Anda di halaman 1dari 74

KOMPARTEMEN 1

INTRAVASKULER
Sunandar Ihsan
Pendahuluan
 Model satu kompartemen tubuh dianggap
sebagai satu kesatuan
 Tidak menghitung kadar obat yang
sebenarnya dalam jaringan - Berbagai
perubahan kadar obat dalam plasma
mencerminkan perubahan yang sebanding
dengan kadar obat dalam jaringan
 Konsentrasi obat dalam berbagai jaringan
tidak sama pada berbagai waktu
PEMBERIAN INTRAVASKULER
 Pemberian i.v, semua obat langsung masuk ke
pembuluh darah dan didistribusikan.
 Volume dimana obat terlarut disebut Volume
distribusi (Vd)
Vol. Distribusi
 Untuk orde 1
 Apparent Volume distribution “Vd” Suatu
volume dimana suatu dosis obat terlarut
menghasilkan konsentrasi awal di dlm
plasma.
 Vd = DB0 / Cp0 atau Vd = Dosis / Cp0
 DB0 merupakan kadar obat dalam tubuh
mula2 atau sama dengan dosis yg
diberikan
 C awal bergantung dari D dan Volume
Pemberian Obat i.v Bolus

Div k
Tetapan Laju Eliminasi
 Umumnya kinetika laju eliminasi obat orde 1
 Eliminasi Obat dari:
 Reaksi Metabolisme (km)
 Ekskresi (ke)
 k = km + ke
 Vd = Dosis yang diberikan secara i.v / (k x AUC) atau Vd
= D/Cp0
 Laju eliminasi atau k = Cl x C
 Cl = laju aliran/Q x E/fraksi (yg diekstraksi pd
eliminisai)
 Cth: Q = 1 L/menit, E = 0,5 maka Cl = 500 mL
 Vd dapat juga dinyatakan sebagai %
 (Vd/berat badan) x 100% = %BB
 Tetapan Laju eliminasi (k) = laju
eliminasi/jumlah obat = Cl.C/Vd.C
 k = Cl/Vd
 Cl = 1 L/jam,Vd = 10 L maka k = 0,1/jam
(10% per jam)
 Jika dosis 100 mg maka 10% = 90 mg
Fraksi Dosis Tersisa
𝑑𝐴
 𝐿𝑎𝑗𝑢 𝑒𝑙𝑖𝑚𝑖𝑛𝑎𝑠𝑖 = = 𝑘. 𝐴
𝑑𝑡
𝑑𝐶
 Orde 1 dgn A = Vd. C maka − = 𝑘. 𝐶
𝑑𝑡
 Jika divagi Vd maka: 𝐶 = 𝐶0 . 𝑒 −𝑘.𝑡
 Ln C = Ln C0 – k.t
 Fraksi dosis tersisa = 𝑒 −𝑘.𝑡 = 𝑒 −0,693.𝑛
(n; adalah jumlah waktu paruh yg berlangsung =
t/t½)
−0,693 1
𝑒 =
2
 Fraksi = (1/2)𝑛 ; 50% obat tersisa ut 1 x t½
Waktu Paruh
 Waktu utk konsenstrasi obat turun ½
 0,5 x C0 = C0 . 𝑒 −𝑘.𝑡1/2
𝑒 −𝑘.𝑡1/2 = 0,5
ln 2 0,693
 t½= =
𝑘 𝑘
0,693.𝑉𝑑
 Jika k = Cl/Vd maka t ½ =
𝐶𝑙
 Dosis = Cl x AUC
 lnDBt = lnDB0 – kt
 DBt = jumlah obat dalam tubuh pada waktu
t
 DB0= jumlah obat dalam tubuh mula2 =
dosis
 jika yang diketahui adalah kadar obat dalam
plasma = lnCpt=lnCp0 – kt
 Cpt = kadar obat dalam plasma pada waktu t
 Cp0= kadar obat dalam plasma mula2
 Jk diubah jadi DB rumusnya: DB = Vd x Cp
Pemberian Intravaskuler: Data
Darah
 Eliminasi dgn proses orde pertama, kec
hilangnya obat
dDb/dt = - k.Db
 Db = Jum obat yg ada dlm tubuh pd wktu
t setelah penyuntikan i.v
 K = tetapan laju eliminasi orde-1
 Tanda (-) menunjukan berkurangnya obat
stelah i.v bolus
 Utk menenrangkan perub jumlah obat
tiap2 waktu; Dbt = Div.e-k.t
 Dbt = perub jum obat dlm tubuh tiap
wktu
 Div = dosis iv pd wktu t = 0
 (Ln Dbt = Ln Div – k.t) adl pers regresi
linier antara Ln Dbt (sumbu y) vs t
(sumbu x)
 Jika ikatan relatif obat dgn komponen
jaringan dan cairan jaringan tdk tergantung
kadar; terjadi rasio tetap (Ct) dgn (Dbt)
Dbt = Vd. Ct
(Vd tdk bermakna faal tp vol model)
 Shg:
 Ct = Co. e-k.t atau Ln Ct = Ln Co – k.t (k = -
slope)
 Log Ct = Log Co – k.t/2,303 (k = slope x
2,303)
ATAU
 2,303 Log Dbt = Ln Dbt maka
Log Dbt = Log Div – k.t/2,303
 Pers reg linier antara t vs log Dbt
 Slope kurva = - k/2,303
 Intersep pd sumbu y = Log Div
 Kemiringan garis sejajar maka k dan t ½
sama krn rasio Cl/Vd sama
 Faktor penentu i.v bolus ;Vd dan CL
Contoh Perhitungan
 Obat diberikan bolus i.v dosis 100 mg pd
subyek. Dua dan 6 jam kemudian sampel
darah diambil dari subyek dgn kadar
berturut2 50 dan 25 mg/L.
 Tentukan k, T1/2, Vd dan kadar obat dlm
darah 12 jam kemudian, AUC, CL,
Contoh Perhitungan
Waktu setelah Kadar Obat Dlm
pemberian Obat Darah (mg/L)
Jam()
2 Ln 50

6 Ln 25
Contoh Soal
Obat dosis 1 mg/kg i.v pd subyek BB 50 kg. Hasil
cuplikan dalam darah sbb:
 Parameter?
Waktu (jam) Kadar Obat  Jumlah obat 10 jam
(ug/mL)
1 125
kemudian?
2 110  Lama waktu agar obat
3 96 jadi 5 ug/mL
4 85
6 66
9 45
12 31
15 21,5
PEMBERIAN EKSTRAVASKULER

 Ka
 Dev

K
dDab/dt = - Ka. Dab

Dab = Dev. e-k.t

Jika kedua sisi dibagi Vd menjadi Ct


 Nilai F belum tentu = fa
 Fa = 1tidak berarti F =1 juga
 Untuk mengukur kadar:

 Rasio awal ka/k= 5-10 kali (97% obat telah


terbasorbsi)
 Waktu mencapai C maks = T maks
Ln Ln I
Ct
C
maks
Fase
eliminasi
-k

Fase
Absorbsi
 Harga T maks tdk dipengaruhi dosis tp
kec abs dan eliminasi
 Vol Distribusi, Klirens dan Waktu paro
eliminasi

 T ½ eliminasi = 0,693/k
Metode Residual (Dosis 50mg)
Waktu (Jam) Kadar (Cp) Cp ekstrapolasi Cp residual0
(ug/ml)
0 0
0,5 5,36
1 9,95
2 17,18
4 25,75
8 29,78
12 26,63
18 19,40
24 13,26
36 5,88
48 2,56
72 0,49
Pertanyaan
1. Berapa tetapan kecepatan absorbsi dan
eliminasi?
2. Bagaiman persamaannya?
3. Hitung t1/2 eliminasi dan absorbsi, C
maks, T maks, AUC,Vd, Cl jika
ketersediaan hayati 0,80
4. Berapa jumlah obat 50 jam kemudian?
Waktu Tunda (Lag Time)
 Lag time: Penundaan absorbsi obat setelah
pemberian dosis tunggal
 Penyebab:
1. Faktor formulasi atau teknologi
2. Sifat lipofilisitas
3. faktor faal, perlambatan pengososngan
lambung menuju usus
4. Adanya gangguan absorbsi di usus
A=B=Cpo Cp = B.e -Kt - A.e - Kat
F . D i.v
Vd :
Cpo
C
K

Ka

T
Cpo
Cp = B.e - βt + A.e - t - Cpo.e - Kat
A

β
Ka α
T
 Waktu Tunda tdk = onset
 Untuk yg Efek cepat (obat asma, jantung,
analgesik) tdk cocok
Contoh Perhitungan
Waktu (jam) Kadar Obat dalam darah
(ug/ml)
0 0
0,5 0
0,75 1,9
1,0 3,4
1,5 12,0
2,0 38,2
2,5 50,1
3,0 44,9
4,0 33,2
6,0 18,0
8 9,5
10 5,0
12 2,62
14 1,39
Langkah
1. Gambar kurva (jika 2 fase = 1-
kompartemen)
2. Berdasarkan data jam 0,5 kadar masih 0
dan kadar ada di jam 0,75 (lag time of
absorbtion). Maka waktu di kurangi 0,5
(data berubah)
3. Metode residual
Data Menjadi
Waktu (jam) Kadar Obat dalam darah
(ug/ml)
0 0
0,25 1,9
0,5 3,4
1,0 12,0
1,5 38,2
2,0 50,1
2,5 44,9
3,5 33,2
5,5 18,0
7,5 9,5
9,5 5,0
11,5 2,62
13,5 1,39
Fenomena Flip Flop
 Disposisi obat sebagai rate limiting step yaitu ka > k
Faktor penentu kecepatan kinetik obat adalah
disposisi obat
 Flip-flop: fase terminal menerangkan ka
karena ka < k
 Kadar naik, kec eliminasi naik – C maks: ke = ka
 Paska C maks dgn ka <, jumlah obat masih ada di
tempat absorbsi dan sebagian tereliminasi
 Absorbsi sbg rate limiting step
 Cth: penisilin-G, asam salisirurat, produk lepas
lambat
 Utk menegaskan nilai k, laju eliminasi dipakai data
intravena
AUC Metode Trapezoid
 Trapezoid Linier

 Tiap-tiap segmen dihitung:

 Area sisa:
 Trapezoid Logaritmik (Kadar= ln Cp)
 Tiap segmen dihitung:

 Sisa area:
Manfaat AUC Trapezoid
 Parameter tidak tergantung model (Cl &
Vd)
 Untuk menghitung faktor ketersediaan
hayati obat (F)
 Ketersediaan hayati absolut (data AUC e.v
dan data AUC i.v – dosis boleh beda)

 F absolut =
 Asumsi persamaan F absolut jika Cl e.v &
i.v tetap, obat tdk termetabolisme di paru-
paru
 Jika tdk i.v, alternatif solubilizer diberi e.v
(p.o) atau micronized p.o
 Perbandingan kedua data e.v adalah

 F relatif:
Contoh
Produk Obat Dosis (mg) AUC ± s.d
(mg.jam/L)
Tablet 400 250 ± 10
Larutan per oral 400 245 ± 12
Bolus intra vena 100 85 ± 9,5

 Berapa F absolut obat dalam larutan dan


tablet?
 Berapa F relatif obat dalam tablet
dibanding larutan?
 F absolut obat dalam larutan:

 F absolut obat dalam tablet:

 F relatif obat dalam tablet dibanding dlm


larutan:
Kompartemen 1 – Ekstravaskular:
Data Darah – Wagner Nelson
 Jika nilai Ka = 3-5 x > dari harga Kel, maka
data Ka tersebut memiliki rentang error
sekitar 10 %.
 Metode residual: adalah data kurva kadar
vs waktu yaitu metode yang menggunakan
kurva antara persen obat yang tidak
terabsorpsi terhadap waktu.
 Vd = Dosis/Co
Dosis = Co x Vd. (Dosis obat dalam darah
pada waktu t, adalah kadar dalam darah
pada waktu t dikali Vd).
 Mis; sampel pada jam ke 10 dengan kadar
10 mg/ml dgn Vd = 10 ml, maka
dosis obat di darah pd t10 adalah 10 x 10
= 100 mg.
 Suatu obat dengan dosis tertentu, dalam
perjalannya akan berada di 3 tempat; dalam
saluran pencernaan, dalam darah/tubuh, dan urin.
 Dpo = Dgi + Db + Du
 Mis; Jum obat yg terabsorbsi (Ab) = Db + Du
Jum obat yg terabsorbsi spi waktu tak hingga adl
Ab∞
Mk Fraksi obat yg terabsorbsi adl Ab/Ab∞
Fraksi obat yg tdk terabsorbsi adl 1 - Ab/Ab∞
 Utk jum obat yg di ekskresikan dlm urin
tiap waktu adl Du = k.Vd.[AUC]t-0
 Jum obat dlm tubuh tiap wktu (Db) =
Ct.Vd
mk jum obat yg terabsorbsi tiap wktu adl
Ab = Ct.vd + k.Vd. [AUC]t-0
 Ct = 0 krn kadar dlm darah makin kecil
pd t=∞
Shg Ab∞ = 0 + k.Vd. [AUC]t-0
 Shg fraksi obat yg terabsorbsi Ab/Ab∞
adalah
Ab/Ab∞ = Ct+k.[AUC]t-0/k.[AUC]∞-0
 Mk utk fraksi obat yg tdk terabsorbsi
adlah:
1 - Ab/Ab∞ = 1 - Ct+k.[AUC]t-
0/k.[AUC]∞-0
 Sementara jum obat yg tersisa dlm gastro-
intestinal (Dgi) setiap saat adl:
Dgi = Dpo.e-ka.t
 Shg fraksi obat yg blm terabsorpsi (tersisa dlm
tempat absorpsi)
1 - Ab/Ab∞ = Dgi/Dpo = e-ka.t
Ln 1 - Ab/Ab∞ = - ka.t
 Dari kurva Ln (1 - Ab/Ab∞) terhadap t
 Slope fase terminal = - ka
Metode Wagner-Nelson
1. Buat grafik antara Log/Ln kadar obat
darah (Ct) terhadap waktu di kertas
semilogaritmik
2. Tentukan harga k dari slope fase terminal
3. Buat grafik antara Ct thd waktupd kertas
grafik linear, hitung AUC tiap2 segmen, isi
hasil di kolom 3. Jumlahkan semua
segmen AUC utk dpt AUC dari t = 0 spi
t = ∞, hasilnya diisi pd kolom 4. (Waktu
tak hingga adl 48 jam)
Metode Wagner-Nelson
4. Kalikan tiap2 segmen AUC dgn nilai k, hasilnya
diisikan pd kolom 5. t = 48 adl Ab∞. Lalu hasilnya
msg2 ditambah Ct, isikan pd kolom 6.
5. Mencari nilai Ab/Ab∞ pd tiap2 waktu (kolom 7),
nilai Ab pd tiap2 waktu (kolom 6) dibagi Ab ∞
6. Utk dpt (1- Ab/Ab∞) pd tiap2 waktu (kolom 8),
1 dikurangi Ab/Ab∞ pd tiap2 waktu.
7. Buat kurva antara Ln (1-Ab/Ab∞) pd sb y thdp
waktu pd sb x. Diperoleh slope fase terminal=-ka
Contoh Soal
Waktu Ct (AUC)t (AUC)t k Ct + k Ab/Ab 1-
(jam) (ug/mL n-tn-1 -0 (AUC)t (AUC)t ∞ Ab/Ab
) -0 -0 ∞

0 0
0,5 5,36
1 9,95
2 17,18
4 25,75
8 29,78
12 26,63
18 19,40
24 13,26
36 5,88
48 2,56
72 0,49
Perhitungan Dari Data Eksresi
Urin
 Sampel urin dipakai dalam studi
farmakokinetik untuk mempelajari
disposisi obat dan untuk menentukan:
Tetapan laju eliminasi (K), Waktu paruh
(t1/2), Clearance total (Clt)
Syarat metode urin valid:
1. Minimal 10% obat dieksresikan dalam bentuk utuh di urin
2. Digunakan / dilakukan water loading supaya kondisi tidak
dehidrasi
3. Penetapan kadar obatnya harus spesifik (selektif)
4. Diperlukan pengosongan kandung kemih secara sempurna.
Biasanya digunakan kateter sehingga air secara difusi pasif akan
mengalir keluar sendiri
5. Bila urin tidak segera dianalisis: jika sampel 20-50ml distabilkan
dengan toluen sebanyak 0.5 – 1 ml dibekukan (toluen
mencegah oksidasi urin)
6. Semua sampel urin harus dapat dikumpulkan. Dalam sampel
urin yang penting jumlah obatnya bukan kadar obatnya
7. Lamanya pengambilan cuplikan urin 7-10x t1/2 (kalo sampel
darah cuma 3-5x t1/2)
Clearance (Cl)
 Clearance merupakan suatu parameter yang
menyatakan kemampuan tubuh untuk
mengeliminasi obat tanpa mempersalahkan
bgm mekanismenya.
 dinyatakan dalam satuan volume / waktu
(ml/jam atau ml/menit dll)
 Clearance total (Clt) = Clearance renal
(Clr) + Clearance hepatic (Clh)
 Clearance total (Clt) = k x Vd atau
 Clearance total (Clt) = Dosis iv / AUC
 Perhitungan K dari data urin
 selain lewat darah, K juga dapat diitung dari
data eksresi urin.
 Laju eksresi urin jg dianggap sebagai orde 1
 Du/dt = ke.DB
 Db = Db0.e-k.t (maka dDu/dt = ke.Db0. e-k.t
 Ln dDu/dt = Ln ke.Db0 – k.t
 Slope kurva adalah k dgn intersep sb y = ln
ke.Db0
 lnDu/dt = lnKe.DB0 – k x t mid
 Du = jumlah obat utuh yang dieksresikan lewat
urin
 Ke = tetapan laju eksresi ginjal
 Db0 = jumlah obat dalam tubuh mula2 = dosis
yang diberikan
 t* = tmid atau waktu di antara dua pengambilan.
misalnya di antara 0 – 5 berarti tmidnya 2,5
 persamaan tersebut didapat dengan memplotkan
data t vs logDu/dt
 slope = -K/2,303
Metode Menghitung
Parameter2 Pada Data Urin
1. Metode kecepatan eksresi obat
 metode ini sama perhitungan untuk cari K
lnDu/dt = lnKe.DB0 – k x t mid
 persamaan di atas dibuat dari regresi linier
antara Du/t vs t mid
2. Metode sigma minus atau ARE
(Amount of Drug Remaining to be
Excreted)
Rumusnya:
 ln(Du inf – Du kum) = lnDuinf – kt
 Du inf = jumlah total obat yang dieksresikan
dalam urin
 Du kum = jumlah kumulatif obat yang sudah
dieksresikan
 Du inf – Du kum = ARE = jumlah obat yang
belum dieksresi
Contoh Perhitungan
 diketahui: berat badan = 50 kg
 dosis obat = 20mg/kg
 jadi dosis pemberiannya = 50 kg x 20
mg/kg = 1000 mg
Metode Kecepatan
Eksresi/MPT
 Regresi Du/t vs t mid:
Du/t = Du(mg) dibagi dgn waktu (jam)
shg Du/t dalam satuan (mg/jam)
 t mid = waktu tengah2 antara kedua
waktu. contoh data ke 1 0,25 dan data
kedua 0,5 tmidnya jd 0,375. Untuk data
pertama 0,25, tetap tmidnya setengah dari
0,25 yaitu 0,125
 Data regresi linier t mid vs Log Du/t
(orde 1)
Diperoleh Slope k = -0,68/jam
Intersep sumbu y = 698 mg/jam
 Data darah (Waktu vs Ln/Log Ct)
Diperoleh Slope k = - 0,689
Intersep sumbu y (C0) = 5 ug/mL
 Nilai data darah dan urin sangat mirip
 Dari data didapat harga k dan ke hampir
sama, berarti obat tsb 100% tereliminasi
lewat urin, tidak dimetabolisme atau
terekskresi lewat jalur lain (didapat utuh
di urin).
Hal2 Yg Diperhatikan pd MPT
 MPT tidak memerlukan pengambilan data
sampai Du inf (tak terhingga) cukup 3-4 x
T1/2 eliminasi
 Kehilangan 1 interval pengumpulan urin tdk
menganggu pengumpulan data
 Pengumpulan urin dpt ditunda semalam
diteruskan hari berikutnya. Utk obat yg T1/2
el panjang; digoksin, warfarin,, diazepam
 Fluktuasi kec eliminasi dan kesalahan
ekperimental – kurva tdk linear
Hal2 Yg Diperhatikan pd MPT
 Jk proses eliminasi adl gabungan orde 0 dan orde
1 spt trbtk metabolit dgn orde 0, mk Log dDu/t
thd waktu t tdk garis lurus tp melengkung.
Mengindikasikan eliminasi obat sebenarnya, krn
dDu/dt = ke.Db
 Interval waktu pengumpulan sebaiknya pendek
atau maks = T1/2 eliminasi obat
 Jk obat terikat kuat protein darah/plasma, ekskresi
mencerminkan obat tak terikat protein
 Peka terhadap perub eliminasi obat, pengaruh pH,
vol urin, siklus enterohepatik atau interaksi obat.
Metode ARE
 Sigma Minus atau ARE the amount of drug
remaining to be excreted
 ARE vs tmid
 ARE = D inf – D kum
 D inf adalah harga D kumulatif terbesar /
jumlah semua D
 D kum adalah penjumlahan D
Regresi linier t mid vs lnARE
sisanya sama dgn yg di metode kecepatan eksresi
 Buat grafik semilog antara Du∞ – Du Vs t
 Regresikan dari t = 0,25 sampai t = 4
(titik terakhir tdk krn dianggat titik tak
terhingga)
 Kadar tak hingga 984 dari dosis 1000 mg
(masih ada 3,6% yg blm terekskresi)
Hal2 Yg diperhatikan di ARE
 Metode analisis kadar hrs mempunyai
selektifitas dan akurasi yg tinggi. Mis
kesalahan analisis sistemik 5% - variasi
nilai k sekitar 13%
 Urin dikumpulkan spi 7-10 kali T1/2
eliminasi, dan interval pengumpulan tdk
boleh ada yg hilang
 Kandung kemih harus kosong sempurna
Hal2 Yg diperhatikan di ARE
 Fluktuasi kec eliminasi sedikit
mempengaruhi linearitass grafik. Jk tjd
fluktuasi data ditambah dgn interval
pendek
 Jk obat terikat kuat protein darah atau
plasma, mencerminkan obat total
 Tdk utk obat proses kinetik orde 0
 Waktu t adlh akhir pengumpulan urin,
sedang pd MPT adl mid point tiap periode
pengumpulan urin.
MPT/RATE METHOD vs SIGMA
MINUS/ARE
Kelebihan MPT
 Sampel urin diambil 3-4 x T1/2 eliminasi
 Sigma Minus 7 x T1/2 eliminasi
 Pengumpulan urin dpt ditunda, diteruskan
hari berikutnya
 obat tidak harus mengikuti kinetika orde
satu, sedangkan bagi Sigma Minus harus
mengikuti kinetika orde satu
 Sigma Minus tdk cocok utk Balita dan Lansia
krn kandung kemih harus benar2 kosong
MPT/RATE METHOD vs SIGMA
MINUS/ARE
Kelebihan SIGMA MINUS/ARE
 Data ARE tdk harus lurus (kalau tdk lurus,
data pengamatan ditambah). MPT data
harus lurus.
Contoh Soal
 Seorang wanita BB 50 kg, diberi suntikan obat secara i.v
dosis tunggal 5 mg/kg BB. Sampel darah diambil secara
periodik untuk menetapkan kadar dalam darah (Ct). Hasil
penetapan kadar, ditemukan data sebagai berikut:
Waktu (Jam) Ct (ug/mL)
0,25 8,21
0,50 7,87
1,0 7,23
3,0 5,15
6,0 3,09
12,0 1,11
18,0 0,40
Pertanyaan
1. Gambar di kertas semilogaritmik
2. Tulis persamaan yg menerangkan profil
kadar obat dalam darah terhadap waktu
3. Hitung semua parameter diperlukan
untuk menerangkan farmakokinetik obat
pada wanita tersebut
4. Jika nilai ambang efek obat 1,5 ug/mL
berapa dusrasi obat?