INSULIN

OLEH
dr. Yasavati Kurnia, MS
DEPARTEMEN FARMAKOLOGI
FAKULTAS KEDOKTERAN UKRIDA
1
INSULIN

SEJARAH
 1889 ; MERING & MINOWSKI – PANKREAS MENSEKRESI
INSULIN
 1922 ; BANTING & BEST – EKSTRAKSI INSULIN &
MENEMUKAN EFEK Th/
 1960 ; SANGER – STRUKTUR INSULIN – RANTAI
POLIPEPTIDA

2
SINTESA DAN KIMIA
 BERAT MOLEKUL : 6000, TERDIRI DARI 2 RANTAI
ASAM AMINO A & B YANG DHUBUNGKAN DENGAN
JEMBATAN DISULFIDA

3
 SEL RE BETA – PRE-PRO INSULIN
SEL LANGER
HANS

PRO INSULIN

AP. GOLGI –

GRANULA INSULIN + C.PEPTIDA

4
STRUKTUR & JENIS INSULIN

5
 JENIS : BABI  PALING MIRIP MANUSIA
SAPI
KUDA
CETACEAN  IKAN PAUS
HUMAN  MELALUI KLONING DNA PADA
E. COLI  MURAH

 INSULIN TERMASUK PEPTIDA GOLONGAN : IGFS

( INSULINE LIKE GROWTH FACTOR )  IGF-1 DAN
IGF-2

6
SEKRESI INSULIN

 SEL LANGERHANS
- α : MENSEKRESI GLUKAGON
- β : MENSEKRESI INSULIN
- δ : MENSEKRESI SOMATOSTATIN
- F & PP : POLIPEPTIDA PANKREAS

 DM TIPE 1 : SEL BETA SANGAT MENURUN

DM TIPE 2 : MASSA SEL α MENINGKAT

7
REGULASI INSULIN

 MEKANISME GASTRO INTESTINAL

- MAKANAN  TERUTAMA GLUKOSA
- HORMON GI : SEKRETIN , PANKREAOZIMIN
- STIMULASI SARAF OTONOM DAN SSP

 HIPOTALAMUS  PUSAT MAKAN

 HORMON YANG LAIN : ACTH, GROWTH
HORMON GLUKAGON,
STOMATOSTATIN, DLL

8
 MEKANISME OTONOM
- EPINEFRIN & NOREPINEFRIN  MENGHAMBAT
SEKRESI INSULIN MELALUI RESEPTOR ADRENERGIK
- AKTIVASI RESEPTOR β2  PENINGKATAN SEKRESI
INSULIN
- HIPOKSIA, BEDAH, LUKA BAKAR  MENURUNNYA
SEKRESI INSULIN OLEH KARENA STIMULASI
RESEPTOR α2.
- KOLINERGIK & STIMULASI VAGUS  MENINGKAT
SEKRESI INSULIN

9
MEKANISME KERJA :

1. TRANSPORT GLUKOSA MEL. MEMBRAN SEL

2. AKTIVASI GLIKOGEN SINTETASE, MENGHAMBAT
PRODUKSI GLUKOSE, GLUKOGENOLISIS
3. MENINGKATKAN LIPOPROTEIN LIPASE DAN
LIPOGENESIS, MENURUNKAN LIPOLISIS.
4. MENINGKATKAN AMBILAN ASAM AMINO, SINTESA
PROTEIN, MENGHAMBAT DEGRADASI PROTEIN.
5. MENSTIMULASI ION DAN METABOLIT MEL.
MEMBRAN SEL
6. BIOSINTESIS BB JENIS MOL & MAKRO MOL. DAN
TUMBUHAN SEL
7. MEMPENGARUHI SIKLIK AMP DAN ENZIM DALAM
MITOKONDRIA
8. MENINGKATKAN AMBILAN ION K DAN NA
10
TABEL 61-2
HYPOGLYCEMIC ACTIONS OF INSULIN
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

LIVER MUSCLE ADIPOSE TISSUE

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

INHIBITS HEPATIC GLUCOSE STIMULATES GLUCOSE UPTAKE STIMULUS GLUCOSE UPTAKE

PRODUCTION (DECREASES (AMOUNT IS SMALL
GLUCONEOGENESIS AND COMPARED TO MUSCLE)
GLYCOGENOLYSIS)

STIMULATES HEPATIC INHIBITS FLOW OF INHIBITS FLOW OF

GLUCOSE UPTAKE GLUCONEOGENIC PRECURSORS TO GLUCONEOGENIC
THE LIVER (e.g., ALANINE, LAC- PRECURSOR TO LIVER
TATE, AND PYRUVATE) (GLYCEROL) AND REDUCES
ENERGY SUBSTRATE FOR
HEPATIC GLUCONEOGENESIS
(NONESTERFIED FATTY
ACIDS)

11
MEKANISME KERJA MOLEKULER INSULIN

 TINGKAT SELULER
JARINGAN TARGET UTAMA : HATI, OTOT & LEMAK
JUGA SEL JARINGAN
YANG LAIN.

EFEK ANABOLIK INSULIN TERMASUK :

- STIMULASI UTILISASI & PENYIMPANAN GLUKOSA,
ASAM AMINO & FATTY ACID
- HAMBATAN KATABOLISME SEPERTI PEMECAHAN
GLIKOGEN, LEMAK & PROTEIN.

12
 PENGATURAN TRANSPORT GLUKOSA
GLUKOSA MASUK SEL MELALUI DIFUSI PASIF YANG
BERSIFAT NA+ INDEPENDENT DENGAN
PERANTARAAN GLUKOSE TRANSPORTERS
= GLUTS (1-5)

GANGGUAN PENGATURAN INI DAPAT

MENYEBABKAN MUNCULNYA DIABETES-TIPE 2

13
 REGULASI METABOLISME GLUKOSA

GLUKOSA GLUKOSA – 6 – P

HEKSOKINASE
HEKSOKIASE IV = GLUKOKINASE BERSAMA
GLUT-2 BEKERJA DI HATI & SEL β PANKREAS

GLUKOSE-6-P  MASUK GLYCOLYTIC PATHWAY

MENGHASILKAN ATP

ENZYM (FOSFORILASI / DEFOSFORILASI) YANG

DIPENGARUHI INSULIN

14
 REGULASI TRANSKRIPSI GEN

! EFEK UTAMA INSULIN ADALAH REGULASI

GEN SPESIFIK

 TRANSKRIPSI FOSFOENOL PIRUVAT KAR

BOKSIKINASE YANG DIHAMBAT INSULIN
 INSULIN MENGHAMBAT GLUKONEOGENESIS
 MENGAPA HATI MEMPRODUKSI GLUKOSA >>
PADA NIDDM

15
RESEPTOR INSULIN

 PENINGKATAN JUMLAH DM TIPE 2 --- DISEBABKAN

KARENA TERJADI RESISTENSI INSULIN --- MASALAH
SENSITIVITAS JARINGAN TERHADAP INSULIN

 DITEMUKANNYA PPAR (PEROXISOME PROLIFERATORS

ACTIVATED RECEPTORS) --- SUATU RESEPTOR DI INTI
SEL BERISI PEROXISOME SPESIFIC PROTEIN --- KODE
GENETIK

16
PPAR

SUBTIPE DISTRIBUSI PERAN FISIOLOGI

PPAR α HATI, GINJAL, OKSIDASI LIPID
JANTUNG, OTOT GLUKONEOGENESIS
USU, ADIP

PPAR δ HAMPIR SEMUA DIFERENSIASI ADIPOSIT

JARINGAN ADIPOSA UPTAKE GLUKOSA

PPAR γ OTOT SKELET UPTAKE GLUKOSA

HEPAR, JANTUNG GLUKONEOGENESIS
GINJAL GLIKOGENESIS/LISIS
UPTAKE ASAM LEMAK
LIPOGENESIS
DIFERENSIASI ADIPOSIT
17
PPAR γ + RXR (RETINOIC FACTOR) 
PPAR γ - RXR  AKTIF DAN TERSEBAR DI JARINGAN
TERUTAMA JARINGAN TARGET INSULIN :

 ADIPOSA
 HEPAR
 PANKREAS
 OTOT SKELET

 MENIMBULKAN EFEK METABOLIK LUAS

18
19
FARMAKOKINETIK

 ABSP : PARENTERAL  SUBKUTAN DAERAH PERUT 

PALING BAIK PUASA  PANKREAS MENSEKRESI
20 ug INSULIN/JAM KE V.PORTA
 DISTRIBUSI; KESELURUH JARINGAN TUBUH SEBAGAI
MONOMER BEBAS
 t½ ; I.V.  6-8 MENIT
 DEGRADASI ; HEPAR DAN GINJAL
 EKSRESI ; GINJAL

20
TABEL
DIFFERENT FORMS OF DIABETES MELLITUS
_______________________________________________________________________________
GENERAL – GENETIC AND OTHER FACTORS NOT PRECISELY DEFINED

TYPE 1 DIABETES MELLITUS (FORMERLY CALLED INSULIN-DEPENDENT DIABETES MILLITUS,

OR IDDM)
AOTOIMMUNE TYPE I DIABETES MELLITUS (TYPE IA) NON-AUTOIMMUNE OR IDIOPATHIC
TYPE 1 DIABETES MELLITUS 9TYPE 1B)

TYPE 2 DIABETES MELLITUS (FORMERLY CALLED NON-INSULIN-DEPENT DIABETES MELLITUS

OR NIDDM)

SPECIFIC – DEFINED GENE MUTATIONS

MATURITY-ONSET DIABETES OF YOUTH (MODY)
MODY 1 HEPATIC NUCLEAR FAKTOR 4α GENE MUTATIONS
MODY 2 GLUCOKINASE GENE MUTATIONS
MODY 3 HEPATIC NUCCLEAR FACTOR 1 α GENE MUTATIONS
MODY 4 PNACREATIC DETERMINING FACTOR X GENE MUTATIONS
MODY X UNIDENTIFIED GENE MUTATION(S)
MATERNALLY INHERITED DIABETES AND DEAFNESS (MIDD)
MITOCHONDRIAL LEUCINE tRNA GENE MUTATIONS
INSULIN GENE MUTATION
INSULIN RECEPTOR GENE MUTATIONS

21
LANJUT TABEL
DIABETES SECONDARY TO PANCREATIC DISEASE
CHRONIC PANCRETITIS
SURGERY
TROPICAL DIABETES (CHRONIC PANCREATITIS ASSOCIATED WITH MUTRITIONAL AND/OR
TOXIC FACTORS)

DIABETES SECONDARY TO OTHER ENDOCRINOPATHIES

CUSHING’S DISEASE
GLUCOCORTICOID ADMINISTRATION
ACROMEGALY
DIABETES SECONDARY TO IMMUNE SUPPRESSION
DIABETES ASSOCIATED WITH GENETIC SYNDROMES; e.g.,
PRADER-WILLI SYNDROME

DIABETES ASSOCIATED WITH DRUG THEREPY (SEE TABEL 61-5)

22
KLASIFIKASI PERKENI 2002
( AMERICAN DIABETES ASSOCIATION 1997)

1. DIABETES TIPE 1
AUTOIMUN & IDIOPATIK  DESTRUKSI SEL BETA
2. DIABETES TIPE 2
RESISTENSI INSULIN DOMINAN DAN RELATIF
3. DIABETES TIPE LAIN
A. DEFEK GENETIK SEL BETA ;
MODY = MATURITY-ONSET DIABETES OF THE
YOUANG
GANGGUAN DNA MITOTONDRIA

B. DEFEK GENETIK KERJA INSULIN

23
C. PENYAKIT EKSOKRIN PANKREAS PANKREATITIS,
TUMOR, BATU, PANKREOPATI

D. ENDOKRINOPATI
AKROMEGALI, CUSHING SYNDR.,HIPERTIROIDISME,
FEOKROMOSITOMA

E. OBAT / ZAT KIMIA

ASAM NIKOTINAT, PENTAMIDIN, GLUKOKORTIKOID,
HORMON TIROID, TIAZID, DILANTIN, INTERFERON,
DLL

F. INFEKSI
RUBELA KONGENITAL, CYTOMEGALO VIRUS

24
 G. IMUNOLOGI YANG JARANG
ANTIBODI ANTI INSULIN

H. SINDROM GENETIK LAIN

DWON SYNDR. , KLINEFELTER, TURNER, DLL

4. DIABETES MELITUS GESTASIONAL

25
PREVALENSI DM

 5% DI NEGARA INDUSTRI
 85% TERMASUK DM TIPE 2 YANG DAPAT
DISEBABKAN BEBERAPA FAKTOR :
- DEFECT PADA GLUCOSE TRANSPORTER
(GLUT)
- DESENSITISASI RESEPTOR INSULIN
- EFEK TOKSIK DARI HIPERGLIKEMIA
- METABOLIC DEMAND OF OBESITY

SEBAGIAN BESAR DM TIPE 2 MENGALAMI INSULIN

RESISTEN  MENYEBABKAN
GANGGUAN TOLERANSI GLUKOSA
GEJALA DM
26
40% TERLIHAT PADA PENDERITA SINDROM X ATAU
SINDROM METABOLIK

 HIPERTENSI
 TRUNCAL OBESITY = CENTRAL OBESITY
 DISLIPIDEMIA
 RESISTENSI INSULIN

27
FAKTOR RESIKO DM TIPE 2

 OBESITAS (BMI > 26 kg/m2)

 > SATU ANGGOTA KELUARGA DENGAN DM TIPE 2
 ETNIS : AFRIKA-AMERIKA, HISPANIK, AMERIKA ASLI
 RIWAYAT GESTATIONAL DM; MELAHIRKAN BAYI
BB > 4,5 kg
 HIPERTENSI
 HDL < 35 mg/dl, TRIGLISERIDA > 250 mg/dl
 RIWAYAT GANGGUAN GULA DARAH PUASA ATAU TES
TOLERANSI GLUKOSA
 POLYCYSTIC OVARIAN SYNDROME

28
KRITERIA DIAGNOSA DM

1. KADAR GULA PLASMA RANDOM > 200mg/dl

DISERTAI GEJALA DM : POLIFAGI, POLIDIPSI,
POLIURI DAN PENURUNAN BB ATAU
2. KADAR GULA PUASA > 126 mg/dl ATAU
2. KDAR GULA PLASMA > 200 mg/dl PADA 2 JAM
SETELAH PEMBERIAN LARUTAN 75 g GLUKOSA

29
GEJALA –GEJALA DM

1. KHAS : POLIFAGIA, POLIURI, POLIDIPSI

2. GLIKOGEN SITEASE MENURUN

- PROTEIN DIUBAH MENJADI GULA
- TRANPORT GLUKOSA KE SEL MENURUN

3. HIPERLIPEMIA, KETONEMI & ASIDOSIS FFA

MENINGKAT --- BENDA KETON DI URIN

4. AZOTOURIA

30
PREPARAT

1. INSULIN KERJA CEPAT

SEMILENTE DAN REGULAR INSULIN ( RI )
2. INSULIN KERJA SEDANG/ INTERMEDIATE LENTE DAN
ISOPHANE, MONOTARD
3. INSULIN KERJA LAMA
PROTAMIN ZINC INSULIN/ PZI, ULTRALENTE
4. INSULIN CAMPURAN
MIXTARD, HUMULIN 30/70
5. CONTINOUS PUMP, PENSIL-INJECTION, DLL

31
EFEK SAMPING

1. HIPOGLIKEMIA
AKUT : GEJALA KOMPENSASI EPINEFRIN SEPERTI;
- KERINGAT, LAPAR, TREMOR, TAKIKARDI KRONIS;
NYERI KEPALA, PENGLIHATAN KABUR.
2. LIPODISTROPI : ATROFI / HIPERTROFI
3. ALERGI
4. INSULIN PREBIOPIA
5. INSULIN FACIES --- UDEM SETEMPAT
RESISTENSI INSULIN --- MEMERLUKAN > 200 u
PU DISEBABKAN KELAINAN RESEPTOR DAN
ANTIBODI

32
33
T
H
A
N
K

Y
O
U

34