Terapi Adjuvan Glukokortikoid Pada

Pasien Dengan Syok Sepsis

Original Article of The New England
Journal of Medicine

Muhammad Gilang Gumilar

1102011176
ABSTRAK
Latar Belakang
Penggunaan hidrokortison mengurangi mortalitas pada pasien dengan syok
septik belum jelas.

Metode
Kami secara acak menetapkan pasien dengan syok septik yang menjalani
ventilasi mekanik dan mendapatkan terapi hidrokortison (dengan dosis 200
mg per hari) atau placebo selama 7 hari atau sampai meninggal atau keluar
dari Intensive Care Unit (ICU), manapun yang terdahulu. Hasil primer
merupakan kematian karena penyebab apapun selama 90 hari.
Hasil
Sejak Maret 2013 hingga April 2017, sejumlah 3800 pasien menjalani
randomisasi. Terdapat 3659 pasien yang terkait dengan hasil primer (1832
diantaranya mendapat terapi hidrokortison dan 1826 mendapat placebo).
Saat 90 hari, 511 pasien pada kelompok hidrokortison dan 526 pasien pada
kelompok placebo telah meninggal. Pasien pada kelompok hidrokortison
memiliki jangka yang lebih pendek episode inisial dari ventilasi mekanik
dibandingkan dengan kelompok placebo. Pada kelompok hidrokortison
didapatkan lebih sedikit pasien yang mendapatkan transfusi darah. Tidak
terdapat perbedaan signifikan pada angka mortalitas saat 28 hari, angka
rekurensi syok, banyaknya hari selama kehidupan dan keluarnya dari rumah
sakit, rekurensi ventilasi mekanik, angka terapi renal pengganti, dan
insidensi dari onset baru bacteremia atau fungemia.

Kesimpulan
Diantara pasien dengan syok septik yang menjalani ventilasi mekanik, infus
hidrokortison kontinyu tidak menunjukkan hasil kurang dari 90 hari
mortalitas dibandingkan placebo.
 LATAR BELAKANG
Definisi sepsis

Sepsis adalah sakit parah akibat peradangan seluruh tubuh yang disebabkan
oleh infeksi, hal ini terjadi ketika aliran darah dipenuhi oleh zat kimia yang
dilepaskan oleh tubuh dengan tujuan untuk melawan infeksi, namun upaya
sistem imun ini justru dapat memicu respon inflamasi seluruh tubuh dan
memicu kerusakan beberapa sistem organ, menyebabkan organ-organ
penting gagal bekerja.
Sepsis, telah diidentifikasi oleh World Health Organization sebagai
prioritas kesehatan global, belum memiliki pengobatan farmakologis yang
terbukti, selain dari agen antibiotik, cairan, dan vasopresor yang sesuai;
dilaporkan tingkat kematian diantara pasien rawat inap berkisar antara
30% hingga 45%. Glukokortikoid telah digunakan sebagai terapi adjuvan
untuk syok septik selama lebih dari 40 tahun. Meskipun demikian,
ketidakpastian tentang keamanan dan efektivitasnya tetap ada. Uji coba
acak terkontrol yang dilakukan pada tahun 1980 menunjukkan bahwa
penggunaan metilprednisolon dosis tinggi (30 mg per kilogram berat badan)
terkait dengan morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi dibandingkan
kelompok kontrol. Dua uji acak, terkontrol yang meneliti efek hidrokortison
dosis rendah (200 mg per hari) pada mortalitas diantara pasien dengan syok
septik menunjukkan hasil yang bertentangan.
Ketidakpastian tentang efektivitas glukokortikoid dalam mengurangi mortalitas
diantara pasien dengan syok septik telah menghasilkan variasi luas dalam
praktek klinis. Laporan efek samping terkait dengan glukokortikoid, termasuk
superinfeksi dan efek metabolik dan neuromuskular, telah memperparah
ketidakpastian klinis. Kami merancang Pengobatan Terapi Tambahan
Kortikosteroid pada Pasien Kritis dengan Syok Septic (adrenal) untuk menguji
hipotesis bahwa hidrokortison menunjukkan mortalitas yang lebih rendah
daripada plasebo diantara pasien dengan syok septik.
 METODE

Penelitian kami adalah penelitian yang diinisiasi peneliti internasional,

pragmatis, double-blind, paralel-kelompok, acak, terkontrol yang
membandingkan infus intravena hidrokortison dengan plasebo yang sesuai
pada pasien dengan syok septik yang menjalani ventilasi mekanik di ICU.

Peserta yang memenuhi syarat adalah dewasa (≥18 tahun) yang menjalani
ventilasi mekanik, ada kecurigaan klinis kuat infeksi yang didokumentasikan,
yang memenuhi dua atau lebih kriteria dari systemic inflammatory response
syndrome, dan yang telah diobati dengan vasopressor atau agen inotropik
selama minimal 4 jam hingga dan pada saat pengacakan.
Pasien dikeluarkan jika mereka cenderung menerima pengobatan dengan
glukokortikoid sistemik untuk indikasi selain syok septik, telah menerima
etomidate (agen anestesi short-acting dengan penekan adrenal-supresi) selama
masuk rumah sakit saat ini, dianggap kemungkinan mati karena penyakit yang
sudah ada dalam 90 hari setelah pengacakan atau memiliki keterbatasan
pengobatan, atau telah memenuhi semua kriteria inklusi selama lebih dari 24 jam.

Pasien ditugaskan untuk menerima infus hidrokortison intravena dengan dosis

200 mg per hari atau plasebo yang sesuai. Blinding mengenai rejimen percobaan
dipastikan dengan suplai hidrokortison dan plasebo dalam vial yang tertutup dan
identik. Integritas tugas kelompok uji coba dikonfirmasi oleh individu independen
yang menilai sampel acak hidrokortison dan plasebo dari 10% populasi uji coba.
Rejimen percobaan disusun kembali untuk menghasilkan konsentrasi 1 mg per
mililiter hidrokortison atau volume yang setara (dalam mililiter) plasebo. Volume
dosis penelitian ditetapkan 200 ml, yang diberikan dengan cara infus intravena
kontinyu selama 24 jam untuk maksimal 7 hari atau sampai keluar ICU atau
kematian, mana yang terjadi lebih dulu. Pasien, dokter yang merawat, dan team
penelitian tidak mengetahui tugas dan urutan kelompok percobaan. Semua aspek
lain dari perawatan pasien dilakukan atas kebijaksanaan dokter yang merawat.
Hasil primer berupa kematian karena sebab apa pun pada 90 hari setelah
pengacakan. Hasil sekunder termasuk kematian karena sebab apa pun pada
28 hari setelah pengacakan, waktu untuk resolusi syok, kekambuhan syok,
lama rawat di ICU, lama rawat di rumah sakit, frekuensi dan durasi ventilasi
mekanik, frekuensi dan durasi pengobatan dengan terapi pengganti ginjal,
kejadian bakteremia onset baru atau fungemia antara 2 dan 14 hari setelah
pengacakan, dan penerimaan transfusi darah di ICU.
Hasil primer disajikan sebagai odds ratio untuk kematian, dengan interval
kepercayaan 95% yang sesuai, dianalisis dengan penggunaan model regresi
logistik dengan penyesuaian untuk variabel stratifikasi, dengan jenis
penerimaan (medis atau bedah) sebagai efek tetap dan situs percobaan
sebagai efek acak. Analisis sensitivitas tambahan dilakukan dengan
menambahkan kovariat berikut ke model regresi logistik utama: seks; usia;
Nilai Fisiologi Akut dan Evaluasi Kesehatan Kronis (APACHE) II, dinilai
dalam skala dari 0 hingga 71, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan
risiko kematian yang lebih tinggi; waktu dari awal syok hingga pengacakan;
dan penggunaan terapi pengganti ginjal dalam 24 jam sebelum pengacakan.
 HASIL

Sejak Maret 2013 hingga April 2017, kami mengidentifikasi 5501 pasien
yang memenuhi syarat, di antaranya 3800 terdaftar dalam uji coba di 69
ICU medis-bedah. ICU berada di Australia (45 situs), Inggris (12), Selandia
Baru (8), Arab Saudi (3), dan Denmark (1). Dari 3800 pasien yang
terdaftar, 1898 mendapat hidrokortison dan 1902 mendapatkan plasebo.
Sebanyak 114 pasien (3,0%) baik mengundurkan diri (24 pasien) atau tidak
memiliki informed consent yang diperoleh (90), dan 28 dari 3686 pasien
yang tersisa (0,8%) mangkir pada 90 hari. Dengan demikian, percobaan
termasuk 3658 pasien yang terdaftar, di antaranya 1832 pada kelompok
hidrokortison dan 1826 pada kelompok plasebo dimasukkan dalam analisis
hasil utama.

Regimen uji coba yang diberikan diterima oleh 1834 dari 1.837 pasien
(99,8%) dalam kelompok hidrokortison dan 1838 tahun 1843 (99,7%) pada
kelompok plasebo.
Pada 90 hari setelah pengacakan, 511 dari 1832 pasien (27,9%) yang telah
ditugaskan untuk menerima hidrokortison telah meninggal, seperti yang 526
dari 1826 (28,8%) yang telah ditugaskan untuk menerima plasebo (rasio
odds, 0,95; 95% interval kepercayaan [CI], 0,82 hingga 1,10; P = 0,50).
Tidak ada perbedaan antara kelompok yang signifikan dalam tingkat
kematian dalam analisis waktu-ke-peristiwa selama 90 hari setelah
pengacakan (rasio hazard, 0,95; 95% CI, 0,84-1,07; P = 0,42). Tidak ada
heterogenitas yang signifikan pada efek dari rejimen percobaan di hasil
utama dalam enam subkelompok yang ditentukan. Analisis sensitivitas pasca
hoc yang mengecualikan pasien yang menerima glukokortikoid label terbuka
tidak mengubah hasil outcome primer (rasio odds, 0,96; 95% CI, 0,82
hingga 1,12; P = 0,59).
Tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kelompok dalam
mortalitas pada 28 hari. Jangka untuk resolusi syok lebih pendek pada
kelompok hidrokortison dibandingkan pada kelompok plasebo. Waktu untuk
keluar dari ICU lebih pendek pada kelompok hidrokortison dibandingkan
pada kelompok plasebo. Setelah penyesuaian untuk beberapa perbandingan,
tidak terdapat perbedaan yang signifikan antar kelompok dalam jumlah hari
yang hidup dan keluar dari ICU (P = 0,047; tingkat ambang untuk
signifikansi setelah penyesuaian untuk beberapa perbandingan, P = 0,005)
 KESIMPULAN

Kami menemukan bahwa pemberian hidrokortison kurang dari 90 hari tidak

menyebabkan mortalitas dibandingkan plasebo di antara pasien dengan syok
septik. Efek ini tidak berbeda dalam salah satu dari enam subkelompok yang
ditentukan sebelumnya. Kami mengamati resolusi syok yang lebih cepat dan
insiden transfusi darah yang lebih rendah di antara pasien yang menerima
hidrokortison dibandingkan dengan mereka yang menerima plasebo. Pasien
yang mendapat hidrokortison memiliki waktu yang lebih singkat untuk keluar
dari ICU dan penghentian lebih awal dari episode awal ventilasi mekanik
daripada mereka yang telah ditugaskan untuk menerima plasebo.
Tidak ada perbedaan antara kelompok yang signifikan terhadap
mortalitas pada 28 hari, tingkat kekambuhan syok, jumlah hari yang
hidup dan keluar dari ICU atau rumah sakit, durasi dan tingkat
kekambuhan ventilasi mekanik, tingkat penggunaan terapi pengganti
ginjal, atau tingkat bakteremia atau fungemia onset baru. Pasien
yang mendapat hidrokortison memiliki lebih banyak efek samping
daripada mereka yang mendapat plasebo, tetapi kejadian ini tidak
mempengaruhi hasil yang berpusat pada pasien.
Penelitian kami memiliki keterbatasan. Dalam konteks uji coba pragmatis
yang besar, kami mengumpulkan data hanya tentang efek samping yang
telah dinilai oleh dokter yang merawat terkait dengan penelitian uji coba,
dan kami tidak mengadili penilaian ini. Pendekatan ini dapat melemahkan
kesimpulan tentang efek samping. Kami tidak mengumpulkan data mengenai
semua kemungkinan infeksi sekunder, dan kami hanya mencatat bakteremia
dan fungemia, yang sering terjadi kesalahan diagnostik atau bias penentuan.
Kami tidak mengadili kelayakan terapi antibiotik. Kami menggunakan tingkat
kekambuhan ventilasi sebagai pengganti untuk miopati tetapi tidak menilai
kelemahan neuromuskuler jangka panjang.