HIDROLISIS

 Hidrolisis menunjukkan pembelahan ikatan kimia dengan

penambahan air.
 Hidrolisis adalah salah satu reaksi degradasi obat yang paling umum,
bahkan dalam bentuk sediaan padat dengan adanya uap air, dan
substrat yang paling umum adalah yang mengandung gugus asil :
1. Aspirin
• Aspirin (asam asetilsalisilat) adalah ester dari alkohol aromatik dan,
dengan demikian, secara kimiawi tidak stabil dalam larutan berair
serta dalam kondisi padat di adanya uap air.
• sedikit larut dalam air (3 mg / ml pada 25 C) dan memiliki titik leleh
sekitar 143 C(metode instan), tetapi bebas larut dalam etanol.
• Gambar 3.3 menunjukkan profil laju pH untuk degradasi aspirin
dalam larutan air pada suhu kamar menunjukkan bahwa obat
tersebut memiliki stabilitas maksimum pada pH sekitar 2,5.
• Asam spesifik hidrolisis dikatalisis terjadi di bawah pH 2,5 dan basa
spesifik dikatalisis

Gambar 3.1 Basis hidrolisis ester spesifik yang dikatalisis dalam larutan air.

Gambar 3.2 Diagram koordinat reaksi yang menunjukkan katalisis basa spesifik ester asam karboksilat.
Gambar 3.3. Sketsa profil laju pH untuk hidrolisis aspirin dalam larutan buffer berair pada 25 C. Yang diamati konstanta laju memiliki unit min-1

Gambar 3.4. Skema menunjukkan kemungkinan jalur hidrolitik untuk hidrolisis aspirin dalam larutan air.
2. Prokain dan Procainamide
• Prokain adalah ester asam p-aminobenzoic.
• Kelarutannya dalam air adalah 5 mg / ml dan titik lelehnya adalah 61 C.
• Hidrokloridanya sangat larut dalam air dan memiliki titik leleh antara
154 C dan 158 C.
• Procainamide hydrochloride juga sangat larut dalam air dan memiliki
titik leleh antara 166 C dan 170 C.
• Procaine dan procainamide memiliki struktur yang identik kecuali
bahwa dalam procainamide hubungan ester telah digantikan oleh
tautan amida

Gambar 3.7 Skema menunjukkan jalur hidrolitik yang diusulkan untuk hidrolisis prokain dalam larutan air.
3. Acetaminophen (Paracetamol)
• Asetaminofen, dengan titik leleh antara 168 C dan 172 C dan a pKa
sekitar 9,7, dapat larut dalam air (sekitar 14 mg / ml pada 25 C).
• Produk degradasi utama adalah p-aminophenol dan asam asetat.
• Profil laju pH-nya menampilkan asam spesifik dan katalisis basa
spesifik dengan stabilitas maksimum pada pH sekitar 6 (Gbr. 3.9).
• Umur simpan (t90) dari asetaminofen dalam larutan air telah
diperkirakan telah berakhir 3 tahun pada pH 6 dan 25 C
4. Antibiotik β-Laktam
• Antibiotik β-Laktam adalah agen antibakteri yang mengandung cincin
β-laktam dalam struktur molekul mereka, dan mereka termasuk
penisilin, sefalosporin, monobaktam, dan karbapenem :

5. Nitrogen Mustard
• Nitrogen mustard adalah kelas penting dari obat antikanker alkilasi
yang berutang aktivitas mereka dengan kemampuan mereka untuk
membentuk cincin aziridinium reaktif oleh perpindahan klorida
intramolekul oleh amina nitrogen. Di hadapan air, cincin aziridinium
reaktif bereaksi dengan air untuk membentuk produk degradasi yang
tidak aktif:
6. Estramustine: Cara Menentukan Mekanisme Degradasi
• Estramustine sodium phosphate adalah prodrug estramustin yang larut
dalam air yang praktis tidak larut dalam air (kelarutan 1 μg / ml).
• Estramustine adalah turunan dari estradiol dengan mustard nitrogen
gugus ester karbamat yang membuatnya kurang reaktif, misalnya,
chlorambucil.
• Itu tidak dapat membentuk cincin aziridinium reaktif karena ke sifat
penarik elektron dari bagian ester karbamat.
• Mekanisme degradasi dapat diungkapkan dengan menentukan
degradasi tingkat dalam berbagai kondisi eksperimental.
OKSIDASI
• Reaksi oksidatif merupakan jalur degradasi obat yang agak umum.
• Sebagian besar obat ada dalam bentuk tereduksi dan oksigen, yang berperan pada
sebagian besar reaksi oksidasi, melimpah di lingkungan (mis., 20,95% dari atmosfer). Air
tawar dalam botol terbuka berisi tentang 6 ml / liter O2 pada 25 C, dan sekitar dua kali
lebih banyak pada 0 C.
• Seperti dalam kasus ini reaksi hidrolitik, laju oksidasi adalah pH dan suhu
tergantung, dan seperti dalam kasus hidrolisis, reaksi oksidatif adalah jauh lebih cepat
dalam larutan air daripada dalam kondisi padat. Sebagai tambahan, ion dan cahaya
logam dapat memiliki efek katalitik pada reaksi oksidatif.
• Oksidasi adalah kehilangan elektron atau peningkatan keadaan oksidasi dan
reduksi adalah kenaikan dalam elektron atau penurunan tingkat oksidasi.
• Reaksi Redoks adalah proses transfer elektron
• Oksidasi sederhana adalah oksidasi metanol (CH3OH) untuk membentuk formaldehida
(CH2O), asam format (CHOOH), atau karbon dioksida (CO2). Sederhana reduksi dapat,
misalnya, menjadi hidrogenasi karbon ganda karbon obligasi. Dibandingkan dengan
hidrolisis, jalur degradasi oksidatif secara umum agak rumit.
1.2 Morfin
• Dalam bentuk serikatnya, morfin hampir tidak larut dalam air
(kelarutan adalah sekitar 0,2 mg / ml) tetapi paling sering digunakan
dalam bentuk garam seperti morfin hidroklorida (kelarutan sekitar 40
mg / ml pada suhu kamar).
• Morfin memiliki dua nilai pKa: pKa158.0 (gugus amino terprotonasi)
dan pKa 259.9 (fenol) pada suhu kamar.
• Degradasi oksidatif jalur morfin agak rumit di mana gugus fenol dan
kelompok amino memainkan peran penting [21]. Di bawah ini adalah
beberapa contoh produk degradasi:
2.2 Asam askorbat
• Asam L-askorbat (vitamin C) adalah senyawa yang larut dalam air
digunakan sebagai antioksidan dalam produk makanan karena sifatnya
yang mengurangi ringan.
• Asam askorbat memiliki dua nilai pKa: pKa154.2 dan pKa2511.6 di
suhu kamar.

2.3 Autoksidasi
• Autoksidasi (auto-oksidasi) adalah mekanisme oksidasi yang kompleks
yang dihasilkan melalui proses rantai radikal bebas.
• Itu adalah hal biasa mekanisme degradasi untuk lemak tak jenuh,
tetapi sejumlah obat yang mengandung karbon ikatan rangkap juga
menjalani karbon autoksidasi. Secara umum, proses rantai radikal
bebas terdiri dari tiga langkah yaitu : inisiasi, perambatan, penghentian.
2.4 Retinol
• Retinol (all-trans-retinol; vitamin A1) tidak larut dalam air
(kelarutannya sekitar 0,04 mg / ml pada suhu kamar).
• Retinol adalah tak jenuh ganda Jalur Degradasi 85
senyawa dan karenanya juga rentan terhadap degradasi oksidatif untuk
isomerisasi cis trans.

2.5 Antioksidan
• Antioksidan adalah eksipien farmasi yang mencegah atau menunda
oksidatif degradasi bahan aktif.
• Antioksidan diklasifikasikan menjadi tiga kelompok: antioksidan
fenolik (kadang-kadang disebut antioksidan sejati), agen pereduksi,
dan agen pengkelat.
• Antioksidan fenolik adalah fenol terhalang secara sterik yang bereaksi
dengan radikal bebas, menghalangi reaksi berantai.
ISOMERISASI
 Isomerisasi adalah proses degradasi di mana obat terdegradasi
membentuk produk dengan formula kimia yang identik (mis., isomer).
 Isomer memiliki komposisi kimia yang sama tetapi konfigurasi yang
berbeda atau struktur dan memiliki sifat fisikokimia yang berbeda.
 Sebagian besar reseptor obat dan banyak enzim bersifat stereoselektif
dan stereospesifik; dengan demikian, isomer obat akan memiliki sifat
biologis yang berbeda, termasuk sifat farmakologis dan toksikologis.
 Sebagai contoh, asam L-askorbat alami memiliki aktivitas
antiscorbutic, tetapi sintetis Asam D-askorbat tidak. Namun keduanya
memiliki sifat antioksidan. Ada dua kategori utama isomer (yaitu
stereoisomer dan struktural isomer).
3.1 Stereoisomer
• Ephedrine memiliki dua pusat kiral (n=2), sehingga menimbulkan
empat stereoisomer (n2=4). Keempat stereoisomer dikenal sebagai
senyawa yang dikenal sifat biologis:

3.2 Isomer Struktural

• Isomer struktural (isomer konstitusional) memiliki molekul yang sama
rumus, tetapi atom disusun dengan cara yang berbeda. Sebagai contoh,
n-propanol (propan-1-ol) dan isopropanol (propan-2-ol) bersifat
struktural isomer dengan rumus molekul yang sama (C3H8O) tetapi
berbeda sifat fisikokimia, seperti titik didih dan kerapatan. Propanol
dan isopropanol adalah isomer posisi.
• Tautomer juga merupakan isomer struktural
tetapi mereka mudah dipertukarkan oleh reaksi kimia yang disebut
tautomerisasi.
3.3 Epinefrin
• L- (2) -Epinephrine (l-adrenalin atau 4 - [(1R) -1-hydroxy-2
(methylamino) etil] benzena-1,2-diol) memiliki satu pusat kiral.

• Dalam larutan air, epinefrin mengalami asam spesifik yang dikatalisis

rasemisasi

3.4 Tetrasiklin
• Tetrasiklin membentuk kelompok yang terdiri dari antibiotik alami
dari empat cincin hidrokarbon. Cincin ditulis dari A ke D, dan angka
dimulai di bagian bawah ring A.
• Tetrasiklin adalah cukup stabil dalam larutan air di bawah kondisi
asam, tetapi sedang agak labil dalam kondisi dasar. Namun, di bawah
netral hingga kondisi asam, tetrasiklin dan tetrasiklin lainnya
mengalami epimerisasi.

3.5 Pilocarpine
• Pilocarpine (pKa57.1 pada 25 C) adalah obat antiglaucoma yang
diberikan sebagai larutan tetes mata berair.
• Pilocarpine adalah lakton dengan dua asimetris atom karbon yang
mengalami hidrolisis di bawah asam dan kondisi alkali.
• Dalam kondisi basa, epimerisasi adalah jalur degradasi minor (B20%):
3.6 Isomerisasi Cis Trans
• Isomerisasi Cis trans juga disebut isomerisasi geometris, yang
menggambarkan orientasi relatif gugus fungsi dalam suatu molekul
itu, secara umum, mengandung ikatan rangkap.
• Isomerisasi Cis trans,
Namun, juga dikenal dalam struktur cincin di mana rotasi obligasi
dibatasi. Contoh isomerisasi cis trans adalah degradasi retinol (all-
trans vitamin A1):
• Obat-obatan terkait, seperti all-trans-retinoic acid (tretinoin), 9-cis-
retinoic asam (alitretinoin) dan asam 13-cis-retinoat (isotretinoin), juga
rentan untuk isomerisasi cis trans. Namun, oksidasi paling sering
utama jalur degradasi retinol dan senyawa terkait.
DEGRADASI FOTOCHEMICAL
 Sejumlah obat dapat mengalami dekomposisi fotokimia, beberapa di
antaranya lebih mudah daripada yang lain, dan dalam banyak kasus
mekanisme reaksinya agak rumit.
 Sebagai contoh, piroxicam menurun melalui dua jalur: jalur hidrolitik
dan jalur fotokimia.
• Jalur degradasi piroksikam dan konsentrasi relatif produk yang
terbentuk tergantung pada kondisi, termasuk Ph medium. Jalur
degradasi fotokimia umum lainnya termasuk dehalogenasi (e.g.,
norfloxacin, ciprofloxacin, dan chlorpromazine), dekarboksilasi (e.g.,
ibuprofen dan naproxen) dan penataan ulang (e.g., diazepam,
metronidazole, dan diethylstilbestrol).
DEKARBOKSILASI
 Dekarboksilasi tidak harus berupa degradasi fotokimia.
 Untuk contohnya, dekarboksilasi asam p aminosalisilat telah terbukti
menjadi penambahan proton pengontrol laju diikuti dengan
dekarboksilasi cepat.
DEHIDRASI
 Prostaglandin E2 (pKa55.0) mudah mengalami dehidrasi dalam
larutan air untuk membentuk prostaglandin A2 dan B2.
POLIMERISASI
 Formaldehida adalah gas, tetapi membentuk hidrat, metanadiol (H2C
(OH) 2), dalam larutan air:

 Metanadiol secara kimia reaktif dan bereaksi dengan sendirinya untuk

terbentuk polimer:
 Larutan formaldehida berair, yang dikenal sebagai formalin,
mengandung 40% (v / v) formaldehyde, sebagian besar ada yang larut
dalam air polimer (n < 7). Polimer yang lebih besar (n>7) lebih sedikit
larut dalam air, dan endapan dikenal sebagai paraformaldehyde.
 Metanol sering terjadi ditambahkan ke larutan formaldehida berair
untuk mencegah pembentukan dari presipitasi paraformaldehyde
putih. Larut dalam air trimer formaldehida siklik, yang dikenal sebagai
1,3,5-trioksana ((CH2O) 3), juga terbentuk dalam larutan formaldehida
berair.