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LINFOCITOS B

LADY LAURA RESTREPO BOLÍVAR


INTRODUCCIÓN
El sistema inmune adquirido está dividido
en dos componentes principales; uno
que reconoce invasores que penetran
en el cuerpo y proliferan en los fluidos
extracelulares, éstos son destruidos por
los anticuerpos producidos por los
linfocitos B.
Otros microorganismos invasores
proliferan en el interior de las células,
donde los anticuerpos no pueden
alcanzarlos, y son destruidos por
reacciones inmunes mediadas por
linfocitos T.
DONDE SE
ENCUENTRAN?
En la corteza de los nódulos linfáticos

En la médula ósea En la zona marginal del bazo

y unos pocos circulan


por la sangre.
Por todo el intestino y en las placas
de Peyer
Cada linfocito B produce
INTRODUCCIÓN anticuerpos con la misma
especificidad de la de sus
receptores

Si un LB encuentra un Ag. que


pueda unirse sus receptores,
con la coestimulación
apropiada, reaccionará
secretando moléculas de
receptor a los fluidos corporales,
donde se llaman anticuerpos

Los linfocitos B sólo pueden


unirse y reaccionar frente a
un único Ag.
INTRODUCCIÓN
La especificidad en la producción de Ac. por los LB es
dada por una serie de reorganizaciones genéticas al
azar. Proceso que ayuda a su selección, porque sólo
los LB con receptores específicos de Ag que tengan
alta afinidad sobrevivirán para convertirse en células
de memoria.
Receptor de Ag de LB
Cada LB esta recubierto por entre
200.000 y 500.000 receptores de
antígeno idénticos (receptores
antigénicos del linfocito B [BCR]),
muchos mas que los 30.000
receptores de antígeno (TCR)
expresados por e LT.
El receptor de
Antígeno de LB
Cada BCR esta formado por varias
cadenas peptídicas que, se dividen en
dos componentes: el de unión al Ag. y
el de transducción de la señal de
activación.

Éstos BCR pueden unirse a los Ag.


cuando son liberados de la superficie
del LB.

Los Ac. son, simplemente, las formas


solubles del BCR secretadas por los LB
en los fluidos corporales; todos ellos
pertenecen a la familia de proteínas
denominadas Inmunoglobulinas.
El componente de unión al Ag.
El componente de unión al Ag del
BCR (o inmunoglobulina) es una
glucoproteína de 160 a 180 kDa,
que está constituida por cuatro
cadenas peptídicas unidas, las
cuales forman dos parejas
idénticas. Ésta molécula en la
superficie de un LB, actúa como
receptor de Ag. (BCR), cuando es
liberada del LB a la circulación,
actúa como Ac.
El componente de unión al Ag.
Los brazos de la Y (denominada
región Fab) están formados por las
parejas de las cadenas ligeras y
pesadas, y son las zonas de unión de
los antígenos.

Los sitios de unión al Ag. están


formados por los surcos que se
forman entre las cadenas ligera y
pesada, por lo que cada BCR tiene
dos sitios idénticos de unión al Ag.
Cadenas ligeras
Formadas por dos domínios de
aproximadamente 110 a.a. cada
uno.

Debido a la secuencia de a.a Pueden


formar el dominio constante (CL).
O el dominio variable (VL).

En los mamíferos existen dos tipos distintos de


cadenas ligeras, denominadas κ (kappa) y λ
(lambda). Aunque sus secuencias de a.a.
son diferentes, ambas son funcionalmente
idénticas.
En los mamíferos, la proporción de cadenas
κ con respecto a las cadenas λ de los BCR
varia entre las distintas especies.
Cadenas pesadas

Las cadenas pesadas de una Ig


típica contienen entre 400 y 500
a.a. distribuidos en cuatro o
cinco dominios, de unos 110
a.a. aprox. El dominio N-terminal
de cada cadena contiene una
secuencia altamente variable
(VH). Los tres o cuatro dominios
restantes muestran pocas
diferencias, así que forman los
dominios constantes (CH).
Cadenas pesadas
CADENA INMUNOGLOBULINA
Los linfocitos B elaboran cinco
α Ig A
clases diferentes de cadenas
pesadas que varían en sus γ Ig G
secuencias de a.a. y en sus
dominios estructurales por lo δ Ig D
que, en definitiva, cada clase de
Ig. tiene una actividad biológica ε Ig E
diferente.
μ Ig M
Regiones variables
Las tres regiones variables de cada cadena
En los dominios V de las cadenas determinan la forma del sitio de unión al Ag y la
ligeras y pesadas de las Ig se especificidad del Ag que se una
observa una división en tres regiones
determinantes de
complementariedad separadas por
regiones relativamente constantes
que actúan como regiones de
soporte o armazón
Regiones variables

 Modo en que las regiones


determinantes de
complementariedad
interaccionan para formar el sitio
de unión al antígeno en la
molécula de inmunoglobulina.
Regiones constantes
Éstas varían entre las distintas
Inmunoglobulinas. Por ej: en las
cadenas γ, α y δ existen tres dominios
constantes que se nombran desde el
extremo N-terminal (CH1, CH2 y CH3),
mientras que en las cadenas μ y ε se
observa uno adicional (CH4)

Así, las regiones VH y VL interaccionan


para formar un dominio de unión al Ag
y las regiones CH1 y C
L actúan
conjuntamente para estabilizar el sitio
de unión al Ag.
Regiones constantes
Cuando las moléculas de
Inminoglobulinas actúan como
BCR, parte de sus regiones Fc se
internan en la membrana del LB.
Estas Ig fijadas a la superficie
celular varían de las formas
secretadas en que poseen un
pequeño dominio
transmembrana, localizado en el
extremo C-terminal, que
contiene a.a. hidrofóbicos que
permiten la asociación de la Ig
con los lípidos de la membrana
celular.
Región de la bisagra

Consta de un pequeño dominio de aprox. 12


a.a. localizados entre los dominios CH1 y CH2
y contiene gran cantidad de residuos
hidrofóbicos y de prolina
También contiene los
puentes disulfuro que
unen las dos
Esta región puede moverse libremente en cadenas pesadas.

torno al centro de la molécula, como si


estuviesen articuladas.

Las cadenas µ de la IgM no poseen esta


region de la bisagra.
El componente de transducción de señales

Las Ig del receptor del LB no pueden enviar


directamente las señales de activación al
linfocito,
No obstante, sus dominios CH4 y
transmembrana están asociados con un
heterodímero de glucoproteínas formado por
el emparejamiento de las cadenas CD79a (Ig-
α) y CD79b (Ig-β), de 47 kDa y 37 kDa
respectivamente, que actúan como
transductores de la señal de activación
El componente de transducción de señales

La señal de activación se inicia con la


unión del Ag al BCR, que da lugar a una
agregación de los receptores y
posteriormente, a una reacción de
fosforilación de los residuos de tirosina de
los extremos citoplasmáticos de las
cadenas CD79a y CD79b del receptor
(motivos de activación basada en tirosina
del inmunoreceptor, ITAM).
Coestimulación de linfocitos B
Para su activación completa, los
linfocitos B requieren varias señales

Una es la coestimulación por los


LT colaboradores que, a su vez,
deben haber sido estimulados por
la presentación del Ag por parte
de las CPA (DC, un macrófago o;
incluso, un LB.)

los linfocitos B desempeñan dos funciones


simultaneas: responden al antígeno
mediante la producción de anticuerpos y, a
la vez, actúan como células presentadoras
de antígeno.
Presentación del antígeno por los linfocitos B

Tras la unión del antígeno, el BCR puede ser Sinapsis con LTcol
internalizado y degradado, o transportado a
un compartimento intracelular, donde los
fragmentos antigénicos se unen a las
moleculas de clase II del CMH

La sinapsis con los linfocitos T colaboradores


conduce a la activación de los linfocitos T, los
cuales proporcionan la coestimulacion
necesaria al linfocito B para su activación
completa.

Debido a que todos los receptores del linfocito B


son idénticos, cada linfocito B solo puede unirse y
reaccionar frente a un tipo de antígeno. Esto les
convierte en células presentadoras de antígeno
mucho mas eficaces que los macrófagos
Secreción de citoquinas
Los linfocitos Th2 secretan varias citoquinas que inician la activación y diferenciación del
linfocito B, entre las que destacan por su importancia la interleuquina-4 (IL-4), IL-5, IL-6 e IL-13.

Estimula el crecimiento y diferenciación de los


linfocitos B
Aumenta la expresión de las moleculas de clase II
IL4 del CMH y de los receptores Fc en células B
Induce en los linfocitos B el cambio de isotipo en la
síntesis de inmunoglobulinas estimulando, por ejemplo,
la producción de IgE

La accion de IL-4 es neutralizada


por el interferon-􀁇 (IFN-), que inhibe la
proliferacion
de los linfocitos B y la sintesis de IgE.
Presentación del antígeno por los linfocitos B

Durante la respuesta inmune


primaria, el Ag. es procesado por una
DC y presentado al LTh. Durante la
respuesta inmune secundaria, el LB
puede actuar como una CPA. Los
coestimuladores como CD154 y
CD28 se emparejan gradualmente
para estimular la secreción de
interleuquina-4 (IL-4) por el linfocito T
colaborador y la síntesis de IL-4R por
el LB.
Presentación del antígeno por los
Los LB sólo linfocitos
pueden unirse B
y
reaccionar frente a un tipo
de Ag. específico. Esto los
convierte en CPA más
eficaces que los
macrófagos. En un animal
sensibilizado, un gran
número de LB pueden
unirse a un Ag. especifico.
Por tanto pueden activar a
los LTh con el 0,1% de la
concentración del Ag. que
necesitarían las CPA
Secreción de citoquinas
CD40 y CD 154
El complejo CD21/CD19

Estimulación del LB a través del


complejo CD21/CD19. CD21 se
une al componente C3d sobre el
Ag. La señalización a través de
CD19 genera una fuerte señal de
coestimulación que aumenta las
respuestas del LB, disminuyendo su
umbral de activación unas 100
veces
TLR y PAMP

Receptores requeridos para una


respuesta sostenida y completa de
LB, desempeñan un papel clave
en la estimulación de respuestas
inmunes adquiridas. Por Ej: los
lechones recién nacidos libres de
gérmenes no pueden responder
de forma eficaz a los Ag a menos
que sean primero colonizados por
bacterias.
La respuesta del linfocito B

La transducción de señales por dos BCR


entrecruzados activa a los LB, promoviendo su
división celular, su diferenciación y la síntesis de Ig.
Por otro lado, el grado de ocupación del receptor
influye en la expresión de moléculas del CMH II en la
membrana celular y en la transducción de señales.
Ciertos Ag pueden provocar la formación de Ac en
ausencia de LTh. Estos Ag, llamados T-
independientes, son normalmente polímeros
repetitivos simples (y PAMP), como el
lipopolisacárido de E. coli, la flagelina polimerizada
de las salmonelas y el polisacárido neumocócico
La respuesta del linfocito B

Estos Ag T-independientes se unen


directamente a los TLR del LB y
producen el entrecruzamiento de
varios BCR, proporcionando una
señal suficiente para la
proliferacion del LB. Los Ag T-
independientes se caracterizan
por inducir respuestas, únicamente
de IgM y por no generar células de
memoria debido
a que, al no depender de la
coestimulación de los LT, no se
produce la variación de isotipo
La respuesta del linfocito B

Los receptores de Ag de los LB


(BCR) y T (TCR) reconocen al Ag
de un modo muy diferente. Así, el
BCR puede unir Ag libre o soluble,
mientras que el TCR puede
reconocer únicamente Ag
procesados y presentados junto
con una molécula del complejo
mayor de histocompatibilidad
(CMH). Esto explica por que los LB
pueden responder a una mayor
variedad de Ag que los LT.
La respuesta del linfocito B
Los Ac producidos por los LB
no se dirigen frente a
moléculas de Ag intactas, las
interacciones Ag-Ac
dependen del
mantenimiento de la
conformación tridimensional
del Ag. Un ejemplo es el
toxoide tetánico: los Ac
originados frente a la
molécula intacta solo se unen
a esta y son incapaces de
unirse a los fragmentos
Respuestas celulares
Cuando un Ag entra en el organismo
puede estimular al LB solo a través de
sus receptores específicos. Los
clonotipos de los LB poseen BCR
capaces de reaccionar frente a un
único epitopo. Un animal recién
nacido posee pocos clonotipos
diferentes, pero este número aumenta
conforme el animal madura, como
resultado de la utilización de grupos
alternativos de genes V y de la
hipermutación somática en estos
genes
Para algunos Ag poco frecuentes
podría haber hasta 10 cél. reactivas
en el bazo o en la medula ósea, para
otros Ag. más comunes, podría haber
hasta 104 cél. reactivas
.
Estimulación linfocito B

Respuestas celulares

Un LB estimulado de manera
apropiada, crecerá y se dividirá Crecimiento LB
varias veces. Algunas de las cél.
de su progenie se diferenciarán,
desarrollando un RER,
aumentando su tasa de síntesis y
comenzando a secretar grandes
cantidades de Ig. Diferenciación
Respuestas
celulares Inmunoglobulinas producidas
por los linfocitos B en presencia de clones de linfocitos T
Posteriormente la cél. cambia la
colaboradores específicos de antígeno, del tipo Th1 y Th2,
pdcción de IgM a otra clase de Ig. Esto
en ratones
ocurre mientras el LB está en el centro
germinal, y da lugar a la pdcción de
IgG, IgA o IgE. El cambio de clase
resulta de la deleción de genes de la
cadena pesada no deseados y la unión
de los genes de la región variable a los
genes adyacentes disponibles de las
cadenas pesadas
La especificidad de los anticuerpos
producidos permanece inalterable
Células plasmáticas
Los LB se originan en la médula ósea y
pasan por una serie de etapas de
diferenciación antes de convertirse en
células capaces de responder al Ag.
Cuando los LB reaccionan frente a un
Ag, responden mediante la división y
diferenciación celular de su progenie en
células plasmáticas
Células plasmáticas
Son cél. ovoides de 8 a 9μm de
diámetro. Poseen un citoplasma
abundante y rico en RER. Pueden
producir y secretar hasta 10.000
moléculas de Ig x seg. Las Ig producidas
por una cél. plasmática tienen idéntica
especificidad antigénica a los BCR de su
LB progenitor.
Células de memoria
La respuesta inmune
primaria finaliza por la
apoptosis de los LB
reactivos y las cél.
plasmáticas. Sin embargo,
algunos LB deben
sobrevivir como cél. de
memoria. Los LB
diferenciados en cél.
plasmáticas emigran a la
médula ósea, pero los
precursores de cél. de