TOKSIKOKINETIK

Kompetensi Dasar
Setelah perkuliahan, mahasiswa diharapkan dapat menjelaskan tentang :

• Konsep dasar toksikologi

• Fase2 dalam toksikologi
a. Fase exposure
b. Fase toksikokinetik
c. Fase toksikodinamik

• Tahapan toksikokinetik :
a. Absorbsi
b. Distribusi
c. Metabolisme
d. Ekskresi

• Faktor2 yang mempengaruhi tahapan toksikokinetik

FASE TOKSIKOKINETIK
• Tdk semua zat yang diabsorpsi mencapai organ target (jaringan/organ
tubuh), hanya sebagian saja

• Proses toksikokinetik :
1) Absorpsi
2) Distribusi
3) Metabolisme/Biotransformasi
4) Ekskresi
Toksikokinetik dan Toksikodinamik
Faktor yang mempengaruhi toksikokinetik

• Toxicokinetic menentukan seberapa besar zat toksis

mampu mencapai reseptor di dalam tubuh

• Faktor 2 :
• Uptake
• Transport
• Metabolism & transformation
• Sequestration (penyimpanan)
• Excretion
Toxicokinetic (TK) processes

Absorpsi • Blood
• Ginjal
Plasma - • Hati
• Gas Jaringan • lungs
• Eksternal Metabolisme
• Uap membran
• Saliva
barrier, Mis :
• Cair, Kulit, GIT • sweat
dll
Polutan tract, paru- Distribusi • Fase I • ASI
paru • Fase II

Eksresi
 Absorpsi
 Jalur masuk utama:
1) Sal. napas
2) Kulit
3) Sal. pencernaan

 Harus melewati membran sel :

1) Passive diffusion
2) Active transport
3) Facilitated transport
4) Pinocytosis and phagocytosis

 Dapat timbul efek lokal pada tempat kontak : bahan iritan – korosif
• ABSRORPSI mrpkan proses masuknya bahan toksis ke sirkulasi
melalui berbagai rute (oral, IM, skin

• Kebanyakan bahan kimia sudah di metabolisme atau ditranformasi

sejak awal selama perjalanannya dari tempat masuknya (entry point)
menuju ke sirkukasi.

• Sehingga hanya sedikit bahan kimia yang bisa masuk ke sirkulasi

sistemik.
 Difusi Pasif
• Mekanisme sederhana : perbedaan konsentrasi

• Dipengaruhi oleh :
1) Konsentrasi zat
2) Luas permukaan area kontak, misal : (alveoli ≥ 25 x body surface)
3) Ketebalan permukaan membran dan kemampuan zat untuk larut dlm
lemak dari membran sel (lipid layer of membran cell)
4) Ukuran zat (semakin kecil semakin cepat) < 0.4 nm (e.g. CO, N20,HCN)
dpt masuk langsung lewat pori2 sel
5) Kemampuan zat utk terionisasi
Role of Blood Flow and ionization in absorption

Cell membrane
Blood flow

H+ + A- HA HA H+ + A-

Lumen of Gut Blood Stream

 Active transport
• Independent dan melawan gradien konsentrasi
• Membutuhkan energi dari ATP

• Contoh :
• P-glycoprotein pump for xenobiotics
• Ca-pump (Ca2+ -ATPase)

• Facilitated Transport
• Tjd jika zat tsb mempunyai protein carier yg spesifik
• Tdk bisa melawan gradien konsentrasi
• Dibawa oleh carier transmembran
• Tidak membutuhkan energi
• Contoh : Calmodulin for facilitated transport of Ca
 Pinocytosis and phagocytosis

• Biasanya untuk molekul yang lebih besar

• Outside:Infolding of cell membrane
• Inside: release of molecules

• Pinocytes (cell driinkiing) : partikel kecil atau dalam bentuk liquid

• Phagocytes (cellll eating) : bentuk partikel solid

• Example:
• Airborne toxicants across alveoli cells
• Carrageenan accross intestine
Faktor yg mempengaruhi absorpsi di GIT

1) Tipe sel di tempat khusus : sublingual cell mpy vaskularisasi >>> 

absropsi cepat
2) Lamanya waktu dimana zat toksis berada : di mulut (absropsi <<<,
karena waktunya cepat), paling banyak di intestinal
3) pH : bahan asam lebih cepat diabsorpsi di lambung, sedangkan basa
lebih depat diabsrorpsi di intestinal (pH normal)
4) Konsentrasi zat
5) Makanan atau substansi pengikat : menurunkan absorpsi
6) WPL (waktu pengosongan lambung)
7) Motilitas GIT
FIRST PASS EFFECT
Intestinal vs gastric absorption
Faktor yg mempengaruhi absorpsi di Kulit

• Kondisi kulit , t.u : Stratum corneum.

• Permeabilitas kulit
• Area tubuh : bagian telapak lebih susah drpd permukaan kulit
• Kelarutan dalam lipid : semakin larut dlam lipid semakin banyak
terabsorpsi
• Hidrasi kulit
Faktor yg mempengaruhi absorpsi di paru

• Kelarutan obat di dalam darah

• Partiicle size
a. Jika > 5 mikron : tersimpan di sal hidung
b. 2-5 mikron : terdeposit di area tracheobronkhial
c. < 1 mikron : langsung masuk ke alveolus

• Kelarutan dalam air

Kelarutan yg tinggi di air menyebabkan zat diabsorpsi di sal hidung, jika sulit larut
dlm air maka kemungkinan absorpsi di alveolus
Masuknya racun ke dalam tubuh
 Distribusi
• Distribusi : darah dan limfe

• Keluar dari darah dan masuk ke sel sehingga menimbulkan efek pada permukaan
atau di dalam sel atau jaringan

• Mekanisme dlam tubuh yang melawan distribusi :

1) Terikat terus oleh protein plasma
2) Specialized Barriers
3) Distribution to Storage Sites : terakumulasi pada jaringan (lemak)
4) Terikat dengan intracellular binding proteins  Nontarget intracellular site
(metallothionein)
5) Dikeluarkan dari sel target menuju ekstraseluler
 Distribusi dipengaruhi :
1) Aliran darah
bahan toksis didistribusikan dengan cepat oleh jar yg mpy perfusi tinggi, spt
: otak, liver dan ginjal
2) Barier permeabilitas
Bbrp zat tidak dapat menembus otak karena adanya blood-brain barier
3) Protein binding
Bahan toksis asam terikat oleh : plasma darah (albumin)
Bahan toksis basa terikat oleh: α-1-acid glycoprotein.
4) Effectt of pH
pH darah dan jaringan menentukan proses ionisasi bahan toksis dan
distribusinya
5) Usia
Lansia, protein binding dan kadar air dalam tubuh <<<, shg meningkatkan
konsentrasi bahan toksis di dalam darah
 Penyimpanan
• Deposition
Toxicant Target organs
Pb Bone, teeth, brain
Cd Kidney, bone, gonad
OC, PCB Adipose tissue,milk
OP Nervous tissue
Aflatoxin Liver
 Penyimpanan
 Manusia dan Hewan : mungkin akan menyimpan toksikan di dalam jaringan inert
(tulang, jar lemak, rambut, dan kuku) untuk menurunkan toksisitas

 Terutama bahan lipofilik dan yang tidak dibiotransformasi

 Jar. Lemak : DDT : hati-2 pada kondisi kelaparan atau trauma jaringan 
redistribusi  efek toksik

 Penting dalam rantai trofik makanan  kasus penyakit Minamata karena pajanan
Merkuri organik

 Hati & ginjal : tempat penyimpanan sekaligus tempat biotransformasi

 Metabolisme
 Tujuan utama : detoksifikasi

 Lipofil  hidrofil (polar)  ekskresi

 Reaksi enzimatik : enzim, ko enzim

 Tjd di semua sel, terutama sel hati

 Hasil : metabolit
1) Bioaktivasi metabolit lebih aktif
2) Bioinaktivasi  metabolit kurang aktif

 Terdiri dari :
1) Reaksi fase I : degradasi (oksidasi, reduksi, hidrolisis)
2) Reaksi fase II : konjugasi  polar
Reaksi Oksidasi
Reduksi
 Reaksi kimia di mana substrat mendapat elektron

 Biasanya pada bahan yang memiliki atom oksigen sangat sedikit,

misalnya golongan azo (N-N dengan ikatan rangkap) atau senyawa
nitro (NO2), amino, dll.

 Amino  metabolit aktif

 Karbon tetraklorida  senyawa radikal
Reaksi HIDROLISIS

 Terutama untuk golongan :

ester : asetilkolin (asetilkolin esterase)
amida : amidase
fosfat : fosfatase
Reaksi KONJUGASI

 Oleh senyawa endogen konjugat

 Mekanisme ; 1. Glukoronid, 2. Sulfat, 3. Metilasi, 4. Asetilasi, 5. Glutation

 Hal ini akan menyebabkan terjadinya mekanisme kejenuhan

 Ekskresi
Proses pengeluaran bahan toksis dari darah ke luar tubuh
Tergantung dari bahan dasar zat toksis (physiochemical properties of toxicant)

 Organ ekskretor utama :

1) Ginjal
2) Saluran pencernaan
3) Paru

 Lainnya : kulit, air susu, air mata

 Ginjal : organ utama, bahan hidrofil

1) filtrasi glomeruli
2) diffusi tubuler
3) sekresi tubuler

 Paru : bahan-bahan volatil

 Ekskresi
Perhatian adanya proses Reabsorption :
 Renal tubules
 Dependent on lipid solubility
 GI tract, salivary glands