Anda di halaman 1dari 43

Hospital Central da Beira

Departamento de Pediatria

Sérgio Bachir Assane,


MD Residente pediatria
Beira Novembro 2014
Introdução
 Síndrome de insuficiência da medula óssea
caracterizada por pancitopenia periférica e hipoplasia
medular

 Embora a anemia seja frequentemente normocitica,


macrocitose leve também pode ser observada em
associação com eritropoies de estresse e níveis de
hemoglobina fetal elevados
Etiopatogenia
Etiopatogenia
 A base teórica para falência da medula inclui defeitos
primários em ou danos à célula-tronco ou o
microambiente da medula

 A distinção entre a doença adquirida e hereditaria


pode apresentar um desafio clínico, mas mais de 80%
dos casos são adquiridos

 Na anemia aplástica adquirida, observações clínicas


e laboratoriais sugerem que esta é uma doença auto-
imune
Etiopatogenia
 Na análise morfológica, os elementos hematopoiéticos na
medula óssea são menos do que 25%, e eles são, em grande parte
substituído por células adiposas

 A citometria de fluxo demonstra que a população de células


CD34, que contém as células estaminais e as células progenitoras
precocemente comprometidas, é substancialmente reduzida

 Os dados de ensaios in vitro de cultura de colónias sugerem a


perda funcional profunda das células hematopoiéticas
progenitoras, tanto assim que eles não respondem mesmo a
níveis elevados de factores de crescimento hematopoiéticos.
Etiopatogenia
 Anteriormente, foi levantada a hipótese de que a anemia aplástica pode
ser devido a um defeito, a vários níveis que é crítico para a proliferação e
funcionamento normal de células hematopoiéticas, tais como
 Um defeito intrínseco de células hematopoiéticas
 Lesão externa de células hematopoiéticas
 Estroma com defeito

 Teoricamente, todos estes mecanismos podem ser responsáveis para a


anemia aplástica

 Esta teoria foi a base de muitos experimentos in vitro de cultura de


células-tronco, usando um desenho transversal em que as células-
tronco de pacientes com anemia aplástica foram cultivadas com
estroma normal e vice-versa
Etiopatogenia
 As conclusões destes estudos levaram à compreensão de
que o defeito das células estaminais é o mecanismo
central na maioria dos pacientes com anemia aplástica

 Em pacientes com anemia aplástica severa, células do


estroma têm função normal, incluindo a produção de fator
de crescimento

 Função estromal adequada é implícito no sucesso do


transplante de células hematopoiéticas com anemia
aplástica, porque os elementos do estroma são quase
inteiramente de origem do hospedeiro
Causas congênitas ou hereditárias
 A maioria das crianças (75%) com insuficiência de medula óssea
herdado tem uma etiologia identificável

 As quatro principais causas hereditárias para AA em crianças são:


 Anemia Fanconi
 A disceratose congênita
 Síndrome de Shwachman-Diamond
 Trombocitopenia amegacariocitica congênita

 Outras causas

 Anemia aplástica Familial


 Hipoplasia cartilagem-cabelo
 Síndrome de Pearson
 Síndrome ausencia do radio-trombocitopenia
 Síndrome de Dubowitz
 Anemia Diamond-Blackfan
Causas congênitas ou hereditárias
 Essas síndromes podem apresentar com ou sem
anomalias físicas e não necessariamente demonstrar
pancitopenia completa, em particular durante as fases
iniciais da doença

 A terapia imunossupressora não está indicado nas


síndromes hereditárias
Causas adquiridas
 As causas adquiridas de anemia aplástica (80%) são os
seguintes:
 Fatores idiopáticos
 Causas infecciosas, tais como vírus da hepatite, vírus de
Epstein-Barr (EBV), o vírus da imunodeficiência humana
(HIV), parvovírus, e micobactérias
 Exposição a substâncias tóxicas à radiação e produtos
químicos, tais como o benzeno
 Doença enxerto versus hospedeiro (GVHD)
 Transplante hepático para hepatite fulminante
 Gravidez
 Fascite eosinofílica
 Deficiências nutricionais graves (B12, folato)
 Hemoglobinúria paroxística noturna (HPN)
 Sindome mielodisplasica(MDS)
 Leucemia linfoblástica aguda (ALL) (raramente)
Causas adquiridas
 Drogas e elementos (por exemplo, cloranfenicol,
fenilbutazona, ouro,)
 O mecanismo imunológico não é levado em conta na
insuficiência da medula em reacções idiossincráticas

 Em tais casos, a toxicidade directa pode ocorrer, talvez


devido a diferenças determinadas geneticamente em vias
metabólicas de desintoxicação

 Por exemplo, o fenótipo nulo de certas transferases glutationa


é sobre-representados entre os pacientes com anemia
aplástica
Quadro clínico
 O quadro clínico de pacientes com anemia aplástica inclui
sintomas relacionados à diminuição da produção da medula
óssea de células hematopoiéticas

 O início é insidioso, e o sintoma inicial é freqüentemente


relacionada à anemia ou sangramento, embora febre ou infecções
pode ser notado na apresentação.

 Manifestações específicas incluem o seguinte:


 Anemia: pode se manifestar como palidez, dor de cabeça,
palpitações, dispnéia, fadiga, inchaço

 Trombocitopenia: Pode resultar em sangramento da mucosa e


gengival, petéquias, púrpura, equimose

 Neutropenia: infecções, infecções recorrentes, ou a ulcerações na


boca e faringe
Quadro clínico
 Um subgrupo de pacientes com anemia aplástica apresenta-se com
icterícia e evidência de hepatite clínica

 Apreciação do adenopatias ou organomegalias deve sugerir um


diagnóstico alternativo (por exemplo, hepatoesplenomegalia e
adenopatia supraclavicular são observados mais frequentemente em
casos de leucemia e linfoma do que no casos de anemia aplástica)

 Em qualquer caso de suspeita de anemia aplástica, procure estigmas


físicos de síndromes hereditárias, tais como
 Pigmentação anormal da pele
 Baixa estatura
 Anormalidades renais, cardíacos e gastrointestinais (GI)
 Microcefalia
 Microftalmia
 Ipogonadismo
 Anomalias esqueléticas
 A faringe, mãos e unhas orais devem ser cuidadosamente examinados
Laboratório
 A anemia aplástica é diagnosticada com estudos de sangue e de medula
óssea

 Essa condição é definida pela existência de uma hipoplasia da medula


óssea que tem substituição gordurosa e que pode ter aumentado
relativamente elementos não hematopoiéticas, tais como mastócitos

 Realizar um exame cuidadoso para excluir focos de tumor metastático


na biópsia, como depósitos tumorais metastáticas, que
ocasionalmente, pode causar pancitopenia

 Considere cuidadosamente displasia para descartar síndrome


mielodisplásica (SMD), apesar de anemia aplástica podem ter algum
grau de displasia
Laboratório
 Hemograma completo

 Esfregaços de sangue periférico

 Sorologia para hepatite e outras entidades virais

 Estudo da função renal

 Estudos da função do hepatica


 Transaminase, bilirrubina, e os níveis de desidrogenase
láctica
Laboratório
 Avaliação auto-imune para a evidência doença do
colagénio-vascular

 Testes de Histocompatibilidade

 Eletroforese de hemoglobina e testes de grupo-


sanguineo
Laboratório
 Hemograma completo e esfregaço Periférico
 Uma escassez de plaquetas, glóbulos vermelhos do
sangue, granulócitos, monócitos, e os reticulócitos
 Macrocitose moderada é raramente observada.
 O grau de citopenia é útil na avaliação da gravidade da
anemia aplástica

 Um esfregaço de sangue periférico pode ser útil na


distinção de aplasia de causas doença infiltrativa
Procedimentos
 Biópsia de medula óssea é realizada, além de aspiração
para avaliar celularidade qualitativa e
quantitativamente

 Uma cultura de medula óssea pode ser útil no


diagnóstico de micobactérias e infecções virais
Biópsia de medula óssea
 A medula é profundamente hipocelular com uma
diminuição em todos os elementos;

 o espaço da medula é composta por células adiposas e


estroma da medula

 As células hematopoiéticas residuais são


morfologicamente normais

 Infiltrados malignos ou fibrose estão ausentes

 Não há hematopoiese megaloblástica


Medula óssea hipocelular com aumento do tecido adiposo e diminuição das
células hematopoiéticas no espaço medular
Estadiamento
 Baseado nos critérios Grupo Internacional de Estudo da Anemia
aplástica :
 Sangue periferico
 Neutrófilos inferior a 0,5 x 109/ L
 As plaquetas inferior a 20 x 109 / L
 Reticulócitos corrigida inferior a 1%

 Medula
 Hipocelularidade Severa
 Hipocelularidade moderada, com células hematopoiéticas que
representam menos de 30% das células residuais

 Aplasia grave é definida como incluindo quaisquer dois ou três critérios


de sangue periférico e nenhum dos critérios de medula

 Indivíduos com contagens de neutrófilos inferior a 0,2 × 109 / L são


classificadas como tendo anemia aplástica muito severa (VSAA)
 Os pacientes deste grupo pode mostrar uma melhor resposta à terapia
imunossupressora
Estadiamento
 Anemia aplástica Moderada - AA Moderado (MAA) é definida por cumprir
todos os três dos seguintes achados:
 Celularidade da medula óssea <50 por cento
 Duas ou três linhas celulares estão deprimidas por> 6 semanas, como
documentado por uma contagem absoluta de neutrófilos (ANC) <1500 / microL,
 contagem de plaquetas <100.000 / microL
 anemia com contagem absoluta de reticulócitos (ARC) <60.000 / microL

 Anemia aplástica grave - Os critérios para a anemia aplástica severa (SAA)


são:
 A biópsia de medula óssea mostrando menos de 25 a 30 por cento da
celularidade normal, ou
 A biópsia de medula óssea mostrando menos de 50 por cento da celularidade
normal em que menos de 30 por cento das células hematopoiéticas são, pelo
menos, dois dos seguintes estão presentes:
 ANC <500 / microL,
 contagem de plaquetas <20.000 / microL,
 ARC contagem de reticulócitos <60.000 / microL.

 Anemia aplástica severa - O paciente é considerado a ter anemia aplástica


severa (VSAA) se o
 ANC é <200 / microL
diagnósticos diferenciais
 Leucemia linfóblastica Aguda
 Leucemia mielóide aguda
 Metaplasia agnogenica mielóide com mielofibrose
 Herpesvírus humano tipo 6
 Linfoma não-Hodgkin
 Anemia megaloblástica
 Mieloma múltiplo
 Síndrome mielodisplásica
 Anemia Mielopática
 Hemoglobinúria Paroxística Noturna
PANCITOPENIA

Medula ossea Acelular Medula ossea Celular

HPN

Substituição
por gordura Fibrose

Anemia Aplasica Metaplasia


Mieloide

Primaria Secundaria

Idiopatica
Medicamentos
Químicos
Imunes
Infecioso
PANCITOPENIA

Medula ossea
Acelular Medula Ossea Celular

Celulas
Megaloblastose Infiltração por Normais
Neoplasias
Hematologicas

Anemia
Megaloblastica
Hiperesplenis
Mielodisplasias mo
Leucemias
Agudas
Mieloma
Acido Multiplo Causa
Vit
Folico Linfomas Imune
B12

Primarias ( AR)
Secundarias:
Quimioterapia
Radioterapia
Outros
Medicamentos
Premedular Medular Pos medular
“Produtos”: Congénito Adquirido Hemolise Hemorragia
folato, Vitamina B12, B6, Aplasia medular Tumores imunologico TGI
C, Fe (Fanconi…) Leucemia, linfomas, LES, Incomp. Rh / Parasitas, pólipos,
ó falta de consumo neuroblastoma ABO, transfusoes, diverticulo de Meckel,
ómal absorção doença de Crohn, Colite

Insuficiência renal Drogas Não imunologico TGU


(Eritropoetina) CAF, AZT congentitas: GN
Quimeoterapeuticos talasemia,
(metotrexato…) G6PDD,
esferocitose...

Infecções Adquiridas: óCoagulopatias


Crónicos (em geral) infeccao, valvulas ó trombocitopenia
HIV, EBV, CMV, Parvo B19 protese, CID.. ó vasopatia

radiação
Considerações
 Anemia aplástica grave e muito grave têm uma taxa de mortalidade superior a
70% so com cuidados de suporte sozinho e, portanto, uma emergência
hematológica.

 Cuidados devem ser instituídas prontamente , e os médicos devem salientar a


necessidade de adesão do paciente ao tratamento.

 Os medicamentos específicos administrados para anemia aplástica pode


depender
 Cuidados de suporte,
 Terapia imunossupressora
 Transplante de células hematopoiéticas (HCT).

 Cuidados hospitalares para pacientes com anemia aplástica pode ser


necessária durante os períodos de infecção e para terapias específicas, tais
como globulina antitimócitos (ATG) ou HCT.

 Além disso, agentes quelantes de ferro pode ser necessária em pacientes


cronicamente transfundidos que desenvolvem elevados níveis de ferritina
sérica acima de 1000 mg / L
Considerações
 O Comitê Britânico de Padrões em Hematologia recomenda tratar
infecção ou hemorragia descontrolada antes de administrar a terapia
imunossupressora, inclusive em pacientes agendados para HCT

 Na presença de infecção grave, no entanto, pode ser necessário


proceder diretamente à HCT para proporcionar ao paciente melhor
chance de recuperação dos neutrófilos cedo

 Em cerca de um terço dos pacientes com anemia aplástica, não existe


qualquer resposta para imunossupressão.

 Independente da resposta ou grau de resposta, recidiva, doença clonal


de início tardio, como hemoglobinúria paroxística noturna (HPN),
síndrome mielodisplásica (SMD) ou leucemia, são riscos.
Considerações
 Note-se que a monoterapia com fatores de crescimento
hematopoiéticos (por exemplo, a eritropoetina humana
recombinante [rHuEPO], fator estimulante de colônias de
granulócitos [G-CSF]) não é recomendado para pacientes recém-
diagnosticados

 Freqüente acompanhamento ambulatorial para pacientes com


anemia aplástica é necessário para monitorar a contagem de
sangue e quaisquer efeitos adversos de várias drogas

 Transfusões de concentrado de eritrócitos (hemácias) e plaquetas


são administrados em regime de ambulatório.
Considerações
 A resposta ao tratamento pode ser lenta,
 Com recuperação de granulócitos que ocorrem em
primeiro lugar
 Seguido por estabilização da hemoglobina e um declínio
na necessidade de transfusão
 Recuperação de plaquetas pode levar meses ou anos

 Sobreviventes de longo prazo podem mostrar


trombocitopenia persistente, macrocitose de glóbulos
vermelhos e hemoglobina de elevada concentrações de
F
Transfusão de sangue
 Os pacientes com anemia aplástica requerem suporte de transfusão, até
que o diagnóstico seja estabelecido e terapia específica pode ser
instituído

 O Comitê Britânico de Padrões em Hematologia recomenda


transfusões profiláticas em pacientes com contagem de plaquetas
caem abaixo de 10 × 109 / L (ou <20 × 109 / L em pacientes febris)

 No entanto, é importante que as transfusões de ser guiado pelo


estado clínico do paciente e não por números por si só

 Evitar transfusões de membros da família devido à possibilidade de


sensibilização contra antígenos de tecidos de potenciais doadores não-
HLA (antígeno leucocitário humano)
Transfusão de sangue
 Para pacientes nos quais pode ser tentada transplante de células
hematopoiéticas (HCT), transfusões deve ser usado
criteriosamente, pois individos minimamente transfundidos têm
alcançado resultados terapêuticos superiores

 Os produtos derivados de sangue devem, se possível


 Sofrer uma redução de leucócitos para prevenir a aloimunização
 Ser irradiados para evitar doença enxerto versus hospedeiro
associada a transfusão (GVHD) nos candidatos HCT

 O Comitê Britânico de Padrões em Hematologia recomenda


também hemoderivados irradiados para todos os pacientes que
receberam globulina antitimócitos (ATG) terapêutica

 Em pacientes com sepse neutropenica com risco de vida, a


comissão sugere a consideração de transfusão de granulócitos
irradiados
Tratamento de Infecções
 As infecções são uma das principais causas de mortalidade
em pacientes com anemia aplástica

 Os fatores de risco incluem neutropenia e os cateteres


permanentes utilizados para terapia específica prolongada

 As infecções fúngicas, especialmente devido a espécies de


Aspergillus, representa um risco importante

 Os doentes devem manter a higiene para reduzir o risco de


infecção
Tratamento de Infecções
 O Comitê Britânico de Padrões em Hematologia recomenda agentes
antibióticos e antifúngicos profilático para pacientes com contagem de
neutrófilos são abaixo de 0,2 x 109 / L

 antibioticoterapia empírica deve ser de amplo espectro, com cobertura gram-


negativos e estafilococos baseado em sensibilidades microbianas locais

 Especialmente considerar a inclusão de cobertura antipseudomonal no início


do tratamento para pacientes com neutropenia febril
 Também considerar a introdução precoce de agentes antifúngicos para
indivíduos com febre persistente

 Apoio de citocinas com fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF)


e do fator de estimulação de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF)
pode ser considerada em infecções refratários, embora esta terapia deve ser
pesado contra o seu custo e eficácia

 Descontinuar o suporte de citocinas após 1 semana, se a contagem de


neutrófilos não sobe.
Transplante de células
hematopoiéticas
 A colocação do cateter venoso central é necessária
antes de transplante de células hematopoiéticas (HCT)

 Note-se que as seguintes recomendações não se


aplicam a pacientes com anemia Fanconi e outros tipos
de falência da medula hereditaria
Terapia imunossupressora
 A terapia imunossupressora utilizando globulina antitimocito
(ATG) e ciclosporina-A (CSA)

 está associado a uma taxa de resposta global de 60-80% e uma


taxa de sobrevida em 5 anos de 75%

 A terapia imunossupressora usando ATG mais CSA está sendo


administrado com anemia aplástica grave ou muito grave (SAA
ou VSAA, respectivamente), que são
 Em pacientes maiores de 40 anos como terapia de primeira linha e
 Em pacientes mais jovens como terapia de segunda linha ou VSAA

 Se um antígeno leucocitário humano (HLA) irmão doador


compativel não está disponível
Drogas imunossupressoras
 Globulina antitimocítica (ATG) - 40 mg / kg por dia durante quatro
dias

 Ciclosporina A (CSA) - 12 mg / kg dose total diária (administrada em


doses divididas em períodos de 12 horas)
 Em três a seis meses, avaliamos a resposta.
 Se houver evidência de recuperação trilinhagem, tentamos um
desmame lento (ou seja, a diminuição gradual da dose diária a uma taxa
de <0,8 mg / kg por mês ) nos seguintes, de 3 a 15 meses em pacientes
com um completo ou boa resposta parcial.
 Alguns pacientes não pode ser desmamado com sucesso e necessitam
de terapia prolongada ciclosporina

 Prednisona - 40 mg / m2 por dia (administrada em doses divididas a


cada oito horas, dose máxima de 60 mg / dia) por duas semanas
 Seguidas de um desmame lento para prevenir e controlar possíveis
complicações da doença do soro
 O objetivo é interromper a terapia de corticosteróides em 30 dias
Bibliografia
 www.uptodate.org
 Tratado de Pediatria Nelson 15ª Edição
 Urgencia de ambulatorio Pediatrico vol II