ABSTRAK

WANITA dapat mengalami EPILEPSI KATAMENIAL

EPILEPSI KATAMENIAL  KEJANG yang terjadi di sekitar SIKLUS BULANAN MENSTRUASI

(data) PROGESTERON dimetabolisme menjadi ALLOPREGNANOLON1 (NEUROSTEROID)  ANTIKONVULSI

AKHIR SIKLUS  PROGESTERON ↓  kerentanan EPILEPSI KATAMENIAL ↑

PENDAHULUAN
 Epilepsi adalah kondisi neurologis yang ditandai dengan kejang berulang, yang merupakan manifestasi
klinis dari pelepasan listrik abnormal di otak.

Gangguan neurologis 2nd

5 jt di India & 50 jt di Dunia

Epilepsi
40% wanita

WHO: 80% di negara berkembang, >> tidak mendapat perawatan medis

 Belum ada obat anti-epilepsi yang ideal
(melindungi dari kejang – tidak menyebabkan efek samping)
 Katamenios (Yunani)  bulanan

Mempengaruhi hingga 70% wanita dengan epilepsi,

Terjadi beberapa kali disekitar siklus menstruasi

Epilepsi
Katamenial 3 pola: kejang perimenstrual (>>), periovulatori, dan
ketidakadekuatan fase luteal
“Secara umum, peningkatan dua kali lipat
atau lebih besar dalam frekuensi kejang
selama fase tertentu dari siklus menstruasi
dapat dianggap sebagai epilepsi
katamenial”
 Patofisiologi
• estrogen ditemukan sebagai
proconvulsant, sedangkan
progesteron memiliki efek
sebaliknya dan mengurangi kejang.
 Estrogen

17ß-Estradiol Premenopause • Estradiol  efek prokonvulsi signifikan  memperburuk kejang wanita epilepsi

• Pada tingkat sel, estradiol, selain dari efek reproduksinya yang normal, meningkatkan
ESTROGEN
Estriol Kehamilan eksitasi saraf dan menekan penghambatan.
aktif
• Menciptakan perubahan sifat fisik beberapa neuron (peningkatan kepadatan tulang
Estrone Menopause belakang rangsang dendritik di hippocampus), menghasilkan peningkatan potensi kejang.
 Progesteron
• Progesteron telah lama diketahui memiliki sifat antikonvulsan.
• Daripada peningkatan estrogen, lebih dipirkan penurunan atau "penarikan"
progesteron yang sebagian merangsang eksaserbasi kejang katamenial.
 Neurosteroid
• Efek antikejang progesteron disebabkan oleh allopregnanolone (metabolit progesterone)  dikenal sebagai
"neurosteroid."
• Neurosteroid adalah steroid yang disintesis secara lokal di otak dan memiliki efek yang kuat dan cepat pada
rangsangan saraf.
• Allopregnanolone adalah modulator positif yang kuat dari reseptor GABAA.
• GABA adalah neurotransmitter penghambat utama di otak.
• Allopregnanolone memiliki tempat pengikatan spesifik dan berbeda pada reseptor GABAA yang terpisah dari
GABA, benzodiazepin, dan barbiturat.
• Pada level fisiologis normal, cukup untuk mengaktifkan reseptor ini, menunjukkan "penarikan" tiba-tiba
allopregnanolone pada awal menstruasi dapat mengurangi efek penghambatan dan dapat memperburuk kejang.
 Percobaan Hewan
• Model pseudopregnancy didasarkan pada hipotesis : penarikan progesteron secara
tiba-tiba, dan karena allopregnanolone, akan menyebabkan peningkatan kerentanan
kejang.
• Tingkat progesteron yang tinggi diinduksi dari waktu ke waktu, dan kemudian
dengan cepat ditarik dengan memperlakukan hewan dengan finasteride.
• Finasteride adalah inhibitor 5α-reduktase yang menghambat pengurangan
progesteron menjadi allopregnanolone.
• Penarikan akut menghasilkan peningkatan kerentanan kejang, sedangkan penurunan
jangka panjang dalam kadar allopregnanolone tidak. Hal ini konsisten dengan pola
epilepsi katamenial.
FARMAKOTERAPI
FARMAKOTERAPI (pendekatan konvensional)
• Ada banyak obat dalam pengobatan epilepsy, namun tidak ada pengobatan
khusus untuk epilepsi katamenial.
• Kejang katamenial sering refrakter terhadap obat antiepilepsi konvensional
seperti valproate, fenitoin, dan diazepam.
 FARMAKOTERAPI (pendekatan konvensional)
• Banyak pasien menerima agen ini sebagai suplemen atau
obat tambahan dalam pendekatan berkelanjutan atau
intermiten untuk menghambat kejang katamenial.
• Sebagian besar obat ini sangat terbatas dalam
penggunaannya karena perkembangan toleransi
(misalnya, benzodiazepin) dan atau sering dikaitkan
dengan efek samping yang tidak diinginkan seperti
sedasi, depresi, dan toksisitas reproduksi.
• Perawatan berbasis hormon, seperti
medroksiprogesteron asetat atau progesteron alami,
seringkali sangat efektif, tetapi dapat menyebabkan efek
samping hormon dan reproduksi yang tidak diinginkan.
 ACETAZOLAMIDE
• Prototipe yang merupakan inhibitor kuat karbonat anhidrase, enzim kunci
yang terlibat dalam reabsorpsi NaHCO3 dan keseimbangan air di ginjal.
• Telah digunakan secara empiris selama bertahun-tahun untuk pengobatan
epilepsi refrakter dan kejang katamenial.
• Pengujian: sekitar 30%-40% subyek menunjukkan pengurangan signifikan
dalam frekuensi kejang dan keparahan secara keseluruhan. Namun toleransi
<< dilaporkan.
 Benzodiazepine

• Modulator alosterik positif dari reseptor GABAA dan agen antikejang spektrum luas.
• Clonazepam sangat berguna dalam terapi absensi dan kejang myclonic, tetapi dikaitkan
dengan toleransi terhadap efek antikejangnya.
• Clobazam sebagai agen yang efektif untuk pengobatan epilepsi katamenial.
• Clobazam (20 hingga 30 mg/hari) diberikan bertahap 2 hingga 4 hari sebelum menstruasi
untuk menghindari toleransi yang biasanya dikaitkan dengan terapi berkelanjutan .
• Efek samping paling umum dari clobazam adalah sedasi dan depresi.
 MEDROXYPROGESTERONE ASETAT
(MPA)
• Medroxyprogesterone acetate adalah agen kontrasepsi progestin yang diselidiki
secara luas.
• Pengobatan MPA pada wanita dengan kejang katamenial  penurunan 39% dalam
frekuensi kejang pada tindak lanjut rata-rata 1 tahun.
• Penekanan kejang terbukti ketika pasien diobati dengan MPA parenteral dengan
dosis yang dirancang untuk menghentikan siklus menstruasi yang teratur.
• Oleh karena itu, dapat dibayangkan bahwa terapi MPA jangka panjang dikaitkan
dengan gangguan reproduksi yang tidak diinginkan.
 Natural Progesteron
• Pengobatan yang efektif untuk kejang katamenial dan non-katamenial pada wanita.
• Tablet hisap atau suppositoria
• 100 - 200 mg, t.i.d. pada hari 15 hingga 28 dari siklus menstruasi.
• Dalam 3 bulan penyelidikan, 23 dari 25 (92%) wanita mengikuti uji coba. Frekuensi kejang
rata-rata bulanan dilaporkan berkurang 54% menjadi 68% selama periode pengobatan 3
bulan.
• Laporan setelah 3 tahun berikutnya menemukan bahwa 15 dari perempuan tersebut
melanjutkan protokol antiepilepsi dan progesteron yang sama  terus mengalami
penurunan frekuensi kejang yang sangat besar (62% hingga 74%).
 Natural Progesteron
• Terapi ini dikaitkan dengan efek samping hormon yang tidak diinginkan seperti perdarahan
yang masif, nyeri payudara, dan amenore.
• Dengan menggunakan model epilepsi katamenial, dievaluasi hipotesis “penggantian”
neurosteroid adalah terapi yang efektif dan rasional untuk epilepsi katamenial.
• Efektifitas neurosteroid pada kejang fase luteal periovulatori dan tidak adekuat masih
belum jelas.
• Namun, neurosteroid alami tidak efektif untuk perawatan perimenstrual  tidak aktif
secara oral, memiliki waktu paruh yang sangat pendek (menit), dan memiliki potensi untuk
dikonversi menjadi yang menciptakan efek hormon yang tidak diinginkan.
• Versi sintetis allopregnanolone  ganaxolone tersedia.
• Ganaxolone dirancang untuk mengatasi keterbatasan neurosteroid alami yang terjadi dengan
peningkatan signifikan dalam sifat farmakokinetik dan terapeutik.
• Ganaxolone adalah analog 3ß-metil sintetis dari allopregnanolone.
• Substituen 3ß-metil meminimalkan metabolisme pada kelompok 3α-hidroksil sehingga ganaxolone
aktif secara oral, tidak dikonversi ke bentuk hormon aktif 3-keto, dan karenanya tidak memiliki efek
samping hormonal.
• Mirip dengan allopregnanolone, ganaxolone adalah modulator alosterik positif yang kuat dari GABAA
reseptor dan agen antikonvulsan spektrum luas.
• Keamanan dan tolerabilitas dalam pengalaman uji coba manusia sangat mengesankan, kecuali sedasi
tergantung dosis.
 UJI coba:
Pasien menerima ganaxolone oral (300 mg / hari, bid) mulai pada hari ke 21 dari siklus
menstruasi dan berlanjut hingga hari ketiga setelah dimulainya menstruasi. Selama 4 bulan terapi
“pulsasi" ganaxolone ini, pasien mengalami penurunan kejang katamenial yang nyata.
Ganaxolone masih dalam tahap pengembangan, tetapi para peneliti berharap bahwa agen ini
dapat memberikan pilihan pengobatan khusus untuk epilepsi katamenial.
 Kesimpulan
• Wanita dengan epilepsi katamenial mengalami kejang di sekitar siklus bulanan mereka.
• Namun, saat ini tidak ada pengobatan khusus untuk kondisi neuroendokrin ini.
• Penyebab epilepsi katamenial tidak diketahui, tetapi harus diungkap untuk mengembangkan teknik pencegahan
dan pengobatan.
• Perubahan keseimbangan estrogen, progesteron, dan neurosteroid tampaknya memainkan peran yang jelas dalam
peningkatan kerentanan kejang.
• Beberapa obat antiepilepsi digunakan dalam terapi epilepsi katamenial.
• Namun, kejang katamenial tidak berhasil diobati saat ini dengan obat antiepilepsi konvensional ini.
• Obat-obatan yang digunakan untuk mengendalikan epilepsi juga dapat memengaruhi hormon wanita.
• Namun, tidak ada model yang divalidasi untuk membuktikan hipotesis pada pengembangan kejang katamenial.
• Banyak yang telah dipelajari tentang penyakit ini, tetapi masih banyak yang harus dipelajari.