ASPEK KLINIS KELAINAN

KONGENITAL DAN
PENYAKIT KETURUNAN
(PENYAKIT GENETIK)
 LATAR BELAKANG
Beberapa istilah yang sering digunakan dalam
penyakit genetik :
• Herediter  biasanya diturunkan melalui salah
satu orang tua
• Familial  ada hubungan kekerabatan
• Kongenital  terjadi saat kelahiran
Beberapa kelainan kongenital bukan merupakan
penyakit genetik (mis : sifilis kongenital).
Semua penyakit genetik adalah penyakit
kongenital.
Berdasarkan saat terjadinya, kelainan genetik
dapat :
• Diturunkan (ex : penyakit metabolik)
• Timbul saat konsepsi/embriogenesis (ex :
infeksi sifilis)
• Timbul setelah dilahirkan (tumor/neoplasma)
Secara klinis, penyakit genetik terbagi atas 2
kelompok yang berhubungan dengan :
1. Kelainan kromosom
2. Defek pada gen dan tidak dapat dilihat pada
analisis kromosom
 STRUKTUR DAN FUNGSI DNA
DNA = Deoxyribonucleid acid
Berantai ganda dan terdiri atas untaian basa yang
saling komplementer
Menurut lokasinya DNA terdapat pada :
a. Inti (nukleus)
22 pasang kromosom : 22 autosom dan 1 kromosom
seks (XX pada wanita dan XY pada pria)
Ekson (exon)  segmen-segmen gen yang mengkode
protein
Intron  segmen anonimous DNA
Kodon (codon)  urutan/sekuens yang terdapat dalam
intron ,berupa triplet nukleotida
Yang mengkode untuk sebuah asam
amino (ex : GAG u/ as.glutamat)
b. Mitokondria
– Kadang disebut juga kromosom ke- 25.
– Lazim disebut mtDNA.
– Bentuk sirkular, mempunyai rantai ganda :
panjang (H) & pendek (l)
– Hanya memiliki sedikit intron
– Kelainan mitokondria diturunkan oleh ibu.
 ISTILAH DALAM BIDANG GENETIK & BIOLOGI
MOLEKULER
Mutasi  perubahan tetap pada DNA
Merupakan dasar terjadinya penyakit genetik
Point mutation  substitusi satu basa dengan basa yang
lainnya.
Bisa menyebabkan :
1. Bergantinya asam amino dengan produk
lain (missense mutation)
2. Mutasi pada stop kodon (non-sense
mutation)
Delesi  hilangnya basa atau nukleotida yang menyebabkan
bergantinya atau hilangnya asam amino yang akan
disintesis
Frameshift mutation  insersi atau delesi 1 atau 2 pasang basa
yang mempengaruhi pembacaan DNA
Bila delesi mengenai 3 atau multiplikasi dari 3, tidak terjadi
frameshift, malah terjadi sintesis.
Allel  dua gen pada tempat yang sama (identical
place/locus) pada sepasang kromosom.
Homozygot  Individu dengan allel identik pada
lokus tertentu
Heterozygot  bila allel tidak identik
Dominan  hanya satu kopi allel abnormal
diperlukan untuk mengekspresikan
penyakit genetik.
Resesif  Dua kopi abnormal dari gen yang
berpasangan diperlukan untuk
mengekspresikan penyakit.
KELOMPOK PENYAKIT GENETIK BERDASARKAN
PENYEBABNYA
PENYAKIT KARENA MUTASI TUNGGAL GEN
a. Penyakit autosomal resesif
– Merupakan kelompok terbesar dalam penyakit
yang diturunkan menurut hukum Mendel.
– Kelainan biasanya tidak mengenai orangtuanya,
tapi keturunannya dapat terkena.
– 25% keturunan mendapat kemungkinan terkena
penyakit.
– Bila gen yang termutasi hanya muncul dalam
frekuensi yang rendah, maka kemungkinannya
adalah hasil dari perkawinan sedarah.
Beberapa hal yang umumnya dijumpai pada
penyakit autosomal resesif :
– Ekspresi defek lebih uniform daripada autosomal
dominan
– Onset biasanya lebih dini
– Bila terjadi mutasi baru untuk penyakit autosomal
resesif, biasanya jarang terdeteksi secara klinis,
sehingga keadaan ini dapat berlangsung beberapa
generasi sebelum keturunannya berpasangan
dengan heterozygot lain sehingga mempunyai
keturunan yang terkena.
Contoh penyakit autosomal resesif :
– Metabolik : Phenylketonuria, Homosistinuria
– Hematopoetik : anemia “sickle cell”, thalassemia
– Endokrin : hiperplasia adrenal kongenital
– Saraf : atrofi otot neurogenik
b. Penyakit Autosomal Dominan
– Biasanya bermanifestasi dalam tingkat heterogen, jadi
biasanya salah satu orang tua terkena, & keduanya
dapat menurunkan penyakit
– Bila seorang yang membawa penyakit menikah, 50%
keturunan mempunyai kemungkinan mendapatkan
penyakit.
– Beberapa keadaan yang ditemukan pada penyakit
autosomal dominan :
– Beberapa pasien tidak mempunyai orang tua yang
terkena.
– Pada berbagai keadaan keadaan, onset agak lambat,
muncul setelah usia dewasa.
Contoh penyakit autosomal dominan :
– Saluran kemih : penyakit ginjal polokistik
– Otot : sindrom Marfan
– Metabolik : hiperkolesterolemia familial
c. Penyakit X-linked
Sampai saat ini semua penyakit sex-linked adalah X-linked.

Gambar cara penurunan penyakit sex-linked

XX* XY

XX XX* XY X*Y

Ket : XX*  pembawa

X*Y  terkena
Hampir semua penyakit kelompok ini X-linked recessive &
ditandai dengan berbagai gambaran :

– Diturunkan oleh karier wanita (heterozygot), biasanya

hanya pada anak laki-laki, yang hanya mempunyai
hemizygous X.
– Laki-laki yang terkena tidak menurunkan ke anak laki-
lakinya, tapi semua anak perempuan adalah karier.
– Anak laki-laki dari wanita heterozygot mempunyai
kemungkinan 50% untuk menerima gen mutan

Contoh penyakit X-linked :

– Darah : Hemofilia A dan B

– Sistem imun : Agammaglobulinemia
– Metabolik : Diabetes insipidus
PENYAKIT MULTIFAKTORIAL
Dipengaruhi oleh lebih dari satu gen (polygenic)
Dipengaruhi berbagai sifat fisiologik manusia,
misalnya : umur, kelamin, ras, tinggi, berat , tekanan
darah, faktor sosial dan lingkungan.
Beberapa keadaan yang ditemukan pada penyakit
multifaktorial :
– Risiko munculnya penyakit dipengaruhi oleh jumlah
gen mutan yang didapat,. Risiko lebih besar pada
saudara penderita
– Tingkat risiko pada saudara sekandung adalah 2-7%
– Kembar identik risiko lebih tinggi (hampir 20-40%)
– Kemungkinan anak akan terkena pada kehamilan
berikutnya sampai 7%, tapi bila sudah 2 anak terkena,
risiko meningkat menjadi 9%.
Berbagai penyakit multifaktorial yang mengenai berbagai
sistem organ tubuh :

– Penyakit arteri koroner/aterosklerosis

– Hipertensi
– Penyakit psikiatrik
– Demensia (penyakit Alzeimer)
– Diabetes (non-insulin dependent)
– Kanker payudara
– Mental retardation
– Kelainan kongenital (celah bibir/palatum)
– Skizofrenia
– Gout
– Psoriasis
PENYAKIT SITOGENETIK
a. Perubahan jumlah kromosom
Jumlah normal 46 (2n). Setiap jumlah kelipatan
dari nomor haploid (n) disebut eupoid. Jumlah
kromosom seperti 3n atau 4n disebut polypoid.
b. Perubahan struktur kromosom
Biasanya disebabkan oleh pecah atau
menghilangnya kromosom atau rearrange-ment.

Beberapa istilah yang digunakan dalam genetik :

Karyotype : jumlah kromosom dalam sel seorang

individu
Karyotyping : alat utama seorang Cytogenetist untuk melihat
kelainan. Kromosom dapat dihitung,
Dilakukan banding/diwarnai, dan dikelompokkan
bergantung ukuran dan banding.
Translokasi : bagian satu kromosom ditransfer ke kromosom
lainnya.
Isokromosom : hasil pembelahan sentromer secara horisontal. Salah
satu lengan kromosom menghilang dengan lengan
yang tersisa mengadakan duplikasi, menghasilkan
kromosom dengan lengan pendek saja atau lengan
panjang saja.
Delesi : Hilangnya sebagian kromosom. Penyambungan kembali
antara segmen proksimal dan distal menyebabkan hilangnya
segmen intermediate.
Inversi : Terjadi pemutusan pada dua tempat dan penyambungan
kembali dengan segmen yang terputus tersebut secara
terbalik.
Kromosom cincin : merupakan variasi delesi, dimana pada saat
penyambungan kembali membentuk cincin.
Gambar Kromosom dan bagian-bagiannya
a. Kelainan pada autosom
Trisomi 21 (Down Syndrom)
– Merupakan penyakit kromosom yang paling sering
ditemukan. 92-95% mempunyai trisomi 21, dengan
jumlah kromosom 47.
– Penyebab utama biasanya mieotic disjunction kromosom
21 pada ovum.
– Orang tua mempunyai kariotip normal & fenotip normal.
– Umur ibu mempunyai pengaruh pada Down Syndrom.

b. Kelainan pada kromosom seks.

Jumlah kariotip abnormal meliputi kromosom seks berkisar
antara 45,X sampai 49,XXXXY
Contoh :
– Sindrom Klinefelter (47,XXY)
– XYY males
– Sindrom Turner (45,X)
Kelainan akibat mutasi DNA mitokondria (mtDNA)
– Kelainan akibat mtDNA diturunkan melalui ibu.
– Ibu menurunkan kelainannya pada seluruh keturunannya
(laki-laki & perempuan), tetapi hanya anak perempuan
yang akan menurunkan kelainan mtDNA tersebut pada
keturunannya.
Yang sering ditemukan :
• Chronic Progressive External Ophthalmoplegia (CPEO)
Gejala : cepat lelah, lemah/lumpuhnya otot mata, &
gangguan pada otot ekstremitas.
• Leber’s Hereditary Optic Neuropathy (LHON)
Penyakit neurodegeneratif
Gejala : menghilangnya penglihatan (kebutaan) secara
progresif. Dapat disertai dengan kelainan pada
konduksi jantung .
 TEKNIK MENDETEKSI KELAINAN GENETIK
1. ANALISIS KROMOSOM
Analisis kromosom dalam sel seorang individu dapat
dilakukan dengan karyotyping dengan cara :
– Counting : Kromosom paling jelas terlihat pada sel
yang mengalami mitosis terutama
dalam metafase. Pemberian kolkisin pada
medium kultur jaringan akan menghambat
proses mitosis sel dalam metafase.
– Banding : Kromososm di-digesti dengan trypsin
kemudian diwarnai dengan Giemsa,
menghasilkan gambaran (1) pita terang
(kaya akan DNA) dan (2) pita gelap (terdiri
atas sekuens berulang).
– Probing : dilakukan dengan menginkubasi kromosom
atau nukleus pada saat interfase.
2. ANALISIS MOLEKULER PADA PENYAKIT GENETIK
– Semula hanya dapat dilakukan untuk mengidentifikasi
kelainan genetik berdasarkan produk, sekarang
dimungkinkan untuk mengetahui lokasi bagian
kromosom yang mengalami defek.
– Tujuan analisis molekuler pada penyakit genetik :
a. Untuk mengidentifikasiu secara tepat kelainan pada
tingkat gen sehingga dapat dideteksi dan
dipergunakan dalam diagnosis prenatal dan konseling
b. Untuk meningkatkan pengertian tentang ekspresi gen
normal dan yang defek.