RESEPTOR HORMONAL

( DR. GUNAWAN PURNOMO - BAG. BIOKIMIA )

• DEFINISI : adalah R yang berfungsi

1. mampu mengikat hormon
2. mampu memasangkan pengikatan hormon dengan
aksi hormon

• PENGGOLONGAN : berdasarkan lokasinya pada sel target

1. pada permukaan sel :
fungsi utamanya mentransport ligandnya ke-dalam sel
dengan suatu proses sebagai endocytosis yang diantarai-
reseptor (contoh, reseptor lipoprotein densitas rendah=LDL)
2. didalam sel :
berfungsi sebagai faktor transkripsi
( contoh, reseptor untuk hormon steroid & tiroid )
PENGGOLONGAN RESEPTOR HORMON
 II. RESEPTOR2 PERMUKAAN SEL

• PENGGOLONGAN : berdasarkan mekanisme molekuler menye-

lesaikan fungsi pengsinyalannya.

1. R Saluran ion berpintu-ligand ( contoh, R nicotinic acetylcholin )

2. R kinase tyrosin ( contoh, R untuk insulin dan insulin-like
growth factor I )
3. R kinase serin / threonin ( contoh, R untuk activin & inhibin )
4. R siklase guanylat ( contoh, R atrial natriuretic factor )
5. R pasangan protein-G ( contoh, R untuk agen2 adrenergik,
muskarinik cholinergik, hormon glyko-
protein, glucagon, paratiroid )
6. R cytokine ( contoh, R untuk growth hormon, prolactin &
leptin )
• R BIFUNGSI : yang dapat mengikat hormon & juga sebagai
EFEKTOR yang berfungsi sebagai enzim /
saluran ion.
contoh : golongan R no. 1 s/d 4.

• R no. 5 & 6 : dapat mengikat hormon, tapi harus merekrut 1

molekul terpisah untuk mengkatalisis fungsi
EFEKTOR.
contoh, R pasangan protein-G memakai
protein-G mengatur molekul2 aliran
hilir.
R cytokin merekrut kinase tyrosin
sitosolik ( contoh, Janus family tyro-
sin kinase, JAKs ) sebagai EFEKTOR
memicu jalur pengsinyalan hilir .
 RESEPTOR KINASE TYROSIN I

• Semua R kinase tyrosin mempunyai ciri2 struktural umum :

- 1 domain ekstrasel berisi tempat pengikatan-ligan
- 1 domain transmembran tunggal
- 1 domain intrasel , berisi domain katalitik/pengatur kinase tyrosin
• Motif2 struktural :
Cys, cysteine; EGF, epidermal growth factor; Ig, Immunoglobulin;
PDGF, platelet-derived growth factor.
RESEPTOR TYROSIN KINASE I
 RESEPTOR KINASE TYROSIN II

• Analisis GENOME manusia : ada ± 100 R K-T

• Domain K-T adalah rangkaian yang paling diawetkan
• Keluarga R K-T dapat dibagi menjadi 16 sub-keluarga
terutama berdasarkan perbedaan struktur domain
ekstra-sel
• Variasi dari rangkaian domain ekstrasel memungkinkan R meng-
ikat ligan2 yang strukturnya ber-macam2.
• R EGF ( epidermal growth factor )
- R K-T R pertama yang diteliti memiliki aktivitas kinase tyrosin
- R K-T R pertama yang di-cloning.
- bila ligan ( - ), bentuknya terutama monomer ( juga R lain gol. Ini )
dan terjadi dimerisasi bila mengikat ligan
• - selain dapat membentuk homodimer, mampu membentuk hetero-
dimer dengan anggota keluarga R K-T yang lain
 RECEPTOR TYROSINE KINASES ( RTKs )

• PENGGOLONGAN
1. Contoh, R EGF. Berisi rangkaian kaya cysteine pada domain
ekstrasel
2. Contoh, R insulin & IGF-I. Juga kaya cysteine , umumnya
heterotetramerik dengan polipeptide individu ada ikatan disulfid
3. Contoh, R PDGF. Ada domain immunoglobulin-like (5 )pada
bagian ekstrasel, dan ada “ kinase insert “ di-tengah domain.
4. Contoh, R FGF. Ada domain immunoglobulin –like ( 3 )
dan ada “ kinase insert “
5. contoh, R VEGF. Ada domain immunoglobulin-like ( 7 )
dan ada “ kinase insert “
6. contoh, R HGF ( hepatocyte growth factor) , R SC ( scatter factor )
ini heterodimerik seperti gol.2 , kecuali 1 dari 2 subunit protein total
ekstrasel .
R HGF adalah proto-oncogene yang aslinya dikenal sebagai
met-oncogene .
 RECEPTOR TYROSINE KINASE
7. Contoh, keluarga R neurotrophin ( yang terkenal NGF )
seperti gol.2 – tidak ada kaya cysteine / immunoglobulin-like
pada rangkaian ekstrasel.
ini aslinya di-identifikasi sebagai trk ( “track” ) oncogene
 RESEPTOR INSULIN
• RESEPTOR INSULIN
- sangat mirip R untuk IGF-1
- mengantarai aksi biologik IGF-1, jadi penting dalam fisiologi GF
- beda dengan R K-T lain :
1. disintesis sebagai pro-R dan dipecah jadi subunit α dan β. α -
berisi tempat pengikatan-ligan; β termasuk domain transmembran
dan kinase tyrosin
2. sebagai heterotetramer α2β2 yang distabilkan ikatan disulfid

• AKTIVASI R
- dimerisasi : peran sentral pada mekanisme pengaktifan oleh ligan
- perubahan penyesuaian pada domain kinase tyrosin
INSULIN RECEPTOR & SIGNALING PATHWAY
 INSULIN RECEPTOR PATHWAY

• Y, tyrosin; Y-P, phospho-tyrosin; PKB ( =akt), protein kinase B

• R INSULIN, juga EGF dan IGF-I mempunyai altivitas PTK ( protein
tyrosin kinase) intrinsik pada domain sitoplasmiknya.
• Aktivitas ini akan dirangsang bila R mengikat ligan. Terjadi autofosforilasi
pada aresidu tyrosin, dan ini akan mulai serangkaian kejadian2 yang
kompleks.
• R Y-P akan menfosforilasi IRS pada residu Y, IRS-P mengikat SH2 dari
beragam protein ( PI-3-kinase & Grb-2 !!! )yang terlibat langsung dalam
mengantarai efek2 Insulin yang berbeda
 G-PROTEIN COUPLED RECEPTORS
• PENGGOLONGAN
1. Yang aktifitas Siklase Adenylat
ada golongan ini yang menghasilkan cAMP sebagai perantara –
ke 2.
contoh, R β-adrenergik, glucagon, dan molekul odorant

2. Yang mengaktifkan PLCỵ

terjadi hidrolisis PIP2, sehingga menghasilkan IP3 & DAG
contoh, R angiotensin, bradykinin, dan vasopressin

3. contoh, PHOTORECEPTOR
golongan ini dipasangkan ke- 1 protein –G yang disebut
transducin , yang mengaktifkan 1 fosfodiesterase , sehingga
kadar cGMP menurun, penurunan ini menyebabkan penutupan
saluran Na- / Ca++ dan terjadi hiperpolarisasi sel.
Β – ADRENERGIC RECEPTOR
• IL-3R, interleukin-3 R; STAT,
signal transduction and activ
ators of transcription; JAK,janus
kinase; PTK, protein tyrosine
kinase, PIP3, phosphatidyl ino
sitol 3,4,5-triphosphate; PLC,
phospholipase C; c,n,aPKC,
classical,novel,and atypical
PKC; Ras,Raf,MEK– a GTPase
intermediary kinase.
Fos
Jun
Myc → transcription
NF-KB factor
NF-AT
 THE JAK / STAT PATHWAY

• Jalur ini dipakai GROWTH HORMON, PROLACTIN, CYTOKINE

dan erythropoietin.
• R cytokin merekrut JAK, STAT & jalur pengsinyalan intrasel lain
• Cytokin2 adalah faktor pertumbuhan yang khas mengatur perkem-
bangan sel2 hemopoeitik & respon immun
• Setelah pengikatan, R ini merangsang aktivitas kinase tyrosin &
sebagian besar cytokin, bedrsamaan dengan faktor pertumbuhan
yang klasik, meng-sinyal melalui PLC, PI-3-K, dan jalur Ras-MAPK.
• 1 kinase baru dari keluarga PTKs sitosolik, disebut JAKs ( Janus
kinases ), yang berpasangan dengan R hemopoeitik ke- 1 jalur
transkripsi baru, yang menyediakan suatu mata-rantai langsung
antara aktivasi reseptor dengan transkripsi gen
• Seperti kinase2 Src, JAKs adalah kinase tirosin sitosolik dan STAT
( signal transducers and activators of transcriptions ) adalah
sasaran hilir dari JAK.
 NUCLEAR RECEPTOR
• R yang dapat mengikat S didalam sel, berfungsi dalam inti sel
sasaran untuk mengatur ekspresi gen
• Molekul Pengsinyal Lipofilik yang memakai R Inti ( nuclear ) :
-derivat2 vitamin A dan D
-metabolit2 endogen seperti oxysterol dan asam empedu
-zat kimia yang bukan alamiah yang ada di-lingkungan ( xenobiotik )
-hormon Tiroid dan hormon2 Steroid ( kortisol, aldosteron, estrogen,
progesteron, dan testostron )
• Molekul2 tersebut secara umum disebut : LIGAN untuk R Inti
• R Inti untuk semua molekul2 pengsinyal tersebut secara struktural
berhubungan , dan secara kolektif disebut : Superfamili dari R Inti
• Molekul R Inti mempunyai 3 domain ( corak persamaan ) :
1. 1 terminal karboksi yang mengikat ligan ( hormon/vitamin )
2. 1 terminal amino yang berfungsi sebagai penguat gen
3. 1 sentral untuk mengikat DNA ( DBD = DNA binding domain )
LIGAN & NUCLEAR RECEPTOR
TRANSAKTIVASI TRANSKRIPSI GEN
STEROID HORMONE ACTION