Effect of celecoxib add-on treatment on symptoms and serum IL-6 concentra

tions in patients with major depressive disorder: Randomized double-blind

placebo-controlled study

Oleh :
Renanda Adha Anugrah
Langlang Bawono Aji Wiyanto

Pembimbing:
dr.Tumpak Saragih Sp.KJ
Abstrak
LATAR BELAKANG

Telah diajukan bahwa mekanisme efek antidepresan celecoxib berkaitan dengan

01 efek anti-inflamasinya dan khususnya efek inhibisi terhadap sitokin proinflamasi

mengukur perubahan konsentrasi IL-6 serum dan gejala depresi setelah

02 pemberian celecoxib pada pasien dengan gangguan depresi mayor (MDD).

02
Metode
Dalam penelitian acak terkontrol plasebo double-blinded, 40 pasien dengan MDD
01 serta berdasarkan item Hamilton Depression Rating Scale -17 (Ham-D) memiliki
skor ≥ 18 secara acak dberikan celecoxib (200 mg dua kali sehari) atau plasebo
sebagai tambahan dari terapi sertraline (200 mg / hari) selama 6 minggu

02 Penilaian outcome berupa konsentrasi IL-6 serum pada awal dan minggu
ke-6, dan skor Ham-D pada saat awal dan pada minggu ke 1, 2, 4, dan 6

02
 Hasil
Kelompok celecoxib menunjukkan penurunan konsentrasi IL-6 serum yang lebih besar (perbedaan mean
(95% CI) = 0,42 (0.30-0.55) pg / ml, t (35) = 6.727, P<0.001) serta skor Ham-D (perbedaan mean (95% CI) =
01 3.35 (1.08-5.61), t (38) = 2.99, P = 0.005) dibandingkan kelompok plasebo

Pasien dalam kelompok celecoxib merasakan respon (95%) dan remisi (35%) yang lebih banyak
02 dibandingkan kelompok plasebo (masing-masing 50% dan 5%, P = 0.003 dan 0.04).

Kadar IL-6 serum awal secara signifikan berkorelasi dengan skor Ham-D pada saat awal
03 (r = 0.378, P = 0.016).

Korelasi yang signifikan ditemukan pada pengurangan skor Ham-D terhadap pengurang
04 an kadar IL-6 serum pada minggu ke 6 (r = 0.673, P<0.001).

4
 Kesimpulan

Penelitian kami menunjukkan bahwa aktivitas antidepresan celecoxib

mungkin berkaitan dengan kemampuannya dalam mengurangi
konsentrasi IL-6. Selain itu, mendukung penelitian sebelumnya kami
menunjukkan bahwa celecoxib aman dan efektif sebagai terapi
antidepresan tambahan.
Pendahuluan
Dikarenakan respon tak penuh terhadap Mekanisme yang mendasari efek
antidepresan konvensional pada pasien antidepresan obat ini masih belum jelas.
dengan gangguan depresi mayor (MDD), COX-2 inhibitor mampu mengurangi
beberapa strategi augmentatif telah dikem
sitokin inflamasi di beberapa jaringan
bangkan untuk pengobatan pasien-pasien
ini dalam dekade terakhir

Dengan demikian, telah diajukan

bahwa obat ini dapat memberikan
Salah satu terapi tambahan yang di efek antidepresannya melalui
inhibisi sitokin proinflamasi
sarankan adalah celecoxib,
khususnya Interleukin (IL)-6 dan IL-1
inhibitor siklooksigenase-2 (COX-2)
Metode
Pria dan wanita berusia 18 sampai 50 tahun, dengan
diagnosis MDD (berdasarkan kriteria DSM-IV-TR),
serta berdasarkan Hamilton Depression Rating Scale
-17 item (Ham-D) memiliki skor ≥ 18 dan dengan skor
minimal 2 pada item 1 Ham-D diinklusikan.

Periode wash-out 1 bulan untuk fluoxetine dan 1 minggu untuk

antidepresan lainnya diperlukan sebelum memulai uji.
 Kriteria eksklusi

1. Psikosis
2. Diagnosa lain dalam DSM Axis I dan II
3. Penggunaan obat anti-depresi pada bulan lalu
4. Terapi elektrokonvulsif dalam dua bulan terakhir
5. Penyalahgunaan atau ketergantungan obat dalam satu tahun
6. Risiko bunuh diri
7. Gangguan tiroid
8. Gangguan kardiovaskular
9. Hamil dan menyusui
Intervensi

Pasien diperiksa di klinik rawat jalan

rumah sakit jiwa Roozbeh (pusat
Penelitian ini adalah studi double-
rujukan tersier yang berafiliasi dengan
center, acak, double-blind, plasebo
Universitas Kedokteran Teheran) dan
terkontrol, dan paralel yang dilakukan
rumah sakit pusat Perusahaan Minyak
di Teheran, Iran
Nasional Iran (NIOC) pada Juni 2010
hingga September 2011
Intervensi
Para pasien secara acak diberikan celecoxib
200 mg dua kali sehari atau plasebo dua kali
sehari (dengan rasa dan bentuk yang sama
dengan celecoxib) selama 6 minggu

Semua peserta menerima sertraline 200

mg/hari selama masa percobaan

Sertraline diberikan setengah dosis pada

minggu pertama
Intervensi
Ham-D digunakan untuk menilai gejala depresi
pada awal dan pada minggu ke 1, 2, 4, dan 6

Sepuluh mililiter darah vena diambil dari setiap

Penilaian IL-6 pasien untuk pengukuran IL-6 pada saat awal
dan minggu ke 6

Darah dipindahkan ke tabung tanpa

antikoagulan dan disentrifugasi selama 15 menit
dengan kecepatan 250 g. Semua sampel serum
disimpan pada suhu - 70 ° C sebelum digunakan

Konsentrasi IL-6 dalam serum ditentukan

dengan metode immunoassay enzim sandwich,
menggunakan Cytelisia Human IL-6 Kit
(Cytimmune Sciences, Maryland).
 Outcome primer lainnya
Outcome primer adalah
adalah perbedaan
Semua sampel diuji dalam langkah yang sama, serta perbedaan pada
meliputi satu perubahan konsentrasi
penurunan skor Ham-D
set standar yang diukur dalam dua kali pengukuran. IL-6 pada saat awal
Jumlah IL-6 (pg / ml) dalam setiap sampel dihitung saat awal dan minggu ke-
hingga minggu ke-6
menggunakan kurva standar 6 pada kelompok
antara kedua kelompok
celecoxib dan plasebo
studi`
Besar sampel adalah 32 (16 per kelompok)
dan dengan asumsi tingkat drop-out 20% di
dapatkan ukuran sampel akhir adalah 40
 Analisis  IBM SPSS Statistic 19.0.0 (IBM
Co.) untuk menganalisis data.

 Variabel kategori dilaporkan sebagai jumlah

(persentase) dan variabel kontinu dilaporkan sebagai
mean (± standar deviasi, SD). Analisis varians ukuran
berulang dua faktor (ANOVA) digunakan untuk menilai
efek pengobatan dan interaksi waktu-pengobatan serta
untuk membandingkan perubahan skor antara kedua
Kelompok

 Paired t-test digunakan untuk perbandingan tingkat

IL-6 sebelum dan sesudah perawatan pada masing-
masing kelompok
 Enam puluh sembilan kandidat berpotensi memenuhi syarat diskrining, 29
di antaranya tidak memenuhi kriteria inklusi. Empat puluh pasien yang
memenuhi syarat secara acak berikan celecoxib plus sertraline (n = 20) atau
plasebo plus sertraline (n = 20), dan 37 pasien menyelesaikan penelitian
• Konsentrasi IL-6 serum pada akhir penelitian adalah 2.16 ± 0.60 pg / ml pada kelompok
celecoxib dan 2.56 ± 0.64 pg / ml pada kelompok plasebo

• Uji t berpasangan menunjukkan penurunan yang signifikan dalam konsentrasi serum

IL-6 pada akhir minggu keenam pada kedua kelompok

• Namun, kelompok celecoxib mengalami penurunan kadar serum sitokin secara signifikan
lebih banyak daripada kelompok plasebo

• Tidak ada pasien pada kedua kelompok, mengalami efek samping yang berat. Terdapat
sembilan efek samping dicatat selama percobaan. Tidak ada perbedaan signifikan dalam
frekuensi efek samping antara kedua kelompok
 Diskusi

Penelitian ini menunjukkan keunggulan celecoxib dibandingkan plasebo dalam pengobatan

pasien dengan MDD. Sejalan dengan hipotesis kami, kami mencatat bahwa celecoxib mampu
mengurangi konsentrasi IL-6. Penting, kami juga menunjukkan bahwa pengurangan IL-6
berhubungan erat dengan pengurangan gejala depresi, semakin memperkuat hipotesis ini
bahwa celecoxib mungkin memberikan sebagian efek antidepresan melalui pengurangan
sitokin ini.
 Keterbatasan penelitian

1. tidak mengukur marker inflamasi lain dalam penelitian kami

2. kami menggunakan celecoxib dosis terfiksasi dalam penelitian kami
 Kesimpulan

Temuan penelitian kami bersamaan dengan penelitian sebelumnya memberikan

bukti mengenai keterlibatan IL-6 dalam mekanisme antidepresan celecoxib.
Selain itu, sejalan dengan penelitian sebelumnya, kami menunjukkan bahwa
celecoxib tambahan adalah terapi tambahan yang efektif dan aman untuk pasien
dengan MDD.
 B ANALISIS PICO

Patient or Problem Intervention

P I
Comparison C O Outcome
 1 PATIENT OR PROBLEM

69 individu dengan diagnosis MDD (berdasarkan

kriteria DSM-IV-TR), serta berdasarkan Hamilton
Depression Rating Scale-17 item (Ham-D) memiliki
skor ≥ 18. Dengan Jenis kelamin pria dan wanita
berusia 18 sampai 50 tahun. Berdasarkan 69
populasi tadi didapatkan 40 sampel yang memenuhi
kriteria inklusi
 2 INTERVENTION

Penelitian ini adalah studi double-center, acak, double-blind, plasebo terkontrol

dan paralel yang dilakukan di Teheran, Iran. Pasien diperiksa di klinik rawat
jalan rumah sakit jiwa Roozbeh (pusat rujukan tersier yang berafiliasi dengan
Universitas Kedokteran Teheran) dan rumah sakit pusat Perusahaan Minyak
Nasional Iran (NIOC) pada Juni 2010 hingga September 2011

Dari 40 sampel yang dilakukan intervensi berupa pengacakan subjek 20

orang yang diberikan celecoxib 200 mg dua kali sehari dan kelompok
kedua berisikan 20 orang yang mendapatkan 200 mg placebo (dengan
rasa dan bentuk yang sama dengan celecoxib) selama 6 minggu. Semua
peserta menerima sertraline 200 mg/hari selama masa percobaan.
 3 COMPARISON

Membandingkan gejala klinis pasien depressi

berat yang diukur dengan hamilton depression
rating scale pada minggu ke 1,2,4,6 dan pengukur
an IL-6 dilakukan dengan pada saat awal
pemeriksaan dan minggu ke 6

Penelitian ini menunjukkan bahwa aktivitas antidepresan

celecoxib mungkin berkaitan dengan kemampuannya dalam
mengurangi konsentrasi IL-6

mendukung penelitian sebelumnya bahwa pada penelitian

menunjukkan bahwa celecoxib aman dan efektif sebagai
terapi antidepresan tambahan
 4 OUTCOME

Perubahan skor
Outcome primer adalah perbedaan
(pada setiap kunjungan) tingkat
pada penurunan
respons (setidaknya 50% penurunan
skor Ham-D saat awal dan minggu
skor Ham-D pada minggu ke 4 dan 6),
ke-6 pada kelompok celecoxib dan
dan tingkat remisi (skor Ham-D ≤ 7)
plasebo
pada akhir penelitian juga dibandingkan
antara kedua kelompok studi Efek sampi
Outcome primer lainnya adalah
ng dicatat secara sistematis pada setiap
perbedaan perubahan
kunjungan menggunakan daftar efek
konsentrasi IL-6 pada saat awal
samping. Kemudian selanjutnya ditamba
hingga minggu ke-6 antara
hkan berdasarkan laporan mandiri dari
kedua kelompok studi
pasien

Hasil Primer
 C ANALISIS
VIA

02
1 Validity

2 Important
01 03
3 Applicable
 1 VALIDITY

1 Metode Penelitian
3 Waktu Penelitian
Penelitian ini adalah studi double-center, Juni 2010 hingga September 2011
acak, double-blind, plasebo terkontrol,
dan paralel yang dilakukan di Teheran, Iran

2 Sumber Data
4 Subjek Penelitian

Data didapatkan dari pasien yang
terdiagnosa depressi berat / MDD (berdasarkan
kriteria DSM-IV-TR), serta berdasarkan Hamilton
Depression Rating Scale-17 item (Ham-D)
memiliki skor ≥ 18
Populaasi penelitian ini berjumlah 69 orang dan setelah
dilakukan anamnesis pemeriksaan fisik didapatkan 40
orang yang mendapatkan perlakuan. Pria dan wanita
berusia 18 sampai 50 tahun, dengan diagnosis MDD
(berdasarkan kriteria DSM-IV-TR),
 1 VALIDITY

5 Kualitas Data
7 Analisa Statistik
Terjamin melalui pemantauan. Penelitian ini menggunakan IBM SPSS Statistic
19.0.0 (IBM Co.) untuk menganalisis data
(ANOVA) menilai efek pengobatan dan interaksi
waktu-pengobatan serta untuk membandingkan

6 Tujuan Penelitian
perubahan skor antara kedua kelompok

Tujuan penelitian ini untuk menunjukkan

bahwa aktivitas antidepresan celecoxib mungkin
8 Izin penelitian
berkaitan dengan kemampuannya dalam
Uji dilakukan sejalan dengan revisi terbaru dari
mengurangi konsentrasi IL-6.
Deklarasi Helsinki. Semua peserta dan wali yang sah
secara hukum menandatangani inform consent
 1 VALIDITY

Dikarenakan pada jurnal penelitia

n ini, dijelaskan mengenai kriteria
seleksi subjek penelitian, dan pe
ngontrolan terhadap variabel per
ancu, serta disebutkan cara pemi
lihan uji statistik.

Yes
 2 IMPORTANT

Hasil penelitian ini dapat memberikan

informasi mengenai keterlibatan IL-6
dalam mekanisme antidepresan celecoxib

Selain itu, sejalan dengan penelitian sebelumny,

penelitian ini menunjukkan bahwa celecoxib
tambahan adalah terapi tambahan yang efektif
YES dan aman untuk pasien dengan MDD.
 3 APPLICABLE

Penelitian serupa dapat di terapkan di RSJ

provinsi Jambi.

Yes
Thank you