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FARMACOLOGIA

MEDICINA UPAP
AÑO 2017
• El conjunto de procesos que caracterizan la
evolución temporal de un medicamento, tras ser
administrado a un organismo, en determinadas
condiciones y bajo una vía de administración
específica, se denomina LADME
• FARMACOCINÉTICA. Estudia qué hace el
organismo cuando recibe un fármaco, ó sea, los
cambios que el organismo le hace a los
medicamentos; son características farmacocinéticas
de los medicamentos, la liberación, absorción,
distribución, metabolismo y excreción.
• Este campo de la Farmacología está regulado por
leyes expresadas en modelos matemáticos.
• Es muy importante para predecir la acción
terapéutica ó tóxica de los fármacos
|

• FARMACODINÁMICA. Estudia las acciones y los


efectos que los fármacos producen en los distintos
órganos y sistemas del cuerpo.
IMPORTANCIA SOCIOSANITARIA
DE LOS MEDICAMENTOS

• -Prolongación de la calidad y esperanza de vida con


el descubrimiento y aplicación de nuevos
medicamentos
• -Reto de enfermedades nuevas que necesitan
desarrollar nuevos medicamentos, ó la resistencia a
los antibióticos
• -El medicamento No debe tratarse como un bien de
consumo más, sino ir orientado a lograr el bienestar y
la salud del paciente y la población
• -Uso racional de medicamentos (antibióticos,
analgésicos, etc.)
• -Control del uso, en pacientes mayores de 65 años
• -Educación sanitaria a la población, eficaz para
controlar los efectos adversos y hacer un uso racional
de los medicamentos
• -Riesgo de que la industria farmacéutica produzca
“nuevos medicamentos”, que no ofrezca ninguna
ventaja sobre el que existía
FARMACINETICA

• Estudia el movimiento de los fármacos en el


organismo y permite conocer su concentración en la
Biofase.
• Para que un fármaco pueda ejercer su acción debe
alcanzar una concentración crítica en la BIOFASE.
• BIOFASE. Es el medio en el cual el fármaco está en
condiciones de interactuar con sus receptores para
ejercer su efecto biológico, ya sea terapéutico ó
tóxico
• Para alcanzar esta concentración crítica es necesario
que el fármaco cumpla estos procesos: (LADME)
• 1-Se libere desde su formulación farmacéutica (L)
• 2-Penetre en el organismo a través de los procesos de
absorción (A)
• 3-Llegue al plasma y por medio de este a los tejidos a
través de un proceso de distribución (D)
• 4-Tan pronto como penetra al organismo está
sometido a mecanismos de eliminación, que pueden
ser por vías naturales (orina, bilis, saliva, etc.) o por
sufrir una biotransformación ó metabolismo (M)
(E)
CURVA DE NIVELES
PLASMATICOS

• En la práctica resulta muy difícil medir las


concentraciones tisulares del fármaco en la biofase,
pero si es posible hacerlo por los niveles obtenidos
en el plasma de un fármaco, para predecir un efecto
• Esta curva describe las variaciones sufridas por la
concentración del fármaco en el plasma desde su
administración hasta su desaparición del organismo
• Parámetros Importantes que se observan en ésta
curva:
• a-Concentración Mínima Eficaz (CME) o
Terapéutica. Es aquella concentración a partir de la
cual se inicia el efecto farmacológico o terapéutico
• b-Concentración Mínima Tóxica (CMT). Es
aquella concentración a partir de la cual suelen
aparecer o iniciarse los efectos tóxicos.

• c-Índice Terapéutico o “margen de seguridad”.


Es el cociente entre la CMT y CME; cuanto mayor es
esta relación, mayor seguridad ofrece la
administración de un fármaco
• d-Período de Latencia (PL). Tiempo transcurrido
desde la administración hasta que se alcanza la CME.
• e-Intensidad del Efecto (IE). Este aspecto tiene
relación con la concentración alcanzada en el plasma.
Sin embargo hay que tener en cuenta que el paso del
fármaco de la sangre a los tejidos depende de algunos
factores, tales como: unión a las proteínas del plasma,
ya que sólo la fracción libre de este difunde a los
tejidos, el flujo sanguíneo de cada tejido, y la afinidad
del fármaco por un tejido determinado
• f-Duración de la acción ó Tiempo Eficaz (TE).
Es el tiempo transcurrido entre el momento que se
alcanza la CME y el momento en que el nivel
plasmático del fármaco comienza a descender
• g- Area Bajo la Curva (AUB ó ABC) es una
medida de la cantidad del fármaco que llega a la
sangre
• La concentración de un fármaco en la biofase varía
de un individuo a otro, ó sea, la misma dosis
administrada a varios individuos, no produce efectos
iguales en todos. Esto de debe a diferencias en la
absorción, distribución y eliminación originadas por:
• -Factores Fisiológicos. Edad, sexo, herencia ó patrón
genético, hábitos tóxicos, nutrición, etc.

• -Factores Patológicos: Enfermedades o procesos


patológicos que alteren la función renal, digestiva,
cardiovascular, hepática, etc.
• -Factores yatrogénicos: interacciones de fármacos
que puedan alterar sus características
farmacocinéticos
• El conocimiento adecuado de todos estos procesos
permite establecer la dosis, la vía de administración y
el intervalo de administración más conveniente para
lograr una eficacia máxima con el mínimo riesgo para
el paciente
ABSORCIÓN:
• Absorción. Es el paso de los fármacos hacia la circulación
sistémica y de aquí a los diversos tejidos; esto depende de la
fijación a la proteínas plasmáticas, ya que sólo la fracción
libre difunde hacia los tejidos.
• Cualquier desplazamiento de una molécula farmacológica
dentro del organismo debe atravesar las membranas
biológicas
Mecanismos mediante los cuales los
fármacos atraviesan las membranas
celulares
• PROCESOS PASIVOS
• a-Filtración a través de los poros de la membrana; se
considera un proceso de difusión pasiva que involucra la
circulación de gran cantidad de agua.
• Además influyen el tamaño de la molécula y la carga, las
moléculas pequeñas y con carga negativa pasarán mejor, ya
que la pared de los poros están revestidos de proteínas con
carga positiva.
• Otro elemento a tener en cuenta en este proceso es el
tamaño de los poros, muy pequeño en las membranas
de los glóbulos rojos, el epitelio intestinal, y la
mayoría de las membranas celulares; muy grandes en
las membranas celulares de los endotelios vasculares,
lo que facilita el acceso al espacio intersticial de los
fármacos a través de los capilares sanguíneos
• b-Difusión Pasiva. Este es el mecanismo más
utilizado por los fármacos para atravesar la
membrana; la velocidad de difusión depende de
varios factores, como son el gradiente de
concentración, tamaño y naturaleza de la molécula y
de su liposolubilidad
• La mayoría de los medicamentos son ácidos o bases
débiles, y son por lo tanto electrolitos en solución
acuosa que se encuentran en forma no ionizada, que
atraviesan más fácilmente la membrana, ó en forma
ionizada que presentan más dificultad para difundir a
través de la membrana.
• El grado de ionización depende de la naturaleza ácida
ó básica del fármaco, del pKa y del pH del medio
• El pKa se define como el logaritmo negativo de la
constante de ionización de una sustancia.
• Los medicamentos ácidos con un pKa alto son
ácidos débiles y se ionizan con dificultad, se absorben
mejor en medios ácidos.
• Los básicos con pKa bajo son bases débiles y se
ionizan con dificultad también, y se absorben mejor
en medios alcalinos.
• Por lo tanto las modificaciones del pH del medio
controlan el paso de los fármacos a través de las
membranas biológicas.
Transporte Activo

• Este tipo de transporte puede ser inhibido por:


• -Mecanismos ó sustancias que interfieran en la
producción de energía (cambios de temperatura,
atmósfera anaeróbica, etc.)
• -Sustancias que interfieren en las proteínas implicadas
en el transporte.
• -Carencia ó déficit de sustancias necesarias para la
síntesis ó funcionamiento de las proteínas
transportadoras.
• Pocos fármacos se absorben activamente, y las áreas
donde suele observarse son: túbulo proximal renal,
intestino delgado, tracto biliar, hepatocitos, del LCR a
la sangre y de la sangre a la saliva
• OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE.
• a-Difusión facilitada. Es un proceso donde no se
requiere energía, y se realiza a favor de un gradiente
de concentración. Si se requiere de una proteína
transportadora de la membrana, la cual se une al
sustrato en cuestión, formando un complejo que
aumenta la liposolubilidad y favorece el paso a través
de la membrana.
• Este tipo de transporte es utilizado por moléculas
demasiado grandes que no pueden atravesar los
poros y que por su polaridad tampoco pueden
hacerlo. Estos procesos son saturables y específicos
• b-Endocitosis y Exocitosis. Son mecanismos
mediante los cuales macromoléculas ó partículas
pueden entrar ó salir de ellas y conllevan a la rotura
de la membrana celular. La endocitosis supone el
englobamiento de las partículas mediante la
invaginación de la membrana, que al fusionarse
posteriormente da origen a una vacuola.
• La exocitosis es el proceso contrario, en este caso la
membrana se abre para permitir la salida de
componentes celulares. Para este proceso es
necesario la presencia de Ca extracelular
• c-Utilización de Ionóforos. Este tipo de transporte se
realiza a través de unas pequeñas moléculas
hidrófobas que se disuelven en las bicapas lipídicas y
aumentan la permeabilidad de iones específicos. Se
distinguen 2 tipos:
• -Los transportadores móviles de iones (valinomicina)
• -Los formadores de canales (gramicidina)
• d-Utilización de Liposomas. Los Liposomas son
vesículas sintéticas formadas por una ó más bicapas
de fosfolípidos que pueden llevar en su interior
fármacos hidrosolubles, liposolubles,
macromoléculas, material genético, etc.
• Estos pueden hacer llegar fármacos a diversos tipos
celulares de manera específica, logrando la liberación
selectiva de ellos; generalmente este tipo de
formulación son bien toleradas, pero suelen ser más
caras. Son captadas sobre todo por células del SRE
• e-Transporte a través de hendiduras intercelulares. Se
observa en la pared de los capilares sanguíneos, en
donde los fármacos pasan al espacio intersticial por
mecanismos de filtración a través de las hendiduras
existentes entre las células
FACTORES DE LOS QUE DEPENDE LA
ABSORCIÓN DE LOS FÁRMACOS

• a-Características fisicoquímicas (peso molecular,


carácter ácido ó básico, su pKa, liposolubilidad)
• b-Características de la preparación farmacéutica
(solución oral, polvo, cápsulas, comprimidos,
solución IV), además el tamaño de las partículas,
presencia de aditivos o excipientes
• c-Características del lugar de absorción; en
general será más rápida cuanto mayor y más
prolongado sea el contacto con el área de absorción
(pH, flujo sanguíneo, motilidad gastrointestinal)
• d-Eliminación presistémica. Por cualquier vía,
excepto la intravenosa puede haber una parte del
fármaco administrado que no llegue a la circulación
sistémica, ya sea porque es eliminado ó por ser
destruido previamente. Algunos ejemplos sobretodo
para la vía oral son la eliminación por las heces
fecales ante de que se complete la absorción,
inactivación por el pH del medio ó por las enzimas
digestivas.
• Metabolismo en su paso desde el intestino a través
del hígado por el sistema de la vena porta, ó a través
del pulmón, antes de llegar a los tejidos donde deben
ejercer su efecto. En ambos órganos pero sobre todo
en hígado, el fármaco puede sufrir un primer proceso
de metabolización denominado FENOMENO DE
PRIMER PASO, y por este motivo llegar menos
cantidad a la circulación sistémica para ejercer su
efecto.
FACTORES QUE FAVORECEN LA
ABSORCIÓN POR ESTA VÍA

• -Grado de ionización
• -Tiempo de contacto con la mucosa
• -Capacidad de resistir la actividad del pH gástrico
CINETICA DE ABSORCIÓN

• Estudia la velocidad de absorción, que es la cantidad


de fármaco que se absorbe en la unidad de tiempo.
Este valor (dc/dt) representa la variación de la
concentración en función del tiempo y puede
calcularse mediante la ecuación clásica de orden uno.
• dc/dt = Ka A
• La velocidad de absorción depende de Ka que es la
constante de velocidad intrínseca del procesos de la
absorción. Representa la probabilidad que tiene una
molécula de absorberse en la unidad de tiempo,
cuanto mayor es Ka, mayor es la velocidad con que se
absorbe el fármaco.
• Se representa en tiempo recíproco; si un fármaco
tiene una Ka = 0,05h-1, significa que en una hora se
absorbe aproximadamente el 5%.
• Al principio de la administración del fármaco la
velocidad de absorción es mayor y conforme va
adsorbiendose esta va disminuyendo.
• La velocidad de absorción también es directamente
proporcional al número de moléculas disponibles
que están en solución para absorberse, es decir la
concentración remanente de fármaco que aún puede
absorberse , a la que llamamos A
• La semivida de absorción es el tiempo que tarda en
reducirse a la mitad el número de moléculas
disponibles para absorberse se expresa (t1/2a). Cuanto
mayor sea la t1/2a menor será la velocidad de
absorción y viceversa
TIPOS DE CINETICA DE
ABSORCION

• Pueden ser de dos tipos:


• 1-De primer orden; en este caso la velocidad de
absorción es proporcional al número de moléculas
disponibles para absorberse. Constituye el tipo
mediante el cual se realizan la mayoría de los
procesos de absorción de los fármacos.
• 2-De orden cero; en este tipo de proceso, el número
de moléculas disponibles para absorberse, o que
penetran al organismo permanece constante y es
independiente de la concentración de moléculas que
quedan por absorberse. Se observa en los preparados
de liberación prolongada por vía oral, la infusión
continua, ó en la administración inhalatoria de gases
anestésicos
• 3-Existen procesos activos con una cinética de orden
mixto, que se rigen por la ecuación de Michaelis-
Menten. Por esta ecuación se rigen todos los
procesos saturables, o sea los que pueden incluirse
con propiedad dentro de la denominación de
procesos bioquímicos
BIODISPONIBILIDAD

• Indica la cantidad y la forma en que un fármaco


llega a la circulación sistémica y por tanto está
disponible para llegar a los tejidos y producir su
efecto. Suele valorarse mediante el área bajo la curva.
• Únicamente puede medirse en relación con una
fórmula de referencia; generalmente se comparan
formas orales con una fórmula de referencia
inyectada por vía IV
DISTRIBUCION

• DISTRIBUCION
• Este proceso estudia el transporte del fármaco
dentro del compartimiento sanguíneo y su posterior
penetración en los tejidos.
TRANSPORTE DE LOS FARMACOS
EN LA SANGRE

• Este se puede realizar por tres


formas:
• -Disueltas en el plasma (fracción libre)
• -Incorporados en las célula sanguíneas (sobre todo
hematíes)
• -Fijados a las proteínas plasmáticas (sobre todo a la
albúmina, que posee mayor superficie y capacidad de
fijación)
• Se han descrito hasta cuatro sitios diferentes para la
unión de fármacos en la albúmina.
• Los ácidos débiles se unen casi exclusivamente a la
albúmina y pueden hacerlo en los sitios I y II, las
bases débiles y los no ionizados liposolubles se unen
a las lipoproteínas del plasma, y las bases débiles
también pueden hacerlo a la α-glucoproteina.
• El proceso de unión de los fármacos a las proteínas
es reversible y saturable.
• Como consecuencia de su unión a las proteínas
plasmáticas, los fármacos no producen efectos
biológicos, pero esta unión permite su transporte y
almacenamiento en el organismo y es uno de los
mecanismos más importantes para mantener los
niveles plasmáticos y las acciones farmacológicas
• Sólo el fármaco libre difunde a los tejidos diana y a
los órganos de metabolismo y excreción.
• El fármaco unido a las proteínas se va liberando
poco a poco para alcanzar un equilibrio con la
fracción libre en la medida que esta llega a los
órganos.
• El grado de unión a las proteínas plasmáticas es
variable. Algunos fármacos se unen mucho y otros
menos.
• Además existen condiciones ó factores que pueden
alterar la unión de los fármacos en base al aumento ó
la disminución de la presencia de albúmina
plasmática
FACTORES QUE DISMINUYEN

• -Cirugías
• -Edad del paciente (RN y ancianos)
• -Embarazo
• -Insuficiencia Renal
• -Quemaduras
• -Malnutrición grave
• -Neoplasias
• -Traumatismos, etc.
FACTORES QUE AUMENTAN

• -Ejercicio
• -Trastornos psiquiátricos (Neurosis y Psicosis)
• -Hipotiroidismo
• -Tumores benignos
ACCESO A LOS TEJIDOS

• El paso de los fármacos a los distintos tejidos es muy


variable. Básicamente ocurre por difusión pasiva a
través de los capilares si son liposolubles, y por
filtración si son hidrosolubles.
• Sólo la fracción libre plasmática difunde hacia el
líquido intersticial.
• Las características de las membranas endoteliales y la
forma de la pared capilar también interviene en el
acceso a los tejidos a través de la resistencia al paso
del fármaco, esto es significativo en las células
hepáticas donde la resistencia es mínima, sin
embargo no ocurre así en los capilares del SNC, del
ojo, la circulación fetal, etc
• Otro elemento a tener en cuenta en este aspecto es el
flujo sanguíneo regional; también la afinidad de los
fármacos por ciertos tejidos (mayor para los
adiposos)
• Por último ciertas condiciones patológicas pueden
alterar el patrón normal de distribución de un
fármaco, por ejemplo: inflamación, insuficiencia
renal, etc.
DEPÓSITOS TISULARES Y
REDISTRIBUCIÓN

• Los principales depósitos de los fármacos son los


tejidos, y es común que se acumulen en órganos
diferentes de los órganos diana. Pueden hacerlo de
manera general en grasa neutra, hígado, huesos,
dientes, piel, aparato gastrointestinal
BARRERAS

• Las barreras son estructuras limitantes de los


compartimientos:
• I-BARRERA HEMATOENCEFALICA. En este
concepto se abarca la Hematoencefálica y la
Hematocefalorraquídea. Esta barrera confiere cierta
impermeabilidad al SNC y es un factor de protección
frente a los efectos nocivos de las sustancias que
ingresan al organismo
• Los fármacos pueden llegar al SNC por dos vías:
• 1-Por difusión a través de las paredes de los capilares
cerebrales (estas tienen características anatómicas
especiales, ya que no tienen poros ni vesículas
pinocíticas, sus células están muy unidas, contienen
una membrana basal alrededor del endotelio y
contienen una capa de pericitos.
• Los Perocitos son células en forma de araña que se
disponen alrededor de los capilares y por último los
astrocitos, forman un revestimiento entre los
capilares y las células nerviosas que impide también
el paso de sustancias)
• Existen estructuras cerebrales que carecen de BHE,
ellas son: eminencia media, área postrema en el suelo
del IV ventrículo, órgano subfornical, glándula pineal
• Existen estados patológicos que pueden alterar esta
estructura y aumentar la permeabilidad, dentro de
estas podemos citar:
• A-Isquemia
• B-Lesiones (traumatismos, sustancias citolíticas, etc.)
• C-Neoplasias
• D-Infecciones
• E-Enfermedades autoinmunes
• F-Pérdida de los mecanismos de autorregulación
(hipertensión endocraneal, estados convulsivos,
hipercapnia)
• La velocidad de difusión a través de esta barrera
dependerá de la liposolubilidad, del grado de
ionización, del pH del plasma, y de la fracción libre
de fármaco. Existe un mecanismo de transporte
activo, pero este es saturable y con posibilidades de
inhibición competitiva.
• Estas células tienen la capacidad de modificar la
estructura de algunos fármacos por mecanismos
enzimáticos
• 2-Los fármacos pueden acceder al SNC a través del
LCR, formado en los plexos coroideos; los capilares
de los plexos coroideos poseen un epitelio formado
por células que tienen un borde en cepillo y están
acopladas por uniones muy estrechas.
• Al igual que el caso anterior la velocidad de difusión
depende de los mismos factores mencionados, pero
aquí se debe tener en cuenta que el LCR de cada
espacio tiene características diferentes según el
territorio del SNC que este irrigando
BARRERA PLACENTARIA

• Los fármacos administrados a la madre son capaces


de atravesar la barrera placentaria y entrar en la
circulación fetal, a través del mecanismo de difusión
pasiva y cumpliendo sus leyes.
• Estos pueden afectar al feto a lo largo de toda la
gestación y también en el momento del parto.
• Durante el primer trimestre suelen ser teratogénicos
ó sea provocan alteraciones morfológicas, en otras
etapas pueden producir alteraciones funcionales del
feto, ó tener efectos terapéuticos.
• El pH de la sangre fetal suele ser un poco mayor que
la materna, lo que favorece el acúmulo de fármacos
de carácter básico.
• Dentro del feto, los fármacos se distribuyen de
acuerdo a tejidos fetales y etapa de formación.
• El hígado fetal y la placenta tiene capacidad
metabolizadora, por lo que los efectos en la madre y
el feto pueden ser diferentes
CINETICA DE DISTRIBUCION

• En el organismo los fármacos se encuentran en


forma dinámica. Sin embargo en ocasiones es
necesario considerar este proceso de distribución de
manera estática. Para ello se realizan estudios en
modelos compartimentales.
• Compartimiento: se define como un conjunto de
estructuras ó territorios a los que los que un fármaco
llega de manera similar y en los cuales se distribuye
uniformemente.
• En la práctica clínica este número de
compartimientos se clasifican en:
• 1-Compartimiento central: tejidos bien irrigados
(corazón, pulmón, hígado, riñón, glándulas
endocrinas y SNC, en dependencia del paso por la
BHE)
• 2-Superficial Periférico: tejidos menos irrigados (piel,
grasa, médula ósea) y depósitos tisulares a los que el
fármaco se une más débilmente
• 3-Periférico profundo: constituido por depósitos
tisulares a los que el fármaco se une fuertemente y se
libera con mayor lentitud.
• En base a esto se plantea que los fármacos se pueden
distribuir en estas tres variantes de modelos físicos
aplicables a los compartimentos
MODELO
MONOCOMPARTIMENTAL

• Aquí se distribuye rápida y uniformemente por todo


el organismo. Se suele observar un paralelismo entre
las concentraciones plasmáticas y los efectos
farmacológicos.
MODELO
BICOMPARTIMENTAL
• Este es el que mejor se ajusta a la mayoría de los
fármacos; el fármaco difunde con rapidez al
compartimiento central, pero el equilibrio con el
periférico se alcanza más lentamente. En estos casos
si el efecto farmacológico se produce en el
compartimiento central se observa el paralelismo
entre las concentraciones plasmáticas y el efecto.
• Pero si el efecto se lleva a cabo en el periférico, se
produce una disociación al inicio, ya que existen altas
concentraciones plasmáticas y poco efecto
farmacológico; sólo se volverá al paralelismo entre la
concentración plasmática y el efecto farmacológico
en la fase postdistributiva
MODELO
TRICOMPARTIMENTAL
• En este caso se observa al inicio concentraciones
altas en el compartimiento central, y posteriormente
una fase de equilibrio en el compartimiento periférico
superficial.
• Sin embargo existe una fase de distribución aún más
lenta donde el fármaco se acumula en tejidos
específicos con mayor capacidad de retención, que se
corresponde con el compartimiento periférico
profundo, y si el efecto farmacológico se produce en
este compartimiento, el efecto tardará más en
aparecer y desaparecerá también más tarde
VOLUMEN APARENTE DE
DISTRIBUCION

• Es un parámetro numérico representativo de la


distribución de los fármacos, se obtiene a partir de
datos analíticos experimentales.
• Relaciona la cantidad total del fármaco en el
organismo con su concentración plasmática.
• Este parámetro se utiliza para calcular la dosis inicial
que debe administrase para conseguir con rapidez
niveles terapéuticos en situaciones de urgencia y es
característico de cada fármaco
• El volumen real en que se distribuyen los fármacos
en el organismo depende de las características
fisicoquímicas de los mismos, y de la proporción de
agua por kilogramo de peso, que varía según la edad,
85% en RN y 65% en los adultos.
ELIMINACION

• CONCEPTO. Proceso mediante el cual una


sustancia pasa del medio interno al externo
• En el caso de los fármacos esto se lleva a cabo a
través de:
• 1-Biotransformación o metabolismo
• 2-Excreción.
BIOTRANSFORMACION O
METABOLISMO

• Cambios químicos que sufren las sustancias extrañas


en el organismo para poder eliminarse mejor.
• Este proceso generalmente produce inactivación del
compuesto original, y produce metabolitos que en el
caso de los fármacos algunos son igual ó más activos
que ellos
• Estos metabolitos ejercen efectos iguales ó diferentes
a sus moléculas madres y pueden producir efectos
tóxicos a veces importantes
• Los procesos de biotransformación se llevan a cabo
en varios órganos, hígado fundamentalmente, en
intestino delgado, riñón, sangre, pulmón, placenta,
etc.
• Todos los procesos de biotransformación se llevan a
cabo en dos fases ó etapas:
• a-Fase I. Aquí se añaden ó se liberan a la molécula,
elementos que aumentan su ionización ó su
hidrosolubilidad.
• Las reacciones de esta fase no son sintéticas y
producen inactivación, activación ó cambios en la
actividad del fármaco. En esta fase se incluyen
reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis.
• b-Fase II. En esta fase el compuesto resultante de la
fase anterior se une a compuestos endógenos poco
liposolubles como ácido glucorónico, acético ó
sulfúrico, que aumentan el tamaño de la molécula.
Con esto se inactiva el fármaco y aumenta la
hidrosolubilidad facilitando su excreción por la orina
ó por la bilis.
• En esta fase II sólo se producen reacciones de
síntesis y/ó conjugación.
BIOTRANSFORMACION
MICROSOMAL

• Ocurre a nivel del RE liso de los hepatocitos,


participan enzimas oxidativas y es el más utilizado en
la biotransformación de los fármacos
• Las enzimas oxidativas que participan en este
proceso utilizan una molécula de O2 para cada
molécula del fármaco y sólo toman un átomo de
oxígeno para la oxidación del sustrato, el otro átomo
se reduce y se forma agua; por eso se llaman oxidasas
de función mixta.
• La oxidasa terminal es una hemoproteina especial
llamada citocromo P-450.
• Ellas se encuentran en el hígado y en las células de la
pared intestinal, también en riñón y mitocondrias de
las glándulas suprarrenales.
• Comprenden una gran familia de enzimas
relacionadas, en la especie humana se han
identificado de 25 a 30 de ellas.
• Se nombran con el prefijo CYP seguido de un # que
designa la familia, una letra que simboliza la
subfamilia y un número que indica el gen productor.
• Las tres familias involucradas en el metabolismo de
los fármacos son la CYP1, CYP2 y CYP3
• Las enzimas microsomales también catalizan las
reacciones de conjugación de glucurónidos. Estas
enzimas pueden ser inducidas por fármacos y
sustancias químicas ambientales e inhibidos por otras
sustancias.
FACTORES QUE MODIFICAN LA
BIOTRANSFORMACION DE LOS
FARMACOS
• I-Fisiológicos:
• -Edad. Prematuros, RN, existe gran inmadurez para
los procesos de biotransformación.
• Ancianos, sobre todo de 65 años en adelante, tienen
disminuido el flujo sanguíneo hepático en un 40%, y
reducida la función renal
• -Sexo. Mujer, posee mayor tendencia a efectos
tóxicos, por mayor proporción de tejido adiposo y
por el tipo de hormonas sexuales. Durante la
gestación aumenta la vulnerabilidad por el aumento
de los niveles de progesterona, y esta hormona inhibe
muchas enzimas de procesos metabólicos.
• -Herencia. Como consecuencia de una alteración
genética, se puede ver alterada la biotransformación
de los fármacos (Reacciones Idiosincrásicas)
• -Dieta. Las proteínas aumentan la actividad hepática
microsomal; lo contrario hacen los carbohidratos.
• El Ca, K y el ácido ascórbico favorecen el
metabolismo de los fármacos. Verduras (repollo,
coles de Brucelas, rábanos) inducen las enzimas
microsomales P-450.
• Las metilxantinas (cafeína, teofilina, teobromina)
modifican algunos procesos metabólicos
• Carnes asadas a la brasa con carbón vegetal aceleran
el metabolismo de algunos fármacos por formación
de hidrocarburos aromáticos.
• El jugo de toronja es un inhibidor del CYP3A4
intestinal.
• II-Farmacológicos:
• -Inducción enzimática. El suministro de un fármaco
puede aumentar la actividad metabólica de la fracción
microsomal en varios tejidos.
• Las consecuencias clínicas de este efecto , puede ser
producir un metabolito inactivo (disminución del
efecto) ó uno activo (aumento del efecto). Si se
administra de forma prolongada un fármaco inductor
se puede desarrollar tolerancia farmacológica.
• Los inductores del citocromo P-450 se clasifican en 5
clases:
• a-Tipo fenobarbital. Aumenta la proliferación de RE
liso, el peso del hígado, la circulación sanguínea, el
flujo biliar, y ciertas proteínas plasmáticas
• b-Tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos. Solo
producen un aumento a nivel de la masa hepática sin
cambios morfológicos. Se plantea que pueden tener
efectos carcinogénicos, por aumento de los
productos oxidantes capaces de dañar el ARN
• c-Tipo esteroides anabolizantes. No se conoce el
mecanismo a través del cual aumentan el
metabolismo microsomal hepático
• d-Tipo etanol. Actúa como el alcohol, provocando
una inducción del metabolismo hepático
• e-Tipo clofibrato.
• -Inhibición enzimática
• Este proceso puede implicar inhibición competitiva ó
no competitiva. Algunas sustancias pueden producir
inhibición del sistema microsomal P-450 como
insecticidas, monóxido de carbono, sustancias
hepatotóxicas, etc.
• Los fármacos pueden inhibir enzimas que
metabolizan sustancias endógenas activas y esto se
utiliza en terapéutica, por ejemplo, los fármacos
IMAO, utilizados como antidepresivos ó la
administración de carbidopa para inhibir la dopa-
descarboxilasa en la Enfermedad de Parkinson
• III-Factores Patológicos.
• Alguna enfermedad que altere el metabolismo del
fármaco como hepatopatías, insuficiencia renal,
trastornos cardiovasculares, etc.
VÍAS DE EXCRECION

• 1-Renal. Es la vía más importante de eliminación de


los fármacos, aunque algunos no la utilizan. Algunos
fármacos alcanzan concentraciones en orina mucho
más elevada que en el plasma.
• El mecanismo de eliminación renal se realiza
utilizando los mismos mecanismos que
fisiológicamente forman la orina:
• -Filtración Glomerular, por los capilares del
glomérulo pasan todos los fármacos disueltos en el
plasma y con el PM menor de 70,000, no unidos a
proteínas plasmáticas
• -Secreción Tubular. Los fármacos que no pudieron
filtrarse, pasan a los túbulos por difusión pasiva ó
transporte activo; este puede ser aniones orgánicos
(ácidos) ó para cationes orgánicos (bases), ambos
sistemas son competitivos y saturables
• -Reabsorción Tubular. El fármaco puede ser
reabsorbido por el epitelio tubular y volver a la
circulación general. La reabsorción depende del pH
de la orina. Como la orina es normalmente ácida, los
ácidos débiles son excretados más lentamente, por lo
que el metabolismo tiende a transformarlos en ácidos
fuertes para eliminarlos más rápido
• El resultado neto de todos estos procesos es la
eliminación de una cantidad de fármaco y sus
metabolitos que es cuantificado bajo el concepto de
ACLARAMIENTO RENAL
• Este concepto expresa los ml de plasma ó líquido del
cual el riñón elimina totalmente el fármaco en la
unidad de tiempo, por lo que se expresa mediante la
fórmula
FACTORES QUE MODIFICAN LA
EXCRECIÓN RENAL

• 1-Edad
• 2-El pH de la orina, los ácidos débiles se excretan mejor
en orina alcalina, y las bases débiles en orina ácida
• 3-Diuréticos, estos aumentan el flujo urinario y pueden
aumentar la excresión de los medicamentos que se
reabsorben
• 4-Enfermedades renales; aquí se deben evitar fármacos
nefrotóxicos, ajustar las dosis, etc.
EXCRECION BILIAR

• Esta vía le sigue en importancia a la renal. Los


compuestos que se eliminan por aquí tienen un PM
alto; los grupos polares también favorecen la
excreción por esta vía, así como fármacos sin
capacidad de ionizarse y algunos compuestos
organometálicos.
• Los fármacos pasan de la circulación a la bilis por
difusión pasiva ó por transporte activo
• Algunos pueden ser reabsorbidos por el intestino y
volver a sufrir procesos de biotransformación ó de
eliminación renal
OTRAS VÍAS DE EXCRECION

• La vía pulmonar es importante para los gases y


fármacos volátiles.
• La excreción por el estómago, el intestino delgado y
colon, se realiza a través de los transportes de
membranas; algunos pueden reabsorberse de nuevo y
excretarse de manera más lenta.
• La excreción por saliva, sudor y las lágrimas es menos
importante; por esta vía la eliminación depende de la
liposolubilidad del fármaco ó sus metabolitos, para
poder atravesar las membranas celulares de estas
glándulas
• En el caso de la saliva, como los fármacos pueden
pasar a esta por difusión pasiva, su concentración es
similar a la concentración libre en el plasma y esto se
utiliza para monitorear las concentraciones libres de
algunos fármacos
• La excreción por la leche materna se produce a través
de un mecanismo de paso a través de las membranas
celulares de las glándulas, por lo tanto se elimina por
esta vía las sustancias liposolubles y la fracción no
ionizada de los ácidos y bases débiles.
• El pH de la leche materna es ligeramente inferior al
del plasma por lo que las bases débiles se eliminan
mejor.
• No obstante son eliminados pequeñas cantidades y
sólo es importante esta vía para los medicamentos
que se consumen en grandes cantidades ó de manera
crónica
• Se consideran peligrosos los fármacos antitiroideos,
yodo radiactivo, litio, cloranfenicol, quimioterápicos.
Deben vigilarse la administración crónica de
isoniacida, sulfas, difenilhidantoina, cafeína, teofilina,
barbitúricos, antipalúdicos y salicilatos
• Otras vías de escasa importancia son la piel y el pelo;
son útiles para detectar algunos metales como
arsénico y mercurio
CINETICA DE ELIMINACION

• La cinética de eliminación es parecida a la de


absorción. Mide la velocidad de eliminación de los
fármacos del organismo y se expresa por una Ke.
Esta constante indica la probabilidad de una
molécula de eliminarse en la unidad de tiempo, se
expresa el tiempo invertido.
• Por ejemplo Ke = 0,003 h-1, significa que en una hora
se elimina el 3%
• Estos mecanismos de eliminación pueden ser de:
• Orden 1: la velocidad de eliminación es mayor,
mientras mayor es la concentración plasmática del
fármaco. Constituyen la mayoría de los mecanismos
de eliminación.
• Orden 0: esta ocurre cuando se satura el mecanismo
de eliminación y el número de moléculas que se
elimina permanece constante.
• La semivida de eliminación t1/2e es el tiempo que tarda
un fármaco en reducirse a la mitad su concentración
plasmática. Este valor tiene importancia para decidir
la pauta de administración.
• En el modelo monocompartimental el descenso de
las concentraciones plasmáticas depende únicamente
de la K de eliminación del fármaco.
• En el compartimiento bicompatimental, la velocidad
con que disminuyen las concentraciones plasmáticas
depende de la K de eliminación y de los procesos de
distribución.
CINETICA LINEAL Y NO
LINEAL
• Decimos que la cinética de un fármaco es lineal,
cuando sus constantes de absorción, distribución y
eliminación no varían con el tiempo, ni tampoco
cuando se modifican las dosis.
• Por el contrario se dice que un fármaco tiene
cinética no lineal, cuando se afectan los procesos de
absorción, distribución ó eliminación, pero
generalmente se pueden deber a saturación de la
unión con proteínas, metabolismo hepático ó
transporte renal activo y generalmente afecta el
proceso de eliminación