiile de toxicitate selectiva;
- antivirale;
- antifungice;
- antiparazitare.
Clasificarea agentilor
antimicrobieni
Dupa efectul asupra microorganismelor:
Cu efect – cid – omoara microoganismele
- dependent de concentratie
- dependent de timp
Cu efect –static – le inhiba multiplicarea,
cooperind cu mecanismele de aparare ale
gazdei pentru a realiza efectul –cid.
Clasificarea agentilor
antimicrobieni
Cu efect – cid - dependent de concentratie
Ex.: aminoglicozide, carbapeneme, fluorochinolone,
polimixine, metronidazol
- Activitatea antibacteriana este in raport cu nivelul
antibioticului, peste valoarea CMI (concentraţie
minimă inhibitorie);
- efectul bactericid este rapid.
- numarul de doze în 24 de ore este redus, iar când
doza zilnică este micşorată, se recurge la creşterea
intervalului dintre administrari.
Clasificarea agentilor
antimicrobieni
Cu efect – cid - dependent de timp
Ex.: beta-lactamine, glicopeptide.
Este importanta perioada de timp cât antibioticul
atinge concentratii serice > CMI;
Aceasta depăşire nu este în raport cu activitatea
antibioticului.
Concentraţia de Ab trebuie menţinută şi în
intervalul dintre administrari. De aceea se adm. la
intervale scurte sau se folosesc forme retard.
Activitatea -cida este mai lentă.
Clasificarea agentilor
antimicrobieni

Pentru unele bacterii unele antibiotice au

efect –static, pentru altele, efect –cid:
Cloramfenicolul este un antibiotic
bacteriostatic, dar pentru N. meningitidis, H.
influenzae, S. pneumoniae are efect - cid.
Invers: penicilina are efect –cid, dar are
doar cu efect –static pentru enterococi.
Clasificarea agentilor
antimicrobieni
Dupa mecanismul de actiune
la bacterii pot afecta:
sinteza peretelui celular;
functiile membranei citoplasmatice;
sinteza proteica;
sinteza acizilor nucleici .
Clasificarea agentilor
antimicrobieni
Dupa mecanismul de actiune:
la virusuri pot afecta:
atasarea virusului la celula;
sinteza acidului nucleic (ADN sau ARN);
sinteza proteinelor virale;
asamblarea virionului.
Clasificarea agentilor
antimicrobieni
Dupa spectrul de activitate:
cu spectru ingust: active mai ales fata de
bacterii gram-pozitive, gram negative sau
bacterii a.a.r.;
cu spectru largit: active fata de gram-
pozitivi si negativi, unele si fata de
bacteriile atipice (Mycoplasma, Chlamydia,
Rickettsia).
Clasificarea agentilor
antimicrobieni
Prin combinarea a trei criterii: mecanism
de actiune, structura chimica si spectru
antibaterian (specii natural sensibile)
obtinem o clasificare practica si didactica.
Antibiotice antibacteriene
Complexitatea inter-relatiilor intre pacient (P), micro-
organism (M) si medicamentul antimicrobian (MA)
1= toxicitate
P 2= farmacocinetica
2 3= activitate microbicida
1 5 6 4= rezistenta fata de MA
5= aparare antiinfectioasa
3 6= infectie, distructii tisulare
MA M
4

Relatia este valabila in afara microorganismului si in relatia

dintre cei trei “actori”
Relatia antibiotic – bacterie in vitro
CMI: cantitatea minima de antibiotic care
inhiba cultivarea unei tulpini bacteriene;
CMB: cantitatea cea mai mica de antibiotic
care omoara cel puţin 99.9% din bacteriile
tulpinii testate.
Relatia antibiotic – bacterie in vitro
Antibioticele bactericide au raportul
CMB/CMI < 4;
Antibioticele bacteriostatice au raportul
CMB/CMI > = 4
Relatia antibiotic – bacterie in vitro
Unele antibiotice bactericide (ex. beta-
lactamice) prezintă faţă de unele specii de
Staphylococcus sau Spreptococcus, un efect
bacteriostatic (raportul CMB/CMI > 32).
Fenomenul a fost denumit toleranţă =
formă particulară de rezistenţă, cu impact
asupra infecţiilor severe (endocardite,
meningite, septicemii).
Relatia antibiotic – bacterie in vivo
Putem defini trei categorii de bacterii
- Sensibile
- Rezistente
- Intermediare
Relatia antibiotic – bacterie in vivo

Bacterii sensisibile la un anumit antibiotic

care, folosit in doze uzuale asigura, cu mare
probabilitate vindecarea
Relatia antibiotic – bacterie in vivo

Bacterii rezistente la un anumit antibiotic –

probabilitatea esecului terapeutic este foarte
mare
Relatia antibiotic – bacterie in vivo

Bacterii intermediare la un anumit antibiotic:

efectul terapeutic se poate obtine daca se
- folosesc supradoze;
- adminstreaza local;
- folosesc doze uzuale, iar antibioticul respectiv se
elimina prin urina in concentratii mai mari decit cele
serice.
Relatia antibiotic – bacterie
Relatia CMI cu incadrarea tulpinilor
bacteriene in una din cele trei categorii (S,
R, I):
- tulpini sensibile (S): au valoarea CMI <
decât nivelul mediu din focarul de infectie
(n.m.f.);
- tulpini rezistente ( R ): au CMI > n.m.f.
- tulpini intermediare (I) au CMI apropiata
de n.m.f.
Relatia antibiotic – bacterie
Valorile CMI care definesc aceste trei categorii de
tulpini poarta numele de concentratii critice sau
puncte de ruptura
Acestea sunt stabilite de grupe de experti, sunt
revizuite periodic in raport cu eventualele
discordante intre rezultatele testarilor in vitro si
raspunsul terapeutic; discordanţele pot sa apara
mai ales in cazul speciilor care isi modifica gradat
sensibilitatea la antibiotice.
Relatia antibiotic – bacterie
De regula, pentru un antibiotic, exista două
puncte de ruptura:
- inferior (c)
- superior ( C )
- CMI < c – tulpinia sensibila;
- CMI > C – tulpina rezistenta;
- Pentru CMI situata intre cele doua limite:
tulpina intermediara.
Diferenţierea tulpinilor în S, I şi R
 Specii sensibile = specii care şi-au păstrat
nemodifiată sensibilitatea naturală sau
frecvenţa tulpinilor rezistente este < 10%
Specii rezistente = specii natural rezistente sau natural
sensibile, dar tulpinile rezistente au o frecvenţă  90%

Specii intermediare = specii care au o rezistenţă

naturală intermediară
Specii inconstant sensibile = specii natural
sensibile, dar cu tulpini rezistente a căror frecvenţă
este  10%, distribuţia tulpinilor având un aspect
bimodal. Pentru aceste specii este solicitată
testarea sensibilităţii in vitro
Clasificarea antibioticelor
Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian;
Inhibitori ai functiei membranei
citoplasmatice;
Inhibitori ai sintezei proteice;
Inhibitori ai acizilor nucleici.
Clasificarea antibioticelor
Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian:
• antibiotice beta-lactamice
• antibiotice glicopeptidice
• fosfomicina
• cicloserina
• bacitracina
Inhibitori ai sintezei peretelui
bacterian
Intervin in etape diferite:
- intracitoplasmatic,unde are loc sinteza unor
precursori cu g.m. mica,
- transport transmembranar al precursorilor;
- sinteza noilor molecule de peptidoglican care
sunt apoi atasate peptidoglicanului preexistent.
Inhibitori ai sintezei peretelui
bacterian
• antibiotice beta-lactamice
• antibiotice glicopeptidice
• fosfomicina
• cicloserina
• bacitracina
Inhibitori ai sintezei peretelui
bacterian
Beta-lactamine – cele mai numeroase (50);
Inhiba sinteza peptidoglicanului
Efectul - cid este completat prin activitatea
enzimelor autolitice, cu liza celulei.
Actiunea este numai in perioada de
multiplicare activa.
Ex.: Peniciline, Cefalosporine,
Carbapeneme, Monobactam.
Inhibitori ai sintezei peretelui
bacterian - Beta – lactamine

Structura chimica: contin nucleul activ -

lactam; substitutii chimice in formula
produsului de biosinteza au condus la
produse de semisinteza cu spectru largit
antibacterian si/sau proprietati farmacolo-
gice imbunatatite
Inhibitori ai sintezei peretelui
bacterian - Beta – lactamine

Mecanism de actiune: fixare pe

proteine-enzime din membrana
citoplasmica (in special transpepti-
daze), numite proteine de legare a
penicilinelor (PLP) care intervin in
ultima etapa a sintezei peptidoglica-
nului.
Inhibitori ai sintezei peretelui
bacterian - Beta – lactamine
Efect antibacterian: bactericid, in perioada de
crestere exponentiala, dependent de timpul de
actiune.
Proprietati farmacocinetice: dupa administrare
orala, i.m sau i.v., realizeaza concentratii active in
tesuturi; eliminare predominant renala, influentata
de probenecid.
Fenomene adverse: toxicitate foarte redusa; pot
determina fenomene de sensibilizare, posibil
mortale.
Antibiotice beta-lactamice
Peniciline
Cefalosporine
Carbapeneme
Monobactam
Peniciline
De biosinteza: benzil-penicilina;
fenoximetil-penicilina; procain-penicilina;
benzatin-penicilina;
De semizinteza:
• Rezistente la penicilinaza stafilococica
• Aminopeniciline
• Peniciline cu spectru largit
• Peniciline asociate cu inhibitorii de beta-
lactamaza
Peniciline
De biosinteza:
benzil –penicilina (penicilina G)
fenoximetil-penicilina (singura care rezista
aciditatii gastrice – se administreaza oral –
penicilina V)
procain-penicilina, benzatin-penicilina (cu
rezorbtie lenta, respectiv foarte lenta) -
Moldamin
Structura penicilinei
Peniciline de biosinteza
Spectru antibacterian
- coci Gram pozitivi aerobi, facultativ anaerobi
(efect static pentru enterococi);
- bacili Gram pozitivi aerobi, facultativ anaerobi;
- coci Gram negativi;
- anaerobi, cu exceptia Bacteroides fragilis;
- spirochete.
Bacterii natural rezistente: BGN aerobi si
facultativ anaerobi, B. fragilis, H. influenzae,
micobacterii, micoplasme, rickettsii.
Peniciline de semisinteza
Peniciline rezistente la penicilinaza
stafilococica (grupul M)
Reprezentanti:meticilina, nafcilina,
izoxazolil peniciline (oxacilina, cloxacilina,
dicloxacilina, flucloxacilina)

Spectru antibacterian: active mai ales fata

de stafilococi producatori de penicilinaza.
Peniciline de semisinteza
Aminopeniciline (grupul A)
Reprezentanti: ampicilina, amoxicilina,
bacampicilinca.
Spectru de actiune: asemanator cu penici-
linele de biosinteza, fiind active in plus fata
de unii b.g.n. (Haemophilus, Escherichia,
Salmonella, Shigella, Proteus, numai P.
mirabilis).
Peniciline de semisinteza
Penciline cu spectrul largit
Reprezentanti:
• carboxipeniciline: carbenicilina, ticarcilina
• ureidopeniciline: azlocilina, mezlocilina, piperacilina.
Spectru antibacterian asemanator cu al amino-
penicilinelor, fiind in plus active pe: Klebsiella,
Enterobacter, Serratia, Proteus indol (+),
Pseudomonas.
.
Peniciline de semisinteza
Peniciline asociate cu inhibitori de beta-
lactamaza (sulbactam, acid clavulanic,
tazobactam)
Ampicilina + sulbactam
Amoxilina + acid clavulanic
Ticarcilina + acid clavulanic
Peperacilina + tazobactam
Noi asocieri
ceftazidim+ avibactam: util, pentru bacterii gram
negative, MDR;
ceftolozane* + tazobactam: util, faţă de beta
lacatamazele cu spectru extins, produse de bacterii
gram negativ.
* cefalosporină de generaţia a 5-a, utilă faţă de
bacterii gram negative, care au devenit rezistente
la alte antibiotice.
Peniciline asociate cu inhibitori de beta-
lactamaza

Spectru antibacterian: active fata de specii

de Staphylococcus, Neisseria gonorrhoeae,
Moraxella catarrhalis, Haemophilus, E.
coli, Klebsiella, Shigella, Salmonella,
Bacteroides fragilis.
Antibiotice beta-lactamice
Peniciline
Cefalosporine
Carbapeneme
Monobactam
Cefalosporine
Generatia 1
Generatia 2
Generatia 3
Generatia 4
Noi cefalosporine
Cefalosporine - Generatia 1

Reprezentanti
(a) Orale: cefalexina, cefradin, cefadroxil
(b) Parenterale: cefalotina, cefapirina, cefazolina.
Spectru antibacterian: ca al aminopenicilinelor
+ active fata de stafilococii producatori de
penicilinaza si fata de specii de Klebsiella.
Nu si fata de : Enterococcus, Haemophilus,
Listeria si anaerobi.
Particularitati farmacocinetice: nu
realizeaza concentratii active in LCR
Cefalosporine - Generatia a 2-a
Cefalosporine propriu-zise
Cefamicine
Cefalosporine - Generatia a 2-a
Cefalosporine propriu-zise
Reprezentanti
(a) Orale: cefaclor, cefuroxima-axetil,
cefprozil
(b) Parenterale: cefuroxima, cefamandol,
ceforanid, cefunocid
Spectru antibacterian
Cefalosporine - Generatia a 2-a

Cefalosporine propriu-zise
Spectru antibacterian
- asemanator cu cele de generatia 1 +
Haemophilus, Enterobacter, Serratia,
Proteus indol (+).
Cefalosporine - Generatia a 2-a
Cefamicine
Reprezentanti
- parenterale: cefoxitina, cefotetan,
cefmetazol
Spectru antibacterian: in plus fata de
precedentele, sunt active pe anaerobi;
rezistenta deosebita la actiunea beta-
lactamazelor.
Particularitati farmacocinetice: nu
difuzeaza bine in LCR
Cefalosporine - Generatia a 3-a
Reprezentanti
Orale: cefpodoxima- axetil, cefixima, ceftibuten
Parenterale: cefotaxima, ceftizoxima,
ceftriaxona, cefoperazona, moxalactam
Spectru antibacterian: la fel ca la 2 + mai active
pe bacterii Gram negative, eg, enterobacteriacee
(stabilitate mai mare la beta-lactamaze), unele si
fata de P. aeruginosa
- mai putin active fata de bacterii Gram-pozitive.
Cefalosporine - Generatia a 3-a
Particularitati farmacicinetice:
cefoperazona nu realizeaza concentratii
active in LCR si are o eliminare
predominant biliara.
In LCR sunt active in special cefotaxima si
ceftriaxona
Cefalosporine - Generatia a 4-a
Reprezentanti
Cefepima, cefpiroma
Spectrul antibacterian: la fel ca gen 3,
active in egala masura asupra germenilor
gram (+) si (-), inclusiv asupra
Pseudomonas aeruginosa.
Inactive asupra anaerobilor.
Noi cefalosporine
Ceftobiprole şi ceftaroline sunt noi
cefalosporine anti -SARM care inhibă
PB2A în concentraţii terapeutice.
* ceftolozane, utilă faţă de bacterii gram
negative, care au devenit rezistente la alte
antibiotice.
Antibiotice beta-lactamice
Peniciline
Cefalosporine
Carbapeneme
Monobactam
Carbapeneme
Def: derivati sintetici de tienamicina,
produs de Streptomyces cattleya.
Reprezentanti:
• Imipenem + cilastin
• Meropenem
• Ertapenem
Carbapeneme
Spectru antibacterian: deosebit de larg,
active asupra bacteriilor gram (+), (-),
aerobe, anaerobe; sunt mai rezistente fata de
beta-lactamaze.
Sunt inactive fata de Mycobacterium,
Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia.
Inactive si fata de stafilococii meticilino-
rezistenti si enterococii rezistenti la
peniciline.
Imipenem
Carbapeneme
Au administrare - iv. lenta - imipenem
(necroza la administarea im)
- iv si im - meropenem
Imipenemul nu se administreaza in
meningitele bacteriene deoarece are un
efect convulsivant. In acest caz se foloseste
meropenemul.
Antibiotice beta - lactamice
Peniciline
Cefalosporine
Carbapeneme
Monobactam
Monobactam
Mod de obtinere: derivat semisintetic al unui
antibiotic moniciclic produs de Chromobacterium
violaceum
Reprezentant: Aztreonam
Spectru antibacterian: activ numai aspura
bacililor gram (-) din familia Enterobactericeae si
genul Pseudomonas.
Rezistenta remarcabila la beta-lactamaze
(asemanator cu cefalosporinele de gen 3)
Inhibitori ai sintezei peretelui
bacterian
• antibiotice beta-lactamice
• antibiotice glicopeptidice
• fosfomicina
• cicloserina
• bacitracina
Antibiotice glicopeptidice
Reprezentanti: vancomicina, teicoplanina
Structura chimica: complex solubil glicopeptidic
cu greutate moleculara mare, obtinut din
Streptomyces orientalis
Mecanism de actiune: se leaga de portiunea
terminala a lantului pentapeptidic ( D- alanil- D
alanin), blocând încorporarea de noi subunităţi în
macromolecula de peptidoglican; bactericid în
faza de creştere exponenţiala, dependent de timp;
bacteriostatic faţă de enterococi.
Antibiotice glicopeptidice
Spectru antibacterian: active numai faţă
de bacterii Gram-pozitive, aerobe şi
anaerobe, inclusiv stafilococi metocilino-
rezistenţi şi enterococi rezistenţi la
penicilină.
Natural rezistente: Leuconostoc,
Pediococcus, Lactobacillus, Erysipelothrix
rhusiopathiae.
Antibiotice glicopeptidice
Proprietati farmacocinetice: nu se absorb bine la
nivelul mucoasei intestinale; administrare lenta iv,
buna distributie in tesuturi, concentratii mai putin
active in LCR numai când meningele este
inflamat; eliminare predominant renala.
Vancomicina se injecteaza lent, intravenos; in caz
contrar are loc eliberarea de histamina "sindromul
omului rosu"; teicoplamina se administreaza si
i.m., nu determina necroza tisulara.
Fenomene adverse: oto- si nefrotoxice
Clasificarea antibioticelor
Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian:
• antibiotice beta-lactamice
• antibiotice glicopeptidice
• fosfomicina
• cicloserina
• bacitracina
Fosfomicina
Structura chimica: derivat de acid fosforic
Mecanism de actiune: inactiveaza piruvil-
transferaza care intervine intr-o faza precoce a
sintezei peptidoglicanului (blocheaza formarea
acidului N-acetil muramic ).
Efect bactericid
Sarea de Na- administrare parenterala, iar sarea
de Ca, infectii urinare
Spectru antibacterian: bacterii Gram pozitive si
negative, aerobe, facultativ anaerobe, inclusiv
stafilococi meticilino rezistenti, enterococi si
Pseudomonas; inactive pe anaerobi.
Fosfomicina
Proprietati farmacocinetice: adm. orala,
buna distributie in tesuturi si LCR;
eliminare prin fecale si urina.
Fenome adverse: intoleranta digestiva
(greturi, varsaturi).
Inhibitori ai sintezei peretelui
bacterian

• antibiotice beta-lactamice
• antibiotice glicopeptidice
• fosfomicina
• cicloserina
• bacitracina
Cicloserina
Structura chimica: analog al D-alaninei,
initial produs de fermentatie, in prezent,
obţinut si prin sinteza chimica.
Mecanism de actiune: inhiba doua enzime;
D-alanin sintetaza si D-alanin racemaza.
Este toxica- fenomene neurologice.
Spectru antibacterian: folosita in
tratamentul infecţiilor cu Mycobacterium
tuberculosis multirezistent.
Cicloserina
Inhibitori ai sintezei peretelui
bacterian
• antibiotice beta-lactamice
• antibiotice glicopeptidice
• fosfomicina
• cicloserina
• bacitracina
Bacitracina
Bacitracina
Structura chimica: polipeptid produs de specii de
Bacillus.
Mecanism de actiune: blocheaza defosforilarea
unui lipid "carrier" care asigura transferul
precursorilor de peptidoglican prin membrana
citoplasmatică.
Spectru antibacterian: bacterii Gram-pozitive
aerobe si anaerobe.
Mod de administrare: din cauza toxicitatii
importante, nu se administreaza decât local ( in
infectii cutanate, oculare sau otice) in asociere cu
polimixina si neomicina.
Agenti care inhiba sinteza acizilor
micolici sau arabinogalactanului
Conditiile unui tratament eficient:
- sa fie activ fata de bacili extra- si intracelulari,
inclusiv ai celor in stare dormanta
- sa previna recidivele, printr-un tratament de durata
- sa previna aparitia fenomenului de rezistenta prin
utilizarea a cel putin trei agenti terapeutici in
asociatie
Izoniazida
Pirazinamida
Etambutolul
Antituberculostatice de prima linie
Sunt compusi cu important efect
antibacterian si toxicitate acceptabila:
Izoniazida
Pirazinamida
Etambutolul
Rifampicina
Streptomicina
Izoniazida
Natura chimica: hidrazida acidului izonicotinic,
obţinută prin sinteza chimica
Mecanism de actiune: bactericid, prin inhibarea
sintezei acidului micolic, important constituent al
peretelui celular la micobacterii; activ fata de
bacilii extra- si intraceluluari
Proprietati farmacocinetice: administrat pe cale
orala realizeaza concentratii bune tisulare si in
LCR; eliminare renala
Reactii adverse: hepatotoxic si neurotoxic; risc
crescut la vârstnici, diabetici, alcoolici
Izoniazida
Pirazinamida
Natura chimica: analog structural al
nicotinamidei, obtinut prin sinteza chimica.
Mecanism de actiune: bactericid, predominat fata
de bacilii intracelulari, prin mecanism neprecizat.
Activ mai ales pe bacterii din complexul M.
tuberculosis.
Proprietati farmacocinetice: adm. orala,
realizeaza concentratii active in tesuturi si LCR
cand meningele este inflamat; eliminare renala.
Reactii adverse: hepatotoxic.
Etambutolul
Mod de obtinere: prin sinteza chimica.
Mecanism de actiune: bacteriostatic prin inhibarea
transferului acizilor micolici din citoplasma spre peretele
bacterian, unde, in conditii normale, se leaga de
peptidoglican; activ numai pe bacilii extrecelulari.
Spectru: complexul M. tuberculosis si M. avium-
intracelullare.
Proprietati farmacocinetice: adm. orala, buna distributie
tisulara si in LCR când meningele este inflamat; eliminare
renala.
Reactii adverse: neuropatie periferica.
Antibiotice care altereaza functiile
membranei citoplasmatice
Polimixina B
Polimixina E (colistin)
Polimixine
Natura chimica: polipeptide bazice cu greutate
moleculara mare, produse de Bacillus polimyxa.
Mecanism de actiune: distorsionarea structurii
membranei citoplasmatice (asemanator
detergentilor cationici) cu perturbarea functiilor de
bariera osmotica si transport activ;
bactericid in toate fazele de crestere.
Polimixine
Polimixine
Spectru antibacterian: active numai fata de
bacilii si cocobacilii Gram negativi aerobi si
facultativ anaerobi, cu exceptia genurilor Proteus,
Morganella, Providencia, Serratia.
Proprietati farmacocinetice: administrare
parenterala, orala ( nu se absorb la nivelul
mucoasei intestinale; este utilizata la
decontaminarea selectiva a tubului digestiv la
neutropenici) sau locala; nu difuzeaza bine in
tesuturi si LCR; eliminare renala.
Fenomene adverse: neuro- si nefrotoxice.
Clasificarea antibioticelor
Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian;
Inhibitori ai functiei membranei
citoplasmatice;
Inhibitori ai sintezei proteice;
Inhibitori ai acizilor nucleici.
Inibitori ai sintezei proteice
(1) Antibiotice care fixeaza subunitatea 30S
ribozomala
Aminoglocozide
• Compusi de biosinteza: streptomicina, neomicina,
kanamicina, tobramicina, spectinomicina
(produse de specii Streptomyces); gentamicina,
sisomicina (produse de specii Micromonospora)
• Produsi de semisinteza: amikacina (derivat de
kanamicina), netilmicina (derivat de sisomicina)
Antibiotice care fixeaza subunitatea 30S
ribozomala
Ribozomi- structura 30S
Aminoglicozide
Structura chimica: contin doua sau mai
multe aminozaharuri legate prin legaturi
glicozidice de inelul aminociclitol, cu
exceptia spectinomicinei, care contine
numai inelul aminociclitol.
Streptomicina
Aminoglicozide
Aminoglicozide: active pe 30S
Mecanism de actiune: transport transmembranar
dependent de oxigen; fixarea ireversibila pe
subunitatea 30S; acidul nalidixic, administrat oral,
determină concentratii active numai in rinichi.
Unirea pe subunitatea 30S, determina
inhibarea sintezei proteice prin citirea gresita a
codului genetic;
actiune bactericida in faza exponentiala de
crestere; dependente de concentratie;
spectinomicina are efect bacteriostatic.
Aminoglicozide: active pe 30S

Spectru antibacterian:
in general active pe bacilii Gram-negativi
facultativ anaerobi si stafilococi
gentamicina, tobramicina, amikacina, netilmicina
sunt active si fata de P. aeruginosa
impreuna cu penicilina sau vancomicina au efect
sinergic fata de enterococi si streptococi viridans
Aminoglicozide: active pe 30S
streptomicina este particular activa fata de
micobacterii, Y. pestis, Francisella
tularensis, specii de Brucella;
spectinomicina este folosita exclusiv in
infectii gonococice cu tulpini producatoare
de beta-lactamaza; inactiva pe anaerobi,
Mycoplasma, chlamidii, ricketsii.
Aminoglicozide: active pe 30S

Proprietati farmacocinetice: administrare i.m.

sau i.v. ( nu se absorb pe cale digestiva) sau
intratecala ( nu depasesc bariera hematoence-
falica); eliminare renala.
Fenomene adverse: ototoxice (Streptomicina) si
nefrotoxice (Gentamicina, Tobramicina), cu
exceptia spectinomicinei;
concentratiile active sunt foarte apropiate de cele
toxice, de aceea este necesara dozarea
concentratiei aminoglicozidelor in cursul
tratamentului.
Tetracicline
Reprezentanti
• Produsi de biosinteza: tetraciclina,
oxitetraciclina, clortetraciclina (specii de
Streptomyces)
• Produsi de semisinteza: rolitetraciclina,
doxiciclina, minociclina.
Tetraciclina – 4 inele benzen
Tetracicline
Structura chimica de baza: include patru inele
benzen.
Mecanism de actiune: bacteriostatic, prin fixare
pe subunitatea 30 S ribozomala, blocând legarea
ARN t la complexul ARN m – ribozomi.
Spectru antibacterian larg: bacterii Gram
pozitive si Gram negative, aerobe si anaerobe (nu
si asupra P. aeruginosa), spirochete, micoplasme,
rickettsii si chlamidii; doxiciclina si minociclina
sunt mai active.
Tetracicline
Proprietati farmacocinetice: administrate
oral, influentate de alimentatie, realizeaza
concentratii tisulare active, dar nu in LCR;
eliminare biliara si predominant urinara
Efecte adverse: la copii sub vârsta de 8 ani
determina coloratia bruna a dintilor si
afecteaza procesul de crestere a oaselor
lungi
Antibiotice care se fixeaza pe
subunitatea 50S
Fenicoli
Macrolide
Ketolide
Lincosamide
Streptogramine (sinergistine)
Oxazolidinone
Antibiotice care se fixeaza pe
subunitatea 50S
Ribozomi: structura 50S
Fenicoli
Reprezentanti: Cloramfenicol, Tiamfenicol
Structura chimica: antibiotic care contine in
formula nucleul nitrobenzen, responsabil de efecte
toxice; in prezent obtinut prin sinteza chimica;
tiamfenicolul un derivat mai putin toxic
Mecanism de actiune: se fixeaza pe subunitatea
50 S blocând sinteza proteica;
bacteriostatic fata de majoritatea bacteriilor,
bactericid fata de H. influenzae, N. meningitdis,
S. pneumoniae
Fenicoli
Proprietati farmacocinetice: dupa adm. pe cale
orala sau parenterala realizeaza concentratii active
in tesuturi si in LCR; este conjugat in ficat cu
acidul glucuronic, cu aparitia unui compus inactiv
antibacterian, eliminat pe cale renala
Efecte adverse:
• toxicitate medulara dependenta de doza,
reversibila;
• anemie aplastica, foarte rara (1/40000), adesea
fatala;
• sindromul cenusiu la NN si prematuri, prin
acumulare de cloramfenicol neconjugat.
Antibiotice care se fixeaza pe
subunitatea 50S
Fenicoli
Macrolide
Ketolide
Lincosamide
Streptogramine (sinergistine)
Oxazolidinone
Macrolide
Reprezentanti/structura chimica:
• cu 14 atomi C: eritromicina, si derivati
semisintetici (roxitromicina,
claritromicina, diritromicina)
• cu 15 atomi de C: azitromicina ( azalide)
• cu 16 atomi C:
- de biosinteza: spiramicina, josamicina
- de semisinteza: rokitamicina
Eritromicina – 14 atomi de C
Macrolide
Mecanism de actiune: se fixeaza la
peptidil-transferaza prezenta pe subunitatea
50S, blocand atasarea unor aa. la ARNt;
efect bacteriostatic fata de majoritatea
bacteriilor;
bactericid fata de H. influenzae, N.
meningitidis, S. pneumoniae.
Macrolide
Eritromicina, capul de serie, este activa fata de
coci si bacili Gram-pozitivi, inclusiv anaerobi, L.
pneumophila, B. pertussis, C. jejuni, micoplasma
(M. pneumoniae, nu si M. hominis), chlamidii,
Bartonella
Noile macrolide: Claritromicina , Diritromicina,
Azitromicina sunt active si fata de unele bacterii
Gram negative: Moraxella catarrhalis,
Haemophilus influenzae; active şi pe bacterii din
complexul Mycobacterium avium- intracellulare
Macrolide
Claritromicina - intra in schemele
terapeutice pentru eradicarea Helicobacter
pylori, fiind rezistenta la aciditatea gastrica
Inactive fata de enterobacterii si Bacteroides
fragilis.
Macrolide
Proprietati farmacocinetice: administrare pe cale
orala, realizeaza concentratii optime tisulare, dar
nu in LCR, având o buna penetrabilitate
intracelulara, eliminare predominant biliara cu
exceptia azitromicinei.
Eritromicina are absorbtie haotica, instabila la pH
acid.
Fenomene adverse: intoleranta gastrica (greturi,
varsaturi).
Antibiotice care se fixeaza pe
subunitatea 50S
Fenicoli
Macrolide
Ketolide
Lincosamide
Streptogramine (sinergistine)
Oxazolidinone
Ketolide
Reprezentanti: telitromicina- au 14 atomi C ,cu
o activitate mai intensa asupra inhibitiei sintezei
proteice.
Au un spectru de activitate asemanator cu noile
macrolide: specii de S. pneumoniae rezistent la
peniciline, macrolide, cefalosporine, sunt
influentate de ketolide (nu apare rezistenta
incrucişata).
La fel pentru S. pyogenes.
Activ si fata de S. aureus rezistent la eritromicina
de tip inductibil, dar nu si pentru tulpinile cu
rezistenta constitutiva.
Telitromicina – 14 atomi de C
Antibiotice care se fixeaza pe
subunitatea 50S
Fenicoli
Macrolide
Ketolide
Lincosamide
Streptogramine (sinergistine)
Oxazolidinone
Lincosamide
Reprezentanti: lincomicina (produsa de
Streptomices lincoluensis;). derivat de semisinteză
clindamicina (activitate superioară).
Mecanism de acţiune, efect antibacterian şi
proprietati farmacocinetice asemanatoare cu
macrolidele, desi au structura chimica diferită;
Fac parte din grupul MKLS: macrolide, ketolide,
lincosamide, streptogramine.
Clindamicina
Lincosamide
Spectru antibacterian: bacterii Gram(+),
fiind remarcabila activitatea antistafiloco-
cica (exceptie enterococii); bacterii
anaerobe G (+) si G(-) inclusiv B. fragilis.
Fenomene adverse: colita pseudomembra-
noasa determinata de Clostridium difficile.
Antibiotice care se fixeaza pe
subunitatea 50S
Fenicoli
Macrolide
Ketolide
Lincosamide
Streptogramine (sinergistine)
Oxazolidinone
Streptogramine (sinergistine)
Reprezentanti: pristinamicina ,
quinuprustina/dalfopristina
Structura/mecanism de actiune: constituite din
doi compusi: A (lactona macrociclica) si B
(polipeptid) cu efect individual bacteriostatic dar
in asociatie actioneaza sinergic, de tip bactericid.
Seamana cu macrolidele (mecanisme de actiune,
proprietati farmacocinetice, fenomene adverse).
Streptogramine (sinergistine)
Spectru antibacterian: asemanator cu
macrolidele; esenţial antistafilococic,
inclusiv asupra tulpinilor meticilino-
rezistente; în plus activ asupra S.
pneumoniae, independent de rezistenta la
beta-lactamice sau macrolide, faţă de
Enterococcus faecium rezistent la
vancomicină şi faţă de SARM (efect
bacteriostatic).
Antibiotice care se fixeaza pe
subunitatea 50S
Fenicoli
Macrolide
Ketolide
Lincosamide
Streptogramine (sinergistine)
Oxazolidinone
Oxazolidinone
Clasa noua de antibiotice, cu o structura
chimica diferita de alţi agenţi antimicrobieni
Reprezetant: linezolid (singurul folosit).
Mecanism de actiune: inhibă sinteză
proteică prin legarea de subunitatea 50S
ribozomală; efect bacteriostatic.
Oxazolidinone
Spectru de activitate: bacterii Gram (+) aerobe si
anaerobe, indiferent de rezistenţa la alte clase de
antibiotice (SARM, S. penumoniae şi specii de
Enterococcus multirezistente, Corynebacterium
jeikeium).
Proprietăţi farmacocinetice: adm orală, bună
distribuţie in ţesuturi, eliminare renală; bine
tolerat.
Antibiotice care inhiba sinteza
proteinelor prin alte mecanisme
Acid fusidic
Mupirocin
Acid fusidic
Structura: steroid like; inhiba sinteza proteica
prin formarea unui complex stabil cu factorul de
elongare G.
Spectru de activitate: excelenta activitatea anti-
stafilococica, inclusiv tulpinile meticilino-
rezistente; în general, fata de bacterii Gram (+).
Nu se foloseste in monoterapie pentru ca
selecteaza rezistenta la meticilina;
folosit în asociere cu rifampicina, eritromicina,
glicopeptide sau fluorochinolone.
Structura acidului fisidic
Acid fusidic
Proprietati farmacocinetice: bine absorbit
oral; penetreaza in tesuturi, inclusiv in os.
Nu in LCR. Eliminare biliara ca metabolit
inactiv.
Efecte adverse: intoleranta digestiva, icter
colostatic, la administrare iv.
Mupirocin
Antibiotic de biosinteza produs de fermentare al
Pseudomonas fluorescens. Analog de izoleucina.
Mecanismde actiune: inhiba isoleucil -ARNt
sintetaza, cu inhibarea sintezei ARNt si a sintezei
proteice.
Spectru antibacterian: activ pe cocii Gram
pozitivi, inclusiv stafilococ meticilino-rezistent
(SARM).
Proprietati farmacocinetice: nu se administreaza
pe cale sistemica fiind rapid inactivat in organism.
Folosit in aplicatii locale, pentru sterilizarea
purtatorilor nazali, inclusiv SARM.
Mupirocin – analog de izoleucina
Clasificarea antibioticelor
Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian;
Inhibitori ai functiei membranei
citoplasmatice;
Inhibitori ai sintezei proteice;
Inhibitori ai acizilor nucleici.
Inhibitori ai acizilor nucleici.
Sulfamide
Cotrimoxazol
Nitrofurani
Rifampicina
Metronidazol
Chinolone
Sulfamide
Natura chimica: derivati din sulfanilamida,
omolog structural al acidului p-aminosalicilic,
obtinuţi prin sinteză chimică.
Reprezentanti: cele mai utilizate sulfizoxazol,
sulfametoxazol, sulfadiazina, ftalil-sulfatiazol,
sulfone (dapsona).
Mecanism de acţiune: bacteriostatic, prin
inhibarea sintezei acidului folic, având o mare
afinitate pentru dihidropteroat sintetaza.
Sulfamide
Spectru antibacterian: bacterii G (+),
bacterii G (-), cu exceptia P. aeruginosa,
Actinomyces israelii; dapsona activă faţă de
Mycobacterium lepreae.
Proprietati farmacocinetice: administrare
orala, buna distribuţie in ţesuturi, inclusiv in
LCR; eliminare urinară.
Sulfamide
Fenomene adverse: reactii de sensibilizare,
poate determina cristalurie, chiar blocaj renal,
anemie hemolitica acută la cei cu deficienţă în
G 6PD;
la NN determină creşterea concentraţiilor de
bilirubină neconjugată, prin fixare la situs-ul de
legare al bilirubinei pe proteine plasmatice.
Inhibitori ai acizilor nucleici.
Sulfamide
Cotrimoxazol
Nitrofurani
Rifampicina
Metronidazol
Chinolone
Cotrimoxazol
Asociaţie sinergica intre sulfametoxazol si
trimetoprim, compus care blocheaza acelasi lant
metabolic dar intr-un stadiu mai tardiv decat
sulfamidele, interacţionând cu dihidrofolat-
reductaza; efectul asociaţiei este bactericid.
Trimetoprim: spectru antibacterian si proprietati
farmacocinetice asemanatoare cu sulfamidele.
Inactiv pe chlamidii, ricketsii, micoplasme.
Inhibitori ai acizilor nucleici
Sulfamide
Cotrimoxazol
Nitrofurani
Rifampicina
Metronidazol
Chinolone
Nitrofurani
Reprezentanti: nitrofurantoin, furazolidon
Structura chimica: derivaţi de furani
Mecanism de acţiune: complex, perturbând
sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor; efect –cid.
Spectru antibacterian: activi pe bgn din familia
Enterobacteriaceae (cu excepţia Proteus), coci
Gram (+) din genurile Staphylococcus si
Enterococcus.
Nitrofurani
Proprietati farmacocinetice: dupa adm. orala,
nitrofurantoinul se absoarbe complet la nivelul
mucoasei intestinale fiind rapid eliminat prin
urină;
furazolidonul are o absobţie intestinală redusă,
realizând concentraţii reduse la acest nivel.
Manifestari secundare: intoleranţă digestivă
(greţuri, vărsături).
Inhibitori ai acizilor nucleici
Sulfamide
Cotrimoxazol
Nitrofurani
Rifampicina
Metronidazol
Chinolone
Rifampicina
Grupul rifamicine
2 reprezentanţi: rifampicina, ansamicina
Mod de obţinere: antibiotic semisintetic, derivat
din rifamicina B, sintetizata de Streptomyces
mediteranei.
Mecanism de acţiune: bactericid, prin inhibarea
ARN polimerazei ADN dependente; efect –cid
prin blocarea transcrierii mesajului genetic.
Grupul rifamicine
Spectru antibacterian: în afară de acţiunea
valoroasă faţă de micobacterii (M. tuberculosis,
M. leprae), este activă faţă de: coci G (+), în
special stafilococi MR; nu se administrează în
monoterapie, datorită riscului apariţiei rezistenţei;
coci şi cocobacili G (-), Legionella pneumophila,
chlamidii, rickettsii.
Ansamicina (rifabutin) este activ pe M. avium-
intracellulare.
Rifampicina
Proprietăţi farmacocinetice: administrare orala,
buna distribuţie tisulară, inclusiv la nivelul SNC,
se concentrează în celulele fagocitare; eliminare
prin urină si predominant biliară; se foloseşte la
cei cu SIDA, nu interferează cu medicaţia
antiretrovirală.
Fenomene adverse: disfuncţii hepatice, erupţii
cutanate.
Inhibitori ai acizilor nucleici
Sulfamide
Cotrimoxazol
Nitrofurani
Rifampicina
Metronidazol
Chinolone
Metronidazol
Natura chimica: derivat de nitroimidazol,
obtinut prin sinteza chimica.
Mecanism de acţiune: dupa patrundere in celula
bacteriana, produsii intermediari activati prin
reducere, interactionează cu ADN-ul.
Spectru antibacterian: in afară de acţiunea
asupra protozoarelor, este deosebit de activ faţă de
bacterii anaerobe (ex Bacteroides) si
microaerofile (H. pylori), Gardnerella vaginalis,
mai puţin Actinomyces, Propionibacterium.
Metronidazol
Proprietati farmacocinetice: administrat
pe cale orală, realizeaza concentraţii active
în ţesuturi şi LCR; eliminare urinară.
Fenomene adverse: în general bine tolerat;
efect mutagen la animale, neconfirmat la
om.
Inhibitori ai acizilor nucleici
Sulfamide
Cotrimoxazol
Nitrofurani
Rifampicina
Metronidazol
Chinolone
Chinolone
Mod de obtinere: prin sinteză chimică
Structura: au in formula inelul chinolon;
fluorochinolonele sunt derivati cu 1, 2 sau 3 atomi
de fluor, cu spectru antibacterian si proprietati
famacocinetice imbunătăţite.
Mecanism de actiune: interactioneaza cu 2
enzime care intervin in replicarea ADN bacterian,
ADN-giraza şi topoizomeraza IV; efect –cid,
dependent de concentratie.
Chinolone
Generatia 1
Generatia 2
Generatia 3
Generatia4
Chinolone – generatia 1

Reprezentanti: acid nalidixic, acid

pipemidic, acid oxolonic, cinoxacina
Spectru: bgn din familia Enterobacteriaceae;
dezvoltă rapid rezistenţă.
Chinolone – generatia 2
Reprezentanti: norfloxacina, ciprofloxacina,
ofloxacina, pefloxacina, lomefloxacina.
Spectru de activitate: b.g.n, inclusiv b. piocianic,
coci si cocobacili G (-), unele bacterii G (+)
(stafilococi meticilino-rezistenţi si streptococi
beta-hemolitici); activitate variabilă faţă de
patogeni atipici (eg. Mycoplasma, Chlamydia).
Chinolone – generatia 3

Reprezentanti: levofloxacina,
sparfloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina.
Spectru: ca şi generaţia a 2-a, în plus, active
pe S. pneumoniae (tulpini multi-rezistente).
Chinolone – generatia 4

Reprezentant: trovafloxacina
Spectru de activitate: ca si generatia a 3-a la
care se adaugă activitatea asupra anaerobilor.
Chinolone
Proprietati farmacocinetice: acidul
nalidixic este administreza oral; determină
concentraţii active numai în rinichi.
Fluorochinolonele, numite şi chinolone
sistemice, dupa adm. orală realizează
concentraţii active în ţesuturi şi LCR având
o buna penetrabilitate intracelulară;
eliminare mai ales prin urină.
Rezistenta la antibiotice
Clasificare
• naturală
• câştigată
Cauze
Folosirea pe scara larga a antibioticelor la om
dar si in sectorul veterinar a determinat
dezvoltarea fenomenului de rezistenta
secundara la majoritatea speciilor bacteriene.
Dupa descoperirea unui nou antibiotic, curând
se instaleaza fenomenul de rezistenţă.
Rezistenta naturala
Reprezinta un caracter de specie,
contribuind la definirea spectrului iniţial
sau natural de activitate antimicrobiana a
unui agent terapeutic.
Rezistenta câştigată
Este un atribut de tulpina microbiana;
unele tulpini care apartin unor specii natural
sensibile devin rezistente in cursul
tratamentului cu un anumit agent terapeutic,
contribuind la definirea spectrului actual
antibacterian.
Mecasnisme de rezistenta naturala
.
Modificarea (scăderea) permeabilitatii
peretelui celular.
Excluderea activa a antibioticului.
Modificarea/absenţa biochimică a ţintei de
atac.
Substituirea ţintei de atac.
Inactivarea enzimatica a antibioticului.
Mecasnisme de rezistenta naturala
.
Modificarea (scăderea) permeabilitatii
peretelui celular.
Excluderea activa a antibioticului.
Modificarea/absenţa biochimică a ţintei de
atac.
Substituirea ţintei de atac.
Inactivarea enzimatica a antibioticului.
Permeabilitatea scazuta a structurilor
de invelis
Exemple:
• Rezistenta micobacteriilor fata de o serie de
antibiotice active asupra bacteriilor neacido-
alcoolo-rezistente.
• Rezistenţa bacteriilor gram (-) faţă de
glicopeptide.
• Rezistenţa P. aeruginosa faţă de unele
antibiotice active asupra unor bacili gram (-).
Mecasnisme de rezistenta naturala
.
Modificarea (scăderea) permeabilitatii
peretelui celular.
Excluderea activa a antibioticului.
Modificarea/absenţa biochimică a ţintei
de atac.
Substituirea ţintei de atac.
Inactivarea enzimatica a antibioticului.
Absenţa ţintei de atac
Exemple:
• rezistenţa micoplasmelor faţă de antibiotice
care inhibă sinteza peretelui celular;
• rezistenţa bacteriilor Gram (+) şi a
anaerobilor faţă de aztreonam (grupa
monobactem).
Mecasnisme de rezistenta naturala
.
Modificarea (scăderea) permeabilitatii
peretelui celular.
Excluderea activa a antibioticului.
Modificarea/absenţa biochimică a ţintei de
atac.
Substituirea ţintei de atac.
Inactivarea enzimatica a antibioticului.
Inactivarea prin enzime constitutive
Exemple:
* Rezistenţa Klebsiella pneumoniae,
Klebsiella oxytoca, Yersinia enterocolitica
faţă de aminopeniciline.
Mecanisme de rezistenta castigata
Modificarea permeabilităţii peretelui celular
Excluderea activă a antibioticului
Modificarea biochimică a ţintei de atac
Substituirea ţintei de atac
Inactivarea enzimatică a antibioticului
Rezistenta castigata
Mecanisme de rezistenta castigata
Modificarea permeabilităţii peretelui
celular
Excluderea activă a antibioticului
Modificarea biochimică a ţintei de atac
Substituirea ţintei de atac
Inactivarea enzimatică a antibioticului
Modificarea permeabilităţii peretelui
celular
“Blindajul celulei bacteriene” este
consecinta acestui fenomen
Ex: rezistenta dobandita fata de
carbapeneme a unor tulpiuni de
P.aeruginosa prin modificarea numerica sau
functionala a unor porine.
Modificarea permeabilităţii peretelui
celular
• La alte bacterii gram (-), modificări ale
porinelor şi LPS afecteaza patrunderea în
celula a unor antibiotice cum sunt
tetraciclinele, chinolonele, sulfamidele,
trimetoprimul, etc.
• Intervine, cel mai frecvent, in asociatie cu
alte mecanisme de rezistenta, contribuind la
cresterea nivelului de rezistenta.
Mecanisme de rezistenta castigata
Modificarea permeabilităţii peretelui celular
Excluderea activă a antibioticului
Modificarea biochimică a ţintei de atac
Substituirea ţintei de atac
Inactivarea enzimatică a antibioticului
Excluderea activa a antibioticului
In acest fel antibioticul nu are acces la
nivelul tintei deoarece bacteria respectiva
sintetizeaza o pompa membranara care
elimina antibioticul extracelular
(mecanismul prin “eflux”);
Functioneaza fata de tetracicline, macrolide,
fluorochinolone, meropenem.
Mecanisme de rezistenta castigata
Modificarea permeabilităţii peretelui celular
Excluderea activă a antibioticului
Modificarea biochimică a ţintei de atac
Substituirea ţintei de atac
Inactivarea enzimatică a antibioticului
Modificarea biochimica a tintei de
atac
Conduce la scaderea gradului de afinitate fata de
antibiotice (“camuflajul ţintei”).
Exemple:
• rezistanţa faţă de macrolide pentru unele bacterii
poate fi explicata prin sinteza unei metilaze care
modifica subunitatea 50S ribozomala;
• sinteza unei dihidropteroat –sintetaze sau a unei
dihidrofolat-reductaze modificate, determina
rezistanţa faţă de sulfamide, respectiv trimetoprim.
Modificarea biochimica a tintei de
atac
Sinteza unor PLP modificate de catre tulpini
de S. penumoniae sau specii de
Staphylococcus antreneaza o diminuare a
afinităţii acestora pentru beta-lactamice;
Rezistenţa faţă de rifampicina se datorează
modificării ARN-polimerazei iar cea pentru
fluorochinolone, ADN-girazei A si
topoizomerazei IV.
Mecanisme de rezistenta castigata
Modificarea permeabilităţii peretelui celular
Excluderea activă a antibioticului
Modificarea biochimică a ţintei de atac
Substituirea ţintei de atac
Inactivarea enzimatică a antibioticului
Substituirea tintei de atac
Ţinta de atac este înlocuita, graţie unei deviaţii
metabolice cu o altă moleculă, nevulnerabila
(eschivare metabolica).
Exemple:
* Tulpinile de Enterococcus rezistente la
vancomicina produc o D-alanin-D-lactat-
sintetaza care intervine în sinteza unui precursor
pentapeptidic care prezinta o afinitate scăzută faţă
de antibiotic.
Mecanisme de rezistenta castigata
Modificarea permeabilităţii peretelui celular
Excluderea activă a antibioticului
Modificarea biochimică a ţintei de atac
Substituirea ţintei de atac
Inactivarea enzimatică a antibioticului
Inactivarea enzimatica a
antibioticului
Intervine in rezistanta unor bacterii fata de
• aminoglicozide (prin acetil-transferaze,
adenil-transferaze, fosforilaze);
• cloramfenicol (prin cloramfenicol-acetil-
transferaze).
Inactivarea enzimatica a
antibioticului
• Intervine in rezistanta fata de beta-lactamice prin
beta-lactamaze (beta-lactamazele desfac inelul
beta-lactam, fiind foarte eficiente - hidrolizeaza
mai multe mii de molecule de substrat/secunda)
• La bacteriile gram (+) sunt eliminate extracelular
dar la cele gram (-) sunt reţinute în spaţiul
periplasmic.
• Sinteza lor poate fi constitutivă sau inductibilă
(este stimulată de prezenţa unor beta-lactamice)
Inactivarea enzimatica a
antibioticului
Deşi sunt peste 100 de enzime care pot afecta
activitatea antibioticelor, doar puţine dintre ele
sunt sintetizate de tulpini de interes medical.
Clasificare: greutatea moleculara, punctul
izoelectric, natura substratului asupra careia
actioneaza, inhibarea activitatii prin diferite
molecule (acid clavulanic, cloxacilina, EDTA).
Substratul genetic al fenomenului de
rezistenta
Rezistenta dobindita apare secundar unor
modificari genetice.
Gene de rezistenta provin fie
• din gene indigene, consecutiv unei mutatii,
• fie au origine exogena, prin transfer de la alte
tulpini rezistente prin: transformare,
transductie, conjugare.
• Aceste mecanisme sunt eficiente in orice mediu
dar sunt mai frecvente la nivelul tubului digestiv.
Conjugarea
Mutaţii spontane: materialul genetic poate
suferi mutaţii spontane
Ex: rezistenţa la anti-tuberculostatice
Transformarea
Achiziţia de ADN
de la altă bacterie
Ex: rezistenţa
gonococului la
penicilină
Achizitia de plasmide:
Cel mai frecvent
Transferul între
bacterii