Teknologi Farmasi

Sediaan Steril

Pramono Abdullah Apt.

2019
 Kontrak Perkuliahan

1. Peserta perkuliahan Teknologi Farmasi adalah mahasiswa

semester IV program studi D3 farmasi klas reguler khusus
yang telah menempuh mata kuliah prasyarat.

2. Peserta perkuliahan Teknologi Farmasi wajib mengikuti

seluruh kegiatan perkuliahan.

3. Kegiatan perkuliahan terdiri atas ceramah / tatap muka, diskusi

dan kuisioner.

4. Untuk kegiatan kuisioner tidak diadakan kuisioner susulan.

5. Tidak ada tugas yang diberikan kepada peserta perkuliahan

yang bersifat individual / pribadi.
PRAM-19-STERIL 2
 Kontrak Perkuliahan

6. Peserta perkuliahan yang terlambat lebih dari 10 menit setelah

perkuliahan tidak diperbolehkan mengikuti kuliah.
7. Selama perkuliahan berlangsung dilarang menggunakan HP,
makan, minum dan membuat kegaduhan di dalam ruang
kuliah. Pelanggaran hal tersebut diatas akan berakibat
perkuliahan dihentikan dan seluruh peserta perkuliahan
dianngap absen.

8. Peserta perkuliahan untuk dapat mengikuti Ujian Tengah

Semester dan Ujian Akhir Semester harus memenuhi syarat
kehadiran minimal 80%, kurang dari 80% tidak diperbolehkan
mengikuti ujian.

9. Komponen nilai terdiri atas kehadiran, kuisioner / tugas, Ujian

Akhir Semester
PRAM-19-STERIL 3
 Kontrak Perkuliahan
6. Range nilai ditetapkan sebagai barikut :

A = 80,00 – 100,00

B = 68,00 – 79,00

C = 56,00 – 67,00

D = 45,00 – 55,99

E = 0,00 – 45,00

PRAM-19-STERIL 4
 Kualifikasi SISTEM untuk pabrik Farmasi

 Heating, Ventilation and Air Conditioning System (HVAC) –

Sistem Tata Aliran Udara
 Water System – Sistem Air (pengolahan dan distribusi)
 Compressed Air and other gases – Sistem Udara bertekanan dan
gas-gas lain

“Critical Plant System “

Pramono Abdullah
2018
 Tujuan Dari Modul ini

1. Mengenal air yg dipakai dalam industry

farmasi .
2. Sumber dan jenis air yg dapat dipakai untuk
farmasi.
3. Menyimpanan air sebelum dan sesudah
dilakukan treatment .
4. Proses pembuatan Aqua Pro Injeksi
Dasar Pemikiran .
 Air untuk di farmasi harus diperlakukan
sebagai bahan baku yg lain, harus memenuhi
syarat Farmakope dan CPOB.

 Bahan baku air untuk farmasi harus memenuhi

standard air minum yg telah ditetapkan .
Dasar Pemikiran (2).

1. Potensial untuk tumbuhnya bakteri.

2. Air untuk produk parenteral dapat
terkontaminasi oleh pyrogen ataupun
endotoksin.
3. Sehingga diperlukan adanya spesifikasi
tertentu dan test secara periodik.
4. System treatment nya harus tervalidasi dengan
baik dan benar.
 Jenis - jenis (Types) air yg dipakai di Industri Farmasi.

1. Purified Water ( demineral water )

2. Water for Injections –WFI
3. Softened Water
4. Water for Final Rinse
5. Pure, or clean Steam
6. Water for cooling Autoclaves
Air yang dipakai sebagai pelarut dalam formulasi dari suatu
produk farmasi harus berkualitas “ Purified Water “ dan “ water
for Injection “ untuk produk parenteral.
 Mengapa harus “purify raw water ?”

1. Tingkat kemurnian air sangat bervariasi.

2. Perbedaan/perubahan iklim dapat
mempengaruhi kualitas air.
3. Di beberapa tempat / negara , mempunyai
kualitas air yg jelek.
4. Untuk mencegah terjadinya kontaminasi
terhadap produk.
5. Kontrol mikroba diperlukan untuk menghindari
kontaminasi dari produk.
Kontaminasi Air (1).
Air murni (pure water) tidak tersedia di alam, air dari
alam biasanya mengandung kontaminan yang
dikelompokkan dalam :

1. Inorganic compounds
2. Organic compounds
3. Solids
4. Gases
5. Micro-organisms
Kontaminasi Air (2)
Problem mineral :.

1. Calcium/ Ca dan magnesium / Mg

2. Iron/Fe dan manganese/Mn
3. Silicates
4. Carbon dioxide
5. Hydrogen sulfide
6. Phosphates
7. Copper / Cu
8. Alluminium
9. Heavy metals : Arsenic, lead, cadmium.
10. Nitrates
Kontaminasi Air (3)
Micro-organisms – Biofilm

Algae

Protozoa
Cryptosporidium
Giardia

Bacteria
Pseudomonas
Gram negative, non-fermenting bacteria
Escherichia coli and coliforms
Turbidity (kekeruhan) dapat disebabkan oleh :

1. Lumpur dan tanah liat serta material yg tersuspensi

dapat menyebabkan kekeruhan.

2. Partikel – partikel halus termasuk "colloids"

Penghilangan benda – benda koloidal biasanya merupakan

langkah awal dalam “ water treatment “
 Water hardness
Tingkat kekerasan /
kesadahan air

Water hardness mg/L or ppm

classification as CaCO3

Soft
0-60

Moderate 61-120

Hard 121-180

Very Hard > 180

Source of raw water (sumber air baku)

1. Rain water ( air hujan )

2. Surface or ground water ( air permukaan / air tanah)
3. Well or borehole ( air sumur / sumur bor )
4. Municipal or civil – “tap water” (air PAM)
5. Purchased in bulk
Well water ( air sumur )
1. Inspect exposed parts of the well (Inspeksi kondisi
sekitarnya )
2. Kedalaman dari sumur

Check:
1. Nearby septic systems ( kedekatannya dengan system
pembuangan limbah septic )

2. Penggunaan bahan berbahaya disekitarnya (pesticides,

fertilizers, etc)

3. Well maintenance / perawatan dari sumur itu sendiri

Raw water storage / penyimpanan air baku
1. Persyaratan/ketentuan untuk air sebelum dilakukan
pre-treatment .

2. Check material dari konstruksi:

1. Concrete, steel are acceptable but check corrosion
2. Plastics or plastic linings may leach (penggunaan plastic
sebaiknya dihindari )

3. Pada tutup tangki harus dijaga dari masuknya insek,

burung dan binatang lain

4. Check proses disinfection

 Pre-treatment steps

1. Primary filtration and multi-media filter (

menyaringan awal menggunakan multimedia
filter)
2. Coagulation atau pun flocculation dari benda
benda koloidal ( lumpur dsb)
3. Desalination (penghilangan garam u/ air laut)
4. Softening / pelunakan air ( kesadahan )
 Chlorine removal Activated-carbon (AC) filtration or
bisulphite

1. AC removes chlorine but bacteria can then grow (

karbon aktif ) dapat menghilangkan senyawa klorin
tetapi bakteri masih dapat tumbuh )

2. AC filtration can remove organic impurities ( karbon

aktif dapat menghilangkan cemaran organik )

3. Bisulphite leaves sulphate residues ( Bisulfit akan

meninggalkan residu sulfat )
 Pretreatment – Schematic Drawing

float
operated excess water recycled activated
carbon
To water
valve from deioniser
air filter sand filter filter softener &
DI plant
spray ball

Water is kept raw water in break tank

circulating

cartridge
filter
centrifugal pump 5 micrometers
air break to drain

« S” trap to sewer
 Water Softener – schematic drawing

"soft" water to deioniser

by pass valve

brine and salt tank

zeolite water softener

-exchanges
brine
-Ca and Mg for Na

"hard" water
in

drain
Proses Pemurnian
dan
PenyulinganAir
 Tujuan

Mempelajari dasar-dasar teknologi dan persyaratan

untuk :

1. Water treatment systems

2. Storage requirements (persyaratan dan cara
penyimpanannya)
3. Sampling dan testing
4. Different types of water used in pharmaceuticals
5. Microbial limits, disinfection
Water system design
1. Pipes sloped so water does not pool and can drain easily
(kemiringan pipa tidak boleh terlalu tajam dan tidak
menghambat aliran air ,air harus dapat mengalir dengan
bebas).
2. Sanitary fittings & connections (menggunakan system
sambungan dan koneksi yg mudah dibersihkan )
3. Constructed of suitable materials such as stainless steel
4. Circulate the water ( air harus selalu tersirkulasi )
Langkah selanjutnya setelah pretreatmen adalah :

1. Filtration

2. Disinfection

3. Reverse osmosis or de-ionization/de-mineralisasi.

4. Distillation or ultra-filtration
 Water system design (1)
There should be no dead legs
Tidak boleh ada belokan mati

D
If D=25mm & distance X is
greater than 50mm, we have
a dead leg that is too long. Flow direction arrows
on pipes are important

Deadleg section

X <2D

Sanitary Valve
Water scours deadleg
 Water system design (2)
1. Ball valves are unacceptable

2. Bacteria can grow when

the valve is closed

3. The water is contaminated

as it passes through the valve Stagnant water
inside valve
Water system design (3)

1. Sanitary pumps
2. Clamps and O rings
versus threaded fittings
3. Heat exchangers
4. Side arm level measuring devices are
unacceptable (system pengontrol
ketinggian/volume air tidak
dibenarkan)
 Skema proses de-ionisasi / reverse osmosis

Typical de-ionizer schematic

from water softener
HCl NaOH

6 6
5 5
4 4
3 3
2 2
1 1

Water must
be kept Cationic column Anionic column Cartridge Cartridge
circulating filter 5 µm filter 1 µm

Eluates to Ozone generator

UV light
neutralization
plant
Hygienic pump
Return to de-ioniser

Outlets or storage.

Drain line

Air break to sewer

 Typical 2-stage RO schematic

Water from softener or de-ioniser

Second stage reject water goes back to first stage buffer tank
1st stage buffer tank
Branch First stage RO cartridge
1st stage reject concentrate

Branch

First stage filtrate feeds second stage RO

with
. excess back to 1st stage buffer tank

Air break
to sewer
Second stage RO cartridge 2nd stage buffer tank

High pressure
pump
Cartridge
filter 1 µm Hygienic pump
Second stage RO water
meets Pharmacopoeia Water returns to 1st stage buffer tank
standards Outlets or storage
Penggunaan reverse osmosis bertujuan untuk :

 Mendapatkan ‘purified water / demineralized water’

 Sebagai bahan baku untuk proses destilasi atau ultra filtrasi

untuk pembuatan Water for Injection

 Air untuk pembilasan akhir untuk produk non steril.

Ultra-filtration
 Dapat dugunakan sebagai aqua pro Injeksi
ataupun Air Untuk pembilasan Akhir untuk
proses manufacturing produk parenteral. ( Can be
used for WFI or for Water For Final Rinsing for
parenteral manufacturing )

 Removes organic contaminants, such as

endotoxins / pirogen.

 Operation at 80°C, and sterilization at 121 °C

 Proses Destilasi
1. Single-effect distillation
 simple distillation, single effect
 vapour compression, thermo compression

2. Multi effect distillation

 multiple effect stills

3. Clean steam generators

 used where steam can come into contact with product contact surfaces,
e.g. sterilization-in-place (SIP)
 Typical water storage and distribution schematic

Hydrophobic air filter

Feed Water & burst disc
from
DI or RO Cartridge
filter 1 µm
Spray ball

Water Optional
in-line filter
must be 0,2 µm

kept
circulating UV light
Outlets

Heat Exchanger
Ozone Generator Hygienic pump Air break
to drain

Aqua Pro Injeksi harus selalu tersirkulasi pada temperatur 800C

Disinfection

Heat
 One of the most reliable methods of disinfection of
water systems

Ozone
 Produced easily
 Leaves no residue
Disinfection

UV
1. UV does not “sterilize”
2. Flow rate critical
3. Post-irradiation recontamination may be an issue
4. Lamps have finite life

Other chemicals
1. XO2
2. Halogen
3. Formaldehyde
Sampling
1. There must be a sampling procedure
2. Sample integrity must be assured
3. Sampler training
4. Sample point
5. Sample size
6. Sample container
7. Sample label
8. Sample storage and transport
9. Arrival at the laboratory
10. Start of test
 Testing - setting specifications for purified water
or WFI

Ph. Eur. JP USP Int. Ph.

pH 5.0-7.0 5.0-7.0 5.0-7.0 pass test
Cl < 0.5 pass test - pass test
SO4 pass test pass test - pass test
NH4 < 0.2 < 0.05 - pass test
Ca/Mg pass test - - pass test
Nitrates < 0,2 pass test - pass test
Nitrites - pass test - -
 Testing - setting specifications for purified water
or WFI

Ph. Eur. JP USP Int. Ph

Conductivity (µS/cm) - - < 1.3 -
Oxidizable subs. pass test pass test - pass test
Solids (ppm) < 10 < 10 - nmt(*) 10
TOC (ppm) - < 0.5 < 0.5 -
Heavy metals - - - pass test
CO2 - - - pass test
Testing

1. Method verification
2. Chemical testing
3. Microbiological testing
 test method
 types of media used
 incubation time and temperature
 objectionable and indicator organisms
 manufacturer must set specifications
Water for Injections

1. International pharmacopoeia requirements for

WFI are those for purified water plus it must be
free from pyrogens
2. Usually prepared by distillation
3. Storage time should be less than 24 hours
4. Microbial limits must be specified
 Water for Final Rinse
( air untuk pembilasan akhir )

 Air yang digunakan untuk pembilasan akhir dari

peralatan yg dipakai untuk proses produksi harus
mempunyai kualitas yang sama dengan air yang dipakai
sebagai pelarut untuk produk farmasi yang dibuat.
Pyrogens and endotoxins

1. Any compound injected into mammals which gives

rise to fever is a “Pyrogen”

2. Endotoxins are pyrogenic, come from Gram negative

bacterial cell wall fragments

3. Detect endotoxins using a test for lipopolysaccharides

(LPS)
 rabbit test detects pyrogens
 LAL ( Limulus Amebocyte Lysate ) test detects endotoxins

4. Ultrafiltration, distillation, & RO may remove

pyrogens
 Suggested bacterial limits (CFU /mL)

Sampling location Target Alert Action

Raw water 200 300 500

Post multimedia filter 100 300 500
Post softener 100 300 500
Post activated carbon filter 50 300 500
Feed to RO 20 200 500
RO permeate 10 50 100
Points of Use 1 10 100