TRATAMIENTO DE LA

ESQUIZOFRENIA
REFRACTARIA

Dr. Enrique Bojórquez Giraldo

Profesor Principal de Psiquiatría
Facultad de Medicina – UNMSM
 La esquizofrenia es una enfermedad crónica y
progresivamente deteriorante.
 En más del 50 % de los pacientes, da lugar a una
enfermedad con progresiva reducción de la plasticidad
cerebral, que resulta en deterioro permanente, en un
nivel de moderado a severo
 Los déficits negativos y cognitivos omnipresentes en
todas las fases de la enfermedad, a pesar de la
resolución de los síntomas positivos, podría llevar a
considerar equívocamente a la mayoría de pacientes
como resistentes al tratamiento.
 Los antipsicóticos producen mejoría clínicamente
significativa; pero es difícil lograr una remisión
sintomática total.
 SEGUIMIENTO A 5 AÑOS

Un solo episodio 13%

Recaídas y remisiones con síntomas residuales 10%
Episodios severos, con mínimo deterioro 30%
Recaídas con incremento del deterioro
y síntomas negativos 47%

Deterioro funcional y discapacidad

Hegarty JD, et al. Am J Psychiatric. 1994;151(10):1409-1416

 En este sentido, existen diferentes niveles de respuesta
al tratamiento, así como de resistencia al mismo.
 Los pacientes que no mejoran con el tratamiento
antipsicótico son caracterizados como resistentes,
refractarios o no respondedores.
 En esto, ha influido el considerar la esquizofrenia como
una única enfermedad y a que los pacientes que no
mejoran no serían diferentes de otros, sino que estarían
más severamente enfermos.
 Otro factor que ha influido ha sido la creencia de que
este síndrome posee una fisiopatología homogénea y
que los antipsicóticos actúan sobre esta fisiopatología
concreta. La hipótesis dopamínica como causa
primaria, no permitió investigar otras vías.
 Esto ha llevado a investigar sobre factores
fenomenológicos, demográficos y/o biológicos que
pudieran estar asociados a la pobre respuesta
terapéutica y, por otra parte, a la exploración de
estrategias terapéuticas alternativas que ofrezcan
algún beneficio a este subgrupo de pacientes.
 TIPOS DE DEFINICION
Según el objetivo a alcanzar hay 3 tipos de definición:

 Muy restringida: con el propósito de caracterizar de

manera bien establecida a los pacientes resistentes al
tratamiento.

 Menos estricta: para investigar un fármaco nuevo para

el tratamiento de pacientes esquizofrénicos.

 Amplia: en relación con el desarrollo de estrategias para

pacientes con una respuesta escasa al tratamiento.
 CRITERIOS DE RESISTENCIA
(KANE Y COLS., 1988)
1) Síntomas positivos persistentes: por lo menos 4 puntos
en 2 de los siguientes 4 ítems del BPRS:
desorganización conceptual
ideación paranoide
contenido inusual del pensamiento
conducta alucinatoria.
2) Enfermedad moderadamente grave:
BPRS: mayor o igual a 45
Impresión Clínica Global: mayor o igual a 4.
3. Deterioro en el funcionamiento social, laboral o
ambos en los últimos 5 años.
4. Refractariedad al tratamiento: Al menos 3 períodos
de tratamiento con antipsicóticos durante los últimos 5
años en dosis iguales o mayores a 1000 mg/día de
clorpromazina durante 6 semanas, sin mejoría
significativa. Descenso menor al 20% del puntaje total
de la BPRS o intolerancia a la administración de 10 a
60 mg/día de haloperidol durante 6 semanas.
EQUIVALENCIA ENTRE LAS ESCALAS CGI,
BPRS Y PANSS (Leucht y col., 2006)

CGI BPRS PANSS Total

Levemente enfermo 30 58
Moderadamente enfermo 44 75
Marcadamente enfermo 55 95
Gravemente enfermo 70 116
Extremedamente enfermo 85 147
Posteriormente, el concepto de refractariedad se fue
modificando, tomando en cuenta:
 El numero de pruebas terapéuticas.
 La dosis de clorpromazina: con 400 mg/día se
bloquean entre el 80% y 90% de los receptores D. No se
observó beneficio alguno con dosis mayores.
Actualmente se acepta que un estudio de 4 a 6 semanas
de duración con 400 a 600 mg/día es adecuado.
 La influencia del medio ambiente en el tratamiento de
la esquizofrenia (institucionalización).
 Los diferentes niveles de respuesta al tratamiento.
 Las consecuencias sociales de la enfermedad.
 Las estrategias no farmacológicas.
 CRITERIOS DE REFRACTARIEDAD
(Brenner y Merlo, 1995)
1. Persistencia de síntomas moderados positivos, negativos
o de desorganización.
2. Deterioro cognoscitivo en múltiples esferas que
interfiere con el trabajo y la función social.
3. Trastornos recurrentes del humor y suicidabilidad.
4. Función social pobre y mal ajuste laboral.
5. Calidad de vida (subjetiva) pobre.
6. Conducta bizarra.
7. Un ensayo adecuado de un neuroléptico típico que
resulte tolerable para el paciente a dosis de 2 a 20 mg/dia
de haloperidol o equivalente durante un periodo de
tiempo de 6 a 12 semanas.
 CRITERIOS ACTUALES
El paciente debe presentar por lo menos 5 de estos 11
criterios:
1. Por lo menos 5 años de enfermedad.
2. Por lo menos una hospitalización al año.
3. Más de 2 meses de hospitalización continua en uno de
los internamientos.
4. No se evidencia recuperación completa, no vuelve al
estado premórbido.
5. Incapacidad para un funcionamiento personal y
social adecuado por presentar síndromes de
desorganización y déficit cognitivo.
6. No presenta mejoría clínica después del tratamiento con
2 antipsicóticos de núcleo químico diferente, a dosis
adecuadas y equivalentes, después de un tiempo de 4 a
8 semanas por lo menos.
7. Ideación y/o actos suicidas recurrentes
8. Hostilidad y/o conducta agresiva recurrentes
9. Interferencias para realizar actividades laborales
10. Síntomas positivos y/o negativos que requieren
atención constante.
11. Síndrome extrapiramidal con manifestaciones
severas
 DIFERENCIACIÓN DEL CONCEPTO DE
RESISTENCIA
 Resistencia y cronicidad no tienen el mismo
significado.

 Resistencia y gravedad tampoco son sinónimos.

 Resistencia y discapacidad: a largo plazo, la

esquizofrenia provoca diferentes grados de discapacidad
social y laboral en la mayoría de los casos.

 El mejor resultado al que se puede aspirar es la

respuesta parcial al tratamiento. Por lo tanto, la falta de
remisión completa de los síntomas no es resistencia.
La resistencia debe analizarse según diferentes aspectos:

 Si es primaria o secundaria, es decir, si se manifiesta

con el tratamiento inicial o con uno posterior.

 Su carácter global o parcial, es decir, si afecta a todos

los síntomas o sólo a algunos.

 El cumplimiento del tratamiento.

 La tolerancia del fármaco.

 EPIDEMIOLOGIA
 Los estudios sobre la resistencia al tratamiento en la
esquizofrenia son escasos. La prevalencia varia, en
función del diseño del estudio, la procedencia de la
muestra y los criterios de refractaredad utilizados.
 En un estudio de pacientes ambulatorios en California, los
valores variaban, 13% usando los criterios de Kane y
43% usando criterios menos estrictos (Juárez-Reyes MG
et al 1995).
 En un estudio español la frecuencia era 42.9%, pero al
utilizar un criterio de resistencia menos amplio, el valor
descendió a 12.9% (Cervera S ,y Seva A, 2006).
 En promedio se calcula que entre el 15% y 25% de los
pacientes no responden a la terapia.
 J. Lieberman, encuentra que 10 a 15% son refractarios
desde el primer episodio, mientras que 20 a 25% se
convierten en resistentes después de repetidos
episodios psicóticos durante el curso de la enfermedad.
 Por otro lado la mayor parte de trabajos basan la
mejoría en la evolución de los síntomas positivos; a
pesar de las evidencias de que los síntomas negativos,
cognitivos y afectivos no mejoran o aún empeoran.
 En resumen, dado que la definición de resistencia al
tratamiento no esta estandarizada no se conoce la
prevalencia exacta de la resistencia al tratamiento.
 CURSO DE LA ESQUIZOFRENIA
REFRACTARIA
 Carecemos de estudios longitudinales suficientes que nos
permitan afirmar si la refractariedad al tratamiento esta
presente desde el inicio de la enfermedad o se va
desarrollando con el tiempo.
 Parece que el grueso de los pacientes con un primer
episodio psicótico responde inicialmente bien al
tratamiento. Sin embargo, 5 a un 20% ya presenta
síntomas positivos persistentes desde el primer
episodio (Meltzer y Kostakoglu, 2001); y este grupo
continuara con dichos síntomas a lo largo de la
enfermedad, además, de síntomas negativos,
cognoscitivos y una pobre función social y ajuste laboral.
 Se ha intentado encontrar diferencias entre aquellos
pacientes que presentan resistencia desde el inicio y
aquellos en los que ésta sobreviene en el curso de la
enfermedad. Las únicas diferencias encontradas, es que
el grupo de pacientes con inicio precoz presento un
numero mayor de ingresos, un peor cumplimiento del
tratamiento, un mayor numero de intentos de
suicidio y una menor duración del tratamiento inicial
(Meltzer y col.,1998) .
 VARIABLES CLINICAS Y DEMOGRAFICAS
ASOCIADAS CON LA REFRACTARIEDAD
 El sexo es un robusto predictor de respuesta a
tratamiento. El hallazgo de una mejor respuesta de las
mujeres a los antipsicoticos clasicos ha sido
frecuentemente replicado (Leung y Chue, 2000). Esto no
esta tan claro en el caso de los antipsicoticos atipicos.
 Los pacientes refractarios presentan una edad de inicio
menor que los respondedores (aproximadamente cinco
años) (Meltzer y col., 1997).
 Hay evidencias de que los gemelos monozigoticos
concordantes para la esquizofrenia, también lo son
para la refractariedad al tratamiento (Torrey y col.,
1994).
 Los antecedentes obstétricos son mas frecuentes en los
pacientes refractarios (Robinson y col., 1999).
 Se ha señalado una relación entre un ajuste premorbido
malo y un peor resultado funcional tras la
enfermedad es mas pronunciado en la esquizofrenia
refractaria (Cannon y col., 1999; Robinson y col., 1999).
 Se ha encontrado que una mayor duración del período
de psicosis no tratada, conlleva una peor respuesta
futura al tratamiento (Johnstone y col., 1990; Wyatt,
1991; Loebel y col., 1992).
 Por ultimo, se ha encontrado una mayor presencia de
los llamados signos neurológicos menores entre los
pacientes con pobre respuesta al tratamiento
(Kolakowska y col., 1985).
 “PSEUDO RESISTENCIA” AL
TRATAMIENTO
 DOSIS ANTIPSICÓTICA:
 En general, se considera que cada fármaco tiene su
propio rango de dosis eficaz.
 Sin embargo, algunas veces se necesita un ajuste al
alza debido a las interacciones farmacocinéticas
con otros fármacos o con drogas de recreo.
 DURACIÓN DEL PERIODO DE TRATAMIENTO:
 Análisis recientes indican que se producen mas
mejoras durante las 2 primeras semanas de
tratamiento que durante la segunda quincena; y que
el 70% de la mejoría total obtenida a 1 año puede
obtenerse al final de las 4 primeras semanas de
tratamiento.
 Sin embargo, en muchos pacientes “una respuesta
completa” puede requerir varios meses.
 Aunque no puede predecirse el momento preciso de la
respuesta de un individuo, la falta de una respuesta
en 2 semanas, con evidencia de niveles plasmáticos
adecuados, sugeriría la necesidad de administrar
un fármaco diferente. Alguna respuesta en ese
periodo aconseja la continuación del tratamiento
durante al menos 4 a 6 semanas, lo cual es la
recomendación estandarizada para un periodo
adecuado.
 ADHERENCIA AL TRATAMIENTO:
 En general, se considera un 65% de adherencia en
las primeras 4-6 semanas; y un 25% a los 2
años.
 En el estudio CATIE el 26 % mantienen y el 74%
descontinúan el tratamiento en el periodo de 18
meses.
 Otro factor asociado a la no adherencia son los
efectos secundarios. Dado que la segunda
generación de antipsicóticos causa menos SEP, los
clínicos esperaban que los pacientes tuvieran mas
adherencia; sin embargo, la tasa de adherencia
parece ser similar con AP de primera y segunda
generación.
 COMORBILIDAD:
 Uso de drogas: Algunas sustancias pueden
inducir o exacerbar los síntomas psicóticos,
incluso en pacientes que están tomando
antipsicóticos, dando la imagen de resistencia al
tratamiento. Existe también la posibilidad de que
las drogas hagan mas persistente la
esquizofrenia.
 El TOC: El tratamiento de esta comorbilidad puede
ser complicada por el hecho de que, según una serie
de casos reportados, los antipsicóticos atípicos
pueden asociarse con la aparición o el
agravamiento, de síntomas obsesivos
compulsivos; y los AD pueden inducir síntomas
psicóticos.
En conclusión los siguientes pasos pueden ayudar a los
clínicos a excluir la posibilidad de pseudo-resistencia:
 Optimizar la dosis de medicación antipsicótica, lo que
incluye el escalado de dosis y revisar los niveles
plasmáticos y evaluar si hay posibilidad de interacciones
farmacocinéticas.
 Optimizar la duración del tratamiento antipsicótico,
típicamente una prueba de 4-6 semanas, dando la dosis
optima.
 Monitorizar los efectos adversos de los fármacos
psiquiátricos y de otras clases que pueden imitar el
empeoramiento de los síntomas positivos (acatisia,
delirio) o negativos (hipocinesia).
 Buscar patologías comorbidas tales como los
trastornos por uso de drogas, ingesta excesiva de
cafeína, depresión y TOC.
 Valorar la adherencia a la medicación usando diversas
técnicas.
 TRATAMIENTO DE LA
ESQUIZOFRENIA RESISTENTE O
REFRACTARIA
 CLOZAPINA: EL PATRÓN-ORO EN
ESQUIZOFRENIA RESISTENTE
 Parece fuera de toda duda que la clozapina continúa
siendo, el gold standard en esquizofrenia resistente.
 La clozapina puede considerarse como el precursor o
prototipo de los antipsicóticos atípicos, ya que fue el
primero en el que se observaron pocos SEP y alguna
acción sobre los síntomas negativos, sin objetivarse
elevaciones de la prolactina ni discinesias tardías.
 La clozapina presenta un perfil receptorial complejo; que
ha llevado el concepto de antipsicótico atípico más allá
del antagonismo serotonina-dopamina, ya que la
atipicidad se relacionaría, más bien, con mecanismos
de acción muy diversos.
 La clozapina, si bien se considera, el fármaco más eficaz
entre los antipsicóticos, es también uno de los de
mayores efectos secundarios; algunos potencialmente
graves, lo que obliga al clínico a una monitorización
estrecha del paciente.
 La clozapina mejora síntomas positivos y negativos,
síntomas de psicopatología general y también en el
funcionamiento social, capacidad de trabajo y calidad
de vida. Así mismo, disminuye el riesgo de recaídas y
de ingresos hospitalarios.
 Sin embargo, tras el tratamiento con clozapina, un 40–
70% de pacientes continúa mostrando también
resistencia.
 El tratamiento suele iniciarse con 25mg una o dos
veces al día, incrementándose gradualmente hasta la
dosis de ataque habitual (300–600mg/d). Las dosis de
mantenimiento se sitúan entre 200 y 400mg/d.
 Los efectos adversos más frecuentes son la sedación, el
incremento de peso y la hipersalivación.
 La agranulocitosis, el efecto indeseable potencialmente
más grave, ocurre en un 0,5–2% de pacientes, y obliga a
una monitorización estrecha del hemograma
(semanal durante las primeras 18 semanas y mensual
a partir de ahí). Se considera debe suspenderse el
tratamiento cuando el recuento leucocitario baja de
3.000cel/mm3 o el número de neutrófilos baja de
1.500cels/mm3. Suele presentarse entre las semanas 4 y
18 tras el inicio del tratamiento,
 OTROS ANTIPSICÓTICOS EN ESQUIZOFRENIA
REFRACTARIA
 Si bien parece cierto que el establecer un techo
terapéutico individualizado para cada paciente puede ser
de utilidad, lo cierto es que el uso de dosis altas de
antipsicóticos, de uno solo o de varios en
combinación, lejos de aportar mejoría clínica, parece
conllevar un aumento de los efectos secundarios,
tanto en lo referente a su frecuencia de presentación
como a su gravedad.
 ESTRATEGIAS DE POTENCIACIÓN EN
ESQUIZOFRENIA REFRACTARIA A CLOZAPINA
Antipsicóticos atípicos: sulpiride/amisulpiride (&)
Risperidona (&)
Ziprasidona
Aripiprazol
Reguladores del humor: Litio (&)
Acido valproico
Lamotrigina (&)
Terapia electroconvulsiva (TEC) (&)
Experimentales*: moduladores glutamatérgicos-NMDA
(&) Estrategias con mayor respaldo empírico
 ESTRATEGIAS DE POTENCIACIÓN CON OTROS
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
POTENCIACIÓN CON BENZAMIDAS (SULPIRIDE
Y AMISULPIRIDE)
 Munro et al, incluyeron en un estudio de potenciación
con amisulpiride a 33 pacientes con respuesta subóptima
a clozapina, evaluando la respuesta a los 3 y 6 meses de
tratamiento combinado. Concluyeron que amisulpiride
obtenía una sustancial mejora tanto en síntomas
positivos como negativos, con un perfil de efectos
indeseables tolerable de la combinación.
 N= 33 no respuesta o parcial a CLOZ (6 meses)
 Dosis media:
CLOZ: 519 mg/ día (100-900)
AMI: 600 mg/día (300-800)
 Resultados:
28 completaron el estudio (6 meses)
20 (71%): mejoría significativa (> 20% BPRS)
15: mejoría en S+
17: mejoría en S-

Munro et al, Amisulpride augmentation of clozapine: an open non-

randomized study in patients with schizophrenia partially response to
clozapine, Acta Psychiatrica Scandinavica, 2004: 110: 292-298.
 Genc et al, estudiaron a 56 pacientes refractarios a la
clozapina, asociando esta a una rama de amisulpiride y a
otra de quetiapina. La mejoría obtenida por la rama de
amisulpiride fue superior a la de quetiapina. La
combinación fue también bien tolerada.
 Pani et al, adicionaron amisulpiride de 200–800mg/d al
régimen de clozapina. Se redujo la puntuación BPRS
total, mejoró la impresión clínica global, los síntomas
positivos y los negativos, con una mejoría global en el
71–86% de los pacientes. En esta estrategia de
potenciación, el antagonismo combinado D2–D3 de
amisulpiride y D4 de clozapina podría estar en la base de
la respuesta clínica.
COMBINACIÓN DE CLOZAPINA Y AMISULPRIDE
EN ESQUIZOFRENIA RESISTENTE
 N=15 (11 por síntomas positivos persistentes, 3 por
S + y S- persistentes, y 7 por efectos secundarios).
 Dosis media:
CLOZ: 375 mgr/día (75-800)
AMI: 527 mgr/día (200-1200)
 Resultados: 6 pacientes: mejoría total; 8 pacientes,
mejoría marcada; 1 retirada por leucopenia
 Esta combinación permitió reducir en un 24% la dosis
diaria de CLOZ
Zink et al, Pharmacopsychiatry 2004, 37: 26-31
 7 pacientes tratados con haloperidol, perfenazina,
tioxanteno
 Clozapina/ 30 semanas/ dosis media: 293 mgr/día
 No mejoría significativa
 Se asocio amisulpride: dosis media: 543 mgr /día (200-
800)
 Resultados:
Mejoría clínica significativa en S+ y S-
No efectos secundarios
No alteraciones en EEG
Agelink et al: Clozapine with Amisulpride for refractory
schizophrenia, American Journal of Psychiatry, 2004, 161; 5:
924-925
 Mujer, 36 a., esquizofrenia paranoide (10 años), 3
ingresos (total: 18 meses)
 Tratamientos previos: Trifluperazina, risperidona,
amisulpride, clopixol depot; y luego Clozapina: 400
mg/día
 CLOZ (400 mg) + AMI (400) durante 6 semanas
 Mejoría significativa en S+ y S-
 No efectos secundarios

George y Cowan, Effectiveness of amisulpride augmentation of

clozapine in a non-responder to either drug alone, Acta
Psychiatrica Scandinavica, 2005: 111: 163
 AUMENTACION CON AMISULPRIDE EN
ESQUIZOFRENICOS NO RESPONDIENTES A
MONOTERAPIA CON ANTIPSICOTICOS
• N= 15; con tratamientos previos (al menos dos en mono o
politerapia): CLOZ, OLAN, RISP, ZIPRA
• Se asocia amisulpride (dosis media: 693 mg/día):
– 5 con CLOZ (300-650 mg) + AMI (800-1200 mg)
– 5 con OLA (10-20 mg) + AMI (300-800 mg/d)
– 4 con RIS (4-8 mg) + AMI (300-600 mg/día)
– 1 con ZIP (160 mg) + AMI (600 mg/día)
• Mejoría clínica en 12 pacientes (80%); en 7 (46.7%)
mejoría marcada; y en 5 (30%) mejoría moderada.
Lerner et al, Clin Neuropharmacology; 2005, 28: 66-71
 Ningún paciente empeoró
 Mejoría:
 Disminución de las conductas agresivas.
 Sedación y disminución de la agitación psicomotora.
 Mejoría de los síntomas positivos y negativos.
 Mejoría en el funcionamiento cotidiano.
 Efectos secundarios leves (estreñimiento y temblor) en
dos pacientes (AMI+RISP)
 No diferencias entre las distintas combinaciones
 LIMITACIONES

 Ensayos abiertos, no controlados,

 Escaso número de pacientes

 Riesgo en seguridad y eficacia

 Alto coste económico

AMISULPRIDA: ANTAGONISMO PURO D2-D3
Minimiza los efectos secundarios mediados por neuroreceptores
PERFIL DE LA FIJACIÓN DE LOS RECEPTORES DE ANTIPSICÓTICOS

Receptor Subtipo Afinidad por el Receptor Posible efecto

clinico
Amisul olanzapine quetiapine risperidone clozapine haloperidol
prida
receptores a- a1 - ++ +++ +++ +++ +++ Hipotensión,
adrenérgicos taquicardia,
a2 vértigo, disfunción
- - + +++ ++ - sexual
serotonina 5HT2A - +++ +++ +++ +++ ++ Sedación,
5HT2C incremento de
- ++ +++ +++ ++ - peso
mAch M1-M2 - ++ - - ++ - Efectos
anticolinérgicos,
deficit cognitivo
histamina H1 - +++ ++ +++ +++ - Sedación,
incremento de
peso

Diferencias en acciones farmacologicas no implican necesariamente diferencias en

eficacia/tolerabilidad
Adapted from Duncan et al. 1989, Sunhara et al. 1991, Sokoloff et al. 1992, Bymaster et al. 1996,
Schotte et al. 1996, Schoemaker et al. 1997 + package inserts
 AMISULPRIDE + CLOZAPINA

 Asociación exitosa
 Resultados no aplicables a otras asociaciones
 Las dos teorías explicativas: optimización de la
ocupación de D2 y ampliación del perfil de la
clozapina al añadir el antagonismo de D3.
 No recurrir a cualquier asociación de antipsicóticos
 Hacerlo después del fracaso de la monoterapia a dosis y
duración adecuadas

(Stahl y Freudenreich, 2004)

POTENCIACIÓN CON RISPERIDONA
 Josiassen RC et al, en un ensayo controlado, a doble
ciego y frente a placebo de 12 semanas de duración
encontró superioridad en la combinación de clozapina
con risperidona 6mg/d, tanto en síntomas positivos
como negativos. La tolerancia del tratamiento combinado
fue satisfactoria.
 Kontaxakis et al, revisaron 15 estudios con esta
combinación (2 ensayos controlados, 3 ensayos abiertos y
8 series de casos), encontrando también resultados
positivos en general, aunque con algunos efectos
indeseables: SEP o acatisia (9,3%), sedación (7%) e
hipersalivación (5,8%). Este mismo grupo también
encontró esta combinación como la más frecuentemente
usada tras revisar 15 estudios preexistentes.
POTENCIACIÓN CON ZIPRASIDONA
 Zink M et al, en un caso único describió buena
respuesta con esta combinación, sobre todo al permitir
reducir la dosis previa de clozapina y mejorar algunos
efectos secundarios.
POTENCIACIÓN CON ARIPIPRAZOL
 Karunakaran et al, describieron, analizando
retrospectivamente una muestra de 24 casos con esta
pauta, una mejoría en los síntomas positivos,
negativos, funcionamiento social y efectos
secundarios.
 Stoner et al, usaron esta combinación exitosamente en
un paciente con intolerancia a dosis elevadas de
clozapina, lo que permitió reducir la dosis.
 POTENCIACIÓN CON REGULADORES DEL
HUMOR
LITIO
 Kontaxakis VP et al (2005), y Zink M et al (2010),
comunican buenos resultados al añadir litio a la
clozapina, sobre todo en pacientes esquizoafectivos. La
inducción de leucocitosis benigna, habitual en los
tratamientos con litio, podría representar aquí una
ventaja.
ÁCIDO VALPROICO
 Se desconoce si la adición de ácido valproico a la
clozapina mejora los resultados del tratamiento, aunque
puede resultar eficaz cuando se precisen dosis elevadas
de clozapina por su acción anticonvulsivante.
LAMOTRIGINA
 Es el fármaco más estudiado, con evidencia creciente de
resultados positivos, tanto de metaanálisis (Tiihonen J et
al, 2003), ensayos clínicos (Zoccalli R et al, 2007; Goff
DC et al, 2007) y series abiertas (Dursun SM et al, 1999;
Dursun SM et al, 2001; Williams HJ et al, 2006) .
 El metaanálisis de Tiihonen et al (2009) agrupó 5 ensayos
clínicos con 161 pacientes y un seguimiento de 10 a 24
semanas, obteniendo resultados significativamente
mejores que el placebo tanto en síntomas positivos
como negativos. La dosis de lamotrigina usada fue de
100 y 400mg/d. El mecanismo de acción hipotetizado es
la reducción de la hiperactividad, hiperlocomoción y
conductas estereotipadas inducidas por fenciclidina
(mecanismo NMDA-glutamatérgico de lamotrigina).
 TRATAMIENTOS EXPERIMENTALES:
MODULADORES GLUTAMATÉRGICOS,
ACTUACIÓN SOBRE RADICALES LIBRES
 La mayor parte de los tratamientos experimentales actúan
bloqueando el proceso de neurodegeneración y apoptosis. La
excitotoxicidad es la vía final común en la que el proceso normal de
neurotransmisión excitadora se desregula, excitándose la célula
nerviosa en exceso hasta provocarse su muerte.
 Cualquier proceso patológico que desencadene una alteración en
la actividad glutamatérgica podría dar lugar a una apertura
excesiva de los canales de calcio neuronales, entrando calcio al
interior de manera masiva, lo que produciría toxicidad celular.
 En este sentido, la vitamina E ejercería una acción limpiadora
de radicales libres, y ha sido usada por este motivo en diversos
procesos neurodegenerativos como los accidentes
cerebrovasculares y la enfermedad de Alzheimer. También se ha
usado en la esquizofrenia.
 Diferentes estudios han señalado la existencia de una hipofunción
NMDA en la esquizofrenia.
 En esta línea, se sabe que los agonistas del receptor
metabotrópico NMDA-glutamato (mGlu 2/3) mejoran los
síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia (Marek GJ et
al, 2010).Por lo tanto, es de esperar que en los próximos años
asistamos a un incremento en el uso de moduladores
glutamatérgicos en la esquizofrenia.
 Tsai GE y Lin PY (2009), en un metaanálisis de 26 estudios
(N=800), ha descrito que algunos agonistas glutamatérgicos como
la glycina, la D-serina y la sarcosina mejoran varios dominios
sintomáticos en los pacientes esquizofrénicos, mientras que para
otros compuestos como la cycloserina se describirían resultados no
concluyentes. La Minociclina, que bloquea la acción neurotóxica de
los antagonistas glutamatérgicos, es asimismo efectiva en
diferentes dimensiones psicopatológicas de la esquizofrenia
(Chaves C et al, 2009).
TRATAMIENTO ELECTROCONVULSIVO
En los casos de esquizofrenia refractaria (a pesar de no
existir una conceptualización homogénea entre los
diversos estudios que la abordan):
 Existe cierta evidencia de que la TEC parece
beneficiar a algunas personas que han mostrado
una respuesta limitada a los antipsicóticos.
 Existe cierta evidencia (débil Ic) en cuanto a la
seguridad de administrar conjuntamente la CLZ y TEC
en los pacientes esquizofrénicos o esquizoafectivos
resistentes a la clozapina. La combinación de ambos
tratamientos parece ser efectiva, por lo menos a
corto plazo.
 CONCLUSIONES
 Con los estudios disponibles hasta el momento, no existe
fármaco, típico o atípico, que sea de referencia para
tratar la esquizofrenia resistente, salvo la clozapina.
 Cuando se comparan ASG con APG en esquizofrenia
refractaria no alcanzan el grado de evidencia para
elevar una recomendación. Hay evidencia débil con
alguno de los ASG, como es el caso de olanzapina para la
esquizofrenia refractaria y amisulpride para el tratamiento
de los síntomas negativos persistentes.
 El uso de dosis altas de antipsicóticos no aporta
evidencia de eficacia en la esquizofrenia refractaria,
solo aumenta los efectos secundarios, tanto en frecuencia
de presentación como en gravedad.
 En los estudios de combinación de antipsicóticos no
hay evidencia de su eficacia.
 Las estrategias de potenciación con antipsicóticos y
otros fármacos no están sustentadas por la evidencia.
Existen sin embargo datos incipientes para alguna
moléculas.
 En Terapia Electroconvulsiva hay evidencias
moderadas en esquizofrenia refractaria cuando se da
combinada con antipsicóticos en aspectos de
funcionamiento global, reducción de recaídas y estado
mental.
 Otras estrategias terapéuticas como la psicocirugía o la
estimulación magnética transcraneal no se pueden
recomendar como técnicas de tratamiento de la
esquizofrenia refractaria a tratamiento.
 Respecto a estrategias de tratamiento psicosociales,
como la rehabilitación vocacional, las Intervenciones
Familiares, la psicoeducación, la terapia asertivo
comunitaria, y la terapia cognitiva; si bien no tienen
evidencias de eficacia en esquizofrenia refractaria,
sin embargo, se recomiendan su uso como en la
esquizofrenia estándar, con el objetivo de facilitarles el
acceso al empleo, brindar apoyo, mejorar el
funcionamiento social, la adherencia al tratamiento. y el
conocimiento de los pacientes y familiares sobre la
enfermedad.
 Para la terapia de conducta, la psicoterapia de grupo, las
psicoterapias psicoanalíticas y psicodinámicas no se han
encontrado evidencias sobre su eficacia.