Interaksi Obat

dengan Reseptor
pendahuluan
 Reseptor: kompleks makromolekul
(protein ) pada sel yg mempunyai struktur
yg khas yg dapat berikatan/berinteraksi dg
obat/senyawa tertentu yg terletak di
membran,sitoplasma atau di nukleus
 Reseptor ?
 Suatu makromolekul seluler yang secara spesifik dan
langsung berikatan dengan agonis/ligan (obat, hormon,
neurotransmiter) untuk memicu signaling kimia antara dan
dalam sel  menimbulkan efek
 Fungsi reseptor ?
 mengenal dan mengikat suatu ligan/obat dengan
spesifisitas yang tinggi
 meneruskan signal ke dalam sel melalui:
 perubahan permeabilitas membran
 pembentukan second messenger
 mempengaruhi transkripsi gen

“ Reseptor terlibat dalam komunikasi antar sel. Reseptor menerima

rangsang dengan berikatan dengan pembawa pesan pertama (first
messenger) yaitu agonis yang kemudian menyampaikan informasi yang
diterima kedalam sel dengan langsung menimbulkan efek seluler melalui
perubahan petmeabilitas membran, pembentukan pembawa pesan
kedua atau mempengaruhi transkripsi gen”.
MESSENGER/pembawa pesan
 First messenger
 Second messenger

Obat(first m)reseptorsecong
messengerefek
Second messenger
 Beberapa second mesenger yang sudah
dikenal
 Siklik AMP
 Kalsium &fospoinositida
 Siklik GMP
Siklik AMP
 Sbg second messenger intraseluler
 Memerantarai respon respon hormonal
(pemecahan KH,lipid dll)

Kalsium &fospoinositida
 Bebrapa hormon(asetilkolin,angiotensin,
katekolamin dll) merupakan ligand dg second
messenger fospoinositida.ligand ini mengikat
reseptor yg berhubungan dg protein G.
Siklik GMP
 Hanya dikenal pd penandaan beberapa jenis sel
saja misal dlm mukmosa usus dan otot polos
vaskuler
 Ligand yg ditangkap oleh reseptor permukaan
sel akan merangsang guanilsiklase pd membran
sel untuk menghasilkan siklik
GMP.merangsang protein kinase
Beberapa istilah penting:

 Ligan : Molekul spesifik (obat) yang dapat mengikat reseptor

 Afinitas: Kemampuan ligan untuk mengikat reseptor  afinitas besar
= semakin mudah berikatan dengan reseptor (cocok) atau afinitas
adalah kemampuan suatu senyawa atau obat dalam berinteraksi
dengan reseptor.
 Efikasi: Perubahan/efek maksimal yang dapat dihasilkan oleh suatu
obat
 Ligand yg dapat mengikat reseptor &
mempengaruhi aksi
 Hormon (INSULIN DLL)
 Autokrin(pg)
 NT (ASETILKOLIN DLL)
 Sitokin (INTERLEUKIN, INTERFERON DLL)
 Membran-bound ligand (INTEGRINS)
 Obat/senyawa kimia
Peran reseptor sangat penting untuk mengetahui
respon suatu obat, terkait hal berikut :
 Reseptor sangat menentukan hubungan kuantitatif antara dosis atau
konsentrasi obat dengan efek farmakologis. Afinitas reseptor untuk
berikatan dengan obat ditentukan konsentrasi obat untuk
membentuk kompleks ligan reseptor yang sesuai. Jumlah total
reseptor membatasi efek maksimal yang dihasilkan.
 Reseptor berperan pada sensitifitas obat. Ukuran, bentuk dan
muatan molekul menentukan apakan obat tersebut akan berikatan
dengan reseptor spesifiknya. Perubahan struktur kimia obat secara
drastis dapat meningkatkan atau menurunkan afinitas obat baru
untuk jenis reseptor yang berbeda sehingga akan menyebabkan
perubahan efek terapi maupun efek toksik.
 Reseptor memediasi peran agonis maupun antagonis. Agonis
maupun antagonis bekerja pada respon tertentu baik pada reseptor
yang sama (kompetitif agonis) maupun bekerja pada reseptor yang
berbeda (agonis non kompetitif) (Rang, et al., 2011).
Analogi kunci dan gembok  obat dengan reseptor seperti
kunci dan gemboknya  Kenyataan ?
 Suatu reseptor dapat berikatan dengan sekelompok
senyawa kimia yang sejenis (a family of chemicals or
hormones)
 Setiap senyawa tadi akan menunjukkan afinitas yang
berbeda terhadap reseptor (ikatan kuat atau lemah)
 Setiap senyawa akan menghasilkan efikasi yang berbeda
Aksi obat spesifik
Okupasi aktivasi

k1
A + R AR AR*   respon
k2
agonis
afinitas Efikasi/aktivitas intrinsik

B + R BR   tidak ada respon

antagonis

R : Konsentrasi reseptor dalam biofase

k 1 : Konstanta/tetapan laju asosiasi (pengabungan) obat dan reseptor
k 2 : Konstanta / tetapan laju disosiasi (peruraian) komplek obat – reseptor
Aksi obat spesifik (lanjutan)
 Diawali dengan okupasi (pendudukan) obat pada tempat aksinya
 Obat = Ligan
 Agonis  ligan/obat yang dapat berikatan dengan reseptor dan
menghasilkan efek
 Antagonis  ligan yang dapat berikatan dengan reseptor tapi
tidak menghasilkan efek
 Tempat aksi = Reseptor

Efek/respon yang ditimbulkan:

•Sebanding dengan jumlah reseptor yang berinteraksi dengan obat
•Sebanding dengan komplek obat-reseptor yang terbentuk
 Senyawa kimia (misalnya asetilkolin) atau obat yang mengaktivasi reseptor
dan menghasilkan efek yang dinamakan agonis. Beberapa obat dinamakan
antagonis, dapat berikatan dengan reseptor, tetapi tidak menghasilkan
suatu efek. Antagonis menurunkan kemungkinan substansi trassmitter (atau
agonis yang lain) untuk berinterak dengan reseptor sehingga lebih lanjut
dapat menurunkan atau mengeblok aksi agonis tersebut.
 Aktivasi reseptor oleh suatu agonis atau hormon disertai dengan respons
biokimia atau fisiologi oleh mekanisme trasduksi yang sering melibatkan
molekul-molekul, yang dinamakanpembawa pesan kedua (“ second
messengers).
macam
 Reseptor di membran sel
 Chanel linked receptor
 Enzym linked receptor
 G-protein coupled receptor

 Reseptor intra seluler:

 diinti sel: Nuclear receptor
 Reseptor di sitoplasma
Macam agonis
 Full agonis
 Partial agonis

Aktivitas intrinsik = 1 Aktivitas intrinsik < 1

Interaksi Obat

Jika dua atau lebih obat diberikan dalan waktu bersamaan

maka dapat terjadi interaksi yang berupa (Bijnsdrop, et al.,
2011) :

 Addictive effect : jika respon dari obat obat tersebut

mengikuti rumus penjumlahan.
 Synergystic effect : jika respon dari obat-obat tersebut
lebih besar dari efek tunggalnya, tetapi lebih kecil dari
efek penambahannya.
 Antagonistic effect : jika respon obat saling menghambat
atau berlawanan.
 Obat A, B, dan C adalah seri agonis, semua dapat mencapai
Emax. Obat mana yang paling poten ? Bagaimana dengan
obat D ?
hidromorfin morfin kodein Emax
B C
aspirin
Respon (% max)

D
O,5

Istilah:
•Efikasi ?
0.1 1.0 10 100 •Potensi ?
Dosis obat
 Macam Antagonis
 Antagonis kompetitif
 Suatu obat yang mengikat reseptor secara reversibel pada daerah
yang sama dengan tempat ikatan agonis, tetapi tidak menyebabkan
efek
 Efek antagonis kompetitif dapat diatasi dengan peningkatan
konsentrasi agonis, sehingga meningkatkan proporsi reseptor yang
dapat diduduki oleh agonis
 Antagonis irreversibel
 Antagonis yang dapat mengikat reseptor secara kuat dan bersifat
irreversibel  tidak bisa diatasi dengan penambahan agonis
 Antagonis non-kompetitif
 Suatu antagonis yang dapat mengurangi efektifitas suatu agonis
melalui mekansime selain berikatan dengan tempat ikatan agonis
pada reseptor
Antagonis kompetitif
Antagonis nonkompetitif atau irreversibel
Inverse agonist
Obat yang memiliki efek yang berlawanan dengan agonis, jika
berikatan dengan reseptor yang sama dengan agonis

Contoh :
Receptor X akan membuka pintu rumah jika ada agonis yang berikatan
dan mengaktifkannya, sedangkan jika reseptor tersebut berikatan
dan diaktifkan oleh inverse agonis, reseptor akan bekerja menutup
pintu rumah

Jadi :
Inverse agonis tetap bisa mengaktifkan reseptor, tetapi efeknya
adalah kebalikan dari agonis
Apa bedanya dengan antagonis ?
 The Therapeutic Index

 ED50 = dosis yang diperlukan agar menghasilkan efek

terapi pada 50% populasi
 LD50 = dosis yang yang menyebabkan kematian pada 50%
populasi
 Rasio dosis letal (LD50) dengan dosis efektif (ED50)
disebut indeks terapi
 Definisi formal :
TI=LD50/ED50
Toleransi dan sensitisasi
Efek suatu obat mungkin berubah dengan pemberian yang
berulang
Toleransi
 Penurunan respon pada pemberian obat yang berulang,
atau
 Dosis lebih tinggi dibutuhkan untuk mendapatkan efek
yang sama (kurva bergeser ke kanan)
Cross-tolerance
Toleransi dan sensitisasi
Sensitisasi
 Peningkatan respon pada penggunaan yang berulang,
atau
 Diperlukan dosis yang lebih kecil untuk menghasilkan
efek yang sama (kurva bergeser ke kiri)
 Cross sensitization