A LT E P L A S E I N T R A V E N A D O S I S

RENDAH VERSUS DO SIS STANDAR

PADA STROKE ISKEMIK AKUT
ABSTRAK
ABSTRAK

• LATAR BELAKANG
Terapi trombolitik untuk stroke iskemik akut dengan alteplase intravena dosis yang lebih rendah
dari dosis standar dapat meningkatkan pemulihan bersamaan dengan penurunan risiko
perdarahan intracerebral.
METODE
o Menggunakan desain open-label kuasi-faktorial 2-by-2, kami secara acak menetapkan 3310 pasien
yang memenuhi syarat untuk terapi trombolitik untuk menerima alteplase intravena dosis rendah
(0,6 mg per kilogram berat badan) atau dosis standar (0,9 mg per kilogram);
o Pasien mengalami pengacakan dalam 4,5 jam setelah onset stroke.
o Tujuan yang utama adalah untuk menentukan apakah dosis rendah tidak akan lebih buruk daripada
dosis standar sehubungan dengan kematian atau kecacatan dalam 90 hari
o Tujuan sekundernya adalah untuk menentukan apakah dosis rendah akan lebih unggul dari dosis
standar sehubungan dengan perdarahan intraserebral simptomatik terpusat dan apakah dosis rendah
tidak akan lebih buruk dalam analisis ordinal dari skor skala Rankin yang dimodifikasi (pengujian
untuk peningkatan distribusi skor).
HASIL
• Alteplase dosis rendah tidak lebih buruk pada analisis ordinal skor skala Rankin yang dimodifikasi
• Gejala mayor seperti perdarahan intracerebral terjadi di 1,0% dari peserta dalam kelompok dosis rendah dan
2,1% dari peserta di kelompok dosis standar (P = 0,01);
• Mortalitas pada 90 hari tidak berbeda secara signifikan di antara kedua kelompok (8,5% dan 10,3%, masing-
masing; P = 0,07).

KESIMPULAN
• Percobaan ini melibatkan pasien Asia dengan stroke iskemik akut tidak menunjukkan hasil yang lebih buruk pada
pemberian alteplase dosis rendah dibandingkan dosis standar sehubungan dengan kematian dan kecacatan pada
90 hari.
• Terdapat gejala perdarahan intracerebral yang secara signifikan lebih sedikit pada alteplase dosis rendah.
PENDAHULUAN

• Terapi trombolitik dengan alteplase intravena dengan dosis 0,9 mg per kg/BB adalah pengobatan
yang efektif untuk stroke iskemik akut, meskipun meningkatkan risiko perdarahan intraserebral.
• ENCHANTED telah dirancang untuk membandingkan alteplase intravena dosis rendah dengan
standar dosis pada pasien dengan stroke iskemik akut. Menggunakan desain kuasi-faktorial, kami
juga menilai efek dari awal penurunan tekanan darah secara intensif dibandingkan dengan
manajemen yang direkomendasikan oleh guideline pada pasien dengan tekanan darah tinggi.
METODE

Desain Percobaan dan Pengawasan

• Pada penelitian, dua dosis alteplase intravena yang dibandingkan pada pasien dengan stroke
iskemik akut yang memenuhi syarat untuk terapi trombolitik; pemberian obat tersebut dimulai
dalam 4,5 jam setelah onset stroke.
• Pasien dengan tekanan darah sistolik tinggi (kisaran, 150 hingga 220 mm Hg) secara acak dibagi
untuk dilakukan penurunan tekanan darah yang awal dan intensif (target tekanan darah sistolik
<140 mm Hg dalam 1 jam) atau tata laksana secara konvensional penurunan tekanan darah
yang diarahkan oleh guideline (target tekanan darah sistolik <180 mm Hg) dengan penggunaan
agen intravena lokal yang tersedia.
Pasien dan Prosedur
• Pasien direkrut dari 111 pusat klinik di 13 negara. Pasien memenuhi syarat
jika mereka berusia 18 tahun atau lebih tua, memiliki stroke iskemik akut,
dan memenuhi kriteria yang direkomendasikan pedoman untuk pengobatan
dengan alteplase intravena.
• Setelah konfirmasi kelayakan pasien, pengacakan dilakukan secara terpusat
dengan penggunaan dari algoritma minimalisasi menurut pusat, waktu dari
onset stroke (<3 vs. ≥3 jam), dan keparahan gangguan neurologis (skor <10
vs. ≥10 pada
• National Institutes of Stroke Kesehatan Scale [NIHSS]; kisaran, 0 hingga 42,
dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan keparahan stroke yang lebih
besar).
• Peserta secara acak ditugaskan untuk menerima dosis standar alteplase
intravena (0,9 mg per kilogram perkiraan, atau diukur, berat badan; 10%
sebagai bolus dan 90% sebagai infus lebih dari 60 menit; dosis maksimum, 90
mg) atau dosis rendah (0,6 mg per kilogram, 15% sebagai bolus dan 85%
• Data follow-up
– 24 dan 72 jam (termasuk mengulagi data skor NIHSS dan berat badan) dan setelah 7 hari (atau
setelah pulang dari RS, jika pulang lebih cepat), 28 hari, dan 90 hari, kecuali kematian terjadi lebih
awal.
• Evaluasi 28 hari dan 90 hari dilakukan secara langsung atau melalui telepon
• Pencitraan gambaran otak dilakukan awal pengujian dan pada 24 jam
HASIL
HASIL
• Hasil utama yang ditentukan sebelumnya adalah gabungan titik akhir kematian atau kecacatan
pada 90 hari, yang didefinisikan oleh skor 2 hingga 6 dalam Skala Rankin yang dimodifikasi
– Skor 0 – 1 prognosis baik
– Skor 2 – 5 prognosis buruk
– Skor 6 kematian
• Hasil sekunder penting,
– perdarahan intracerebral (berdasarkan Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study)
• Hasil efikasi sekunder
– distribusi skor skala Rankin modifikasi pada 90 hari,17
– kecacatan mayor pada 90 hari,
– kematian pada 7 hari dan 90 hari,
– kerusakan neurologis selama 72 jam setelah randomisasi
HASIL
• Hasil keamanan
– semua efek samping serius yang dilaporkan sampai penyelesaian uji coba.
• Hasil tersier
– penyebab kematian
– tempat kematian
– tren skor skala Rankin modifikasi selama follow-up
– lama inap di unit perawatan intensif (ICU)
– tingkat trombektomi
– EQ-5D
ANALISIS
S TAT I S T I K
ANALISIS STATISTIK
Dosis Alteplase Kontrol tekanan darah
Potensial interaksi ?

Regresi logistik

Analisis efikasi sekunder adalah perbandingan skor ordinal pada skala Rankin modifikasi
untuk menguji noninferiority dosis rendah terhadap dosis standar dengan penggunaan
regresi logistik ordinal, setelah asumsi peluang proporsionalitas dikonfirmasi dalam uji
kemungkinan-rasio.
• Tidak ada perbedaan yang signifikan antar kelompok percobaan dalam karakteristik yang
terdaftar, kecuali dalam dosis alteplase yang diberikan sebagai bolus (P = 0,05) dan sebagai infus
(P <0,001).
• § Skala Rankin modifikasi  disabilitas global; skor berkisar dari 0 (tidak ada gejala) - 6
(kematian).
• ¶Menurut Skala Stroke Skala Kesehatan Nasional (NIHSS)dari 0 - 42, lebih tinggi defisit
neurologis lebih berat. Skor berkisar dari 0 hingga 40 dalam kelompok dosis rendah dan dari 0
hingga 42 dalam kelompok dosis standar.
 HASIL
PENELITIAN
PASIEN

• Maret 2012 - Agustus 2015, total 3310 dari 69.325 pasien yang diskrining diacak (Gambar S1
dan Tabel S1 dalam Lampiran Tambahan); 1654 pasien alteplase dosis rendah dan 1643 alteplase
dosis standar.
• Tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok dosis rendah dan kelompok dosis standar
dalam demografi dan karakteristik klinis awal
• Usia rata-rata pasien adalah 67 tahun (14% adalah ≥80 tahun), dan 38% adalah perempuan.
INTERVENSI

• Kedua kelompok, waktu rata-rata dari serangan stroke hingga pemberian alteplase adalah 170
menit;
• Dosis rata-rata alteplase yang diberikan sebagai infus adalah 35,5 mg pada kelompok dosis
rendah dan 56,0 mg dalam kelompok dosis standar (P <0,001) (Tabel 1).
KONTROL TEKANAN DARAH

• Uji cobakontrol tekanan darah yang mengikutsertakan 935 pasien dengan tekanan darah
sistolik yang tinggi (kisaran, 150 hingga 220 mm Hg), 224 pasien dalam kelompok dosis rendah
(13,5%) dan 232 pada pasien kelompok dosis standar (14,1%) diikutsertakan untuk
pengurangan tekanan darah secara cepat.
• Pada kedua kelompok dosis alteplase, tingkat tekanan darah sistolik rata-rata secara signifikan
lebih rendah, sebesar 7 hingga 9 mm Hg, dengan kontrol tekanan darah secara intensif daripada
dengan manajemen penurunan tekanan darah standar pada 1 jam dan 6 jam setelah pengacakan
(Tabel S7).
HASIL PRIMER

• Dalam analisis, hasil utama (skor 2 hingga 6 pada skala Rankin dimodifikasi) terjadi pada 855
dari 1.607 pasien (53,2%) pada kelompok dosis rendah dan pada 817 dari 1599 pasien ( 51,1%)
dalam kelompok dosis standar
• Tidak ada heterogenitas efek antara pasien yang memulai pengobatan alteplase kurang dari 3
jam setelah onset stroke dan mereka yang memulai pengobatan 3 jam atau lebih setelah onset
stroke,
• dan tidak ada interaksi signifikan antara intensitas penurunan tekanan darah dan dosis alteplase
(P = 0,29).
HASIL SEKUNDER

• Tidak ada perbedaan signifikan dalam efek pengobatan untuk hasil fungsional secara keseluruhan
pada skala Rankin modifikasi antar dosis alteplase
• Gejala perdarahan intracerebral menurut kriteria SITS-MOST terjadi pada 17 dari 1654 pasien
(1,0%) pada kelompok dosis rendah dan pada 35 dari 1643 pasien (2,1%) pada kelompok dosis
standar (rasio odds, 0,48; 95% CI, 0,27 hingga 0,86; P = 0,01) (Tabel 2).
• Tidak ada interaksi yang signifikan antara penurunan tekanan darah secara intensif dan kelompok
dosis alteplase dengan risiko perdarahan intracerebral simtomatik (P = 0,71). Perdarahan
intracerebral simtomatik menurut kriteria lain juga terjadi secara signifikan lebih jarang pada
kelompok dosis rendah dibandingkan pada kelompok dosis standar
• Tidak ada heterogenitas dalam pengaruh dosis alteplase pada risiko perdarahan intracerebral
simptomatik antara orang Asia dan non-Asia
• Mortalitas pada 7 hari adalah 3,6% pada kelompok dosis rendah versus 5,3% pada kelompok
dosis standar (rasio odds, 0,67; 95% CI, 0,48-0,94; P = 0,02), dan
• mortalitas pada 90 hari adalah 8,5% dibandingkan 10.3% (rasio odds, 0.80; 95% CI, 0.63 hingga
1.01; P = 0.07)
• Tidak ada perbedaan signifikan antar kelompok yang jelas dalam hasil sekunder lainnya (Tabel
2). Hasil lain, termasuk lama tinggal di ICU, kejadian vaskular berulang, dan komponen individual
EQ-5D, tidak dilaporkan di sini.
Tabel 2. Luaran Primer dan Sekunder setelah 3 Bulan

Low-Dose Alteplase Standard-Dose Alteplase (N= Odds Ratio with Low-Dose Alteplase (95% P Value for
1654) (N= 1643) CI) Noninferiority‡
Outcome P Value†

Primary outcome: death or disability — no./total no. (%)§ 855/1607 (53.2) 817/1599 (51.1) 1.09 (0.95 to 1.25) 0.51

Secondary outcomes
Symptomatic intracerebral hemorrhage — no. (%)
By SITS-MOST criteria¶ 17 (1.0) 35 (2.1) 0.48 (0.27 to 0.86) 0.01

By NINDS criteria‖ 98 (5.9) 131 (8.0) 0.73 (0.55 to 0.95) 0.02

Score on the modified Rankin scale — no./total no. (%) 1.00 (0.89 to 1.13) 0.04

0: No symptoms at all 403/1607 (25.1) 397/1599 (24.8)

1: No substantive disability despite symptoms 349/1607 (21.7) 385/1599 (24.1)
2: Slight disability 250/1607 (15.6) 225/1599 (14.1)
3: Moderate disability requiring some help 211/1607 (13.1) 181/1599 (11.3)
4: Moderate–severe disability requiring assistance with daily 165/1607 (10.3) 154/1599 (9.6)
living

5: Severe disability, bed-bound and incontinent 89/1607 (5.5) 87/1599 (5.4)

6: Death 140/1607 (8.7) 170/1599 (10.6)
Death or major disability — no./total no. (%)†† 605/1607 (37.6) 592/1599 (37.0) 1.03 (0.89 to 1.19) 0.73
Death within 90 days — no. (%) 140 (8.5) 170 (10.3) 0.80 (0.63 to 1.01) 0.07
Overall health utility score on the EQ-5D‡‡ 0.64±0.40 0.64±0.41 0.00 (−0.03 to 0.03)§§ 0.86
Admission to residential care — no./total no. (%) 36/1513 (2.4) 43/1476 (2.9) 0.81 (0.52 to 1.27) 0.36
Median duration of hospitalization (IQR) — days 10 (5 to 17) 10 (5 to 18) −0.47 (−1.93 to 1.00)§§ 0.53
Death or neurologic deterioration in 72 hr — no. (%)¶¶ 177 (10.7) 192 (11.7) 0.91 (0.73 to 1.12) 0.37

Serious adverse event — no. (%)‖‖ 415 (25.1) 448 (27.3) 0.89 (0.76 to 1.04) 0.16
GAMBAR 1. LUARAN FUNGSIONAL PADA HARI KE -90 SESUAI
DENGAN SKOR PADA SKALA RANKIN TERMODIFIKASI
ANALISIS SUBGRUP

• Interaksi antara dosis alteplase dan aspirin atau terapi antiplatelet lain tidak signifikan
• Terdapat signifikansi analisis post hoc unadjusted ordinal pada nilai skala Rankin termodifikasi
• Analisis post-hoc menunjukkan konsistensi efek dosis alteplase terhadap kematian pada 90 hari
yang terjadi pada berbagai subgrup.
KEAMANAN

• Tingkat KTD serius: tidak berbeda bermakna

• Perdarahan otak fatal jauh lebih sedikit pada kelompok alteplase dosis rendah secara bermakna
PEMBAHASAN
PEMBAHASAN

• Terapi alteplase dosis 0,6mg/kgBB tidaklah tidak lebih buruk dibandingkan dosis 0,9mg/kgBB,
ditinjau dari kematian/disabilitas setelah 90 hari
• Kasus perdarahan intraserebral simtomatik jauh lebih rendah pada keompok alteplase dosis
rendah baik pada populasi Asia maupun non-Asia
• TIngkat kematian ditemukan lebih rendah pada pasien dengan alteplase dosis rendah
• Lebih banyak pasien yang dapat bertahan hidup dengan disabilitas ringa hingga sedang pada
kelompok alteplase dosis rendah
 EFEK ALTEPL ASE DOSIS RENDAH SEBAGAIMANA
DIBANDINGK AN DENGAN ALTEPL ASE DOSIS-STANDAR
PADA HASIL EFIK ASI PRIMER, MENURUT SUBKELOMPOK
PRESPECIFIED .
PEMBAHASAN
• Seperlima dari populasi pada uji coba kami mendapatkan terapi
antiplatelet.

• Penelitian sebelumnya telah menunjukkan peningkatan risiko perdarahan

intraserebral dengan alteplase dosis standar di antara pasien yang
menerima terapi antiplatelet.

• Dalam analisis prespecified kami, tidak ada interaksi yang signifikan antara
dosis alteplase dan pengobatan antiplatelet yang berhubungan dengan
hasil yang buruk

• Namun, interaksi itu signifikan dalam analisis ordinal post hoc dari skor
skala Rankin yang dimodifikasi.
PEMBAHASAN
• Uji coba ini adalah menguji efektivitas pengurangan secara
intensif dan dini tekanan darah sistolik yang meningkat
sebagai hasil pada pasien dengan stroke iskemik.
• Analisis tidak menunjukkan interaksi yang signifikan
penurunan tekanan darah antara intensif dini dan dosis
alteplase.
• Tidak ada interaksi signifikan yang diamati antara orang
Asia dan non-Asia, atau dengan intensitas kontrol tekanan
darah.
KESIMPULAN

Sebagai kesimpulan, pada sekelompok pasien Asia dengan stroke iskemik akut yang memenuhi

syarat untuk terapi reperfusi trombolisis, dosis alteplase 0,6 mg per kilogram tidak terbukti tidak

lebih buruk daripada dosis standar 0,9 mg per kilogram sehubungan dengan hasil utama yaitu

kematian dan kecacatan. Lebih sedikit pasien yang diobati dengan alteplase dosis rendah

dibandingkan dengan alteplase dosis standar (1% vs 2%) yang memiliki hasil sekunder dari

perdarahan intraserebral simptomatik.

TERIMA
KASIH