KEMOTERAPI

Roy Yustin
 History of Cancer Chemotherapy

1940-1950
• Beginnings of the modern era of chemotherapy
traced directly to discovery of nitrogen
mustard (chemical warfare agent) as an
effective treatment for cancer.
• Autopsy observations of people exposed to
mustard gas revealed lymphoid and myeloid
suppression

2
 History of Cancer Chemotherapy

• Goodman and Gilman reasoned that this agent

could be used to treat lymphoma, since
lymphoma is a tumour of lymphoid cells.

• Set up an animal model, establishing

lymphoma in mice and treated them with
mustard gas.

3
 History of Cancer Chemotherapy

1940-1950
• In collaboration with a thoracic surgeon, they injected
a related agent (mustine) into a patient with non-
hodgkins lymphoma and observed a dramatic
reduction in the patient’s tumour mass.

• Although this effect only lasted a few weeks, this was

the first step to the realisation that cancer could be
treated with pharmacological agents

4
 History of Cancer Chemotherapy

Combination chemotherapy 1965

• Cancer cells could conceivably mutate to become

resistant to a single agent, but using different
drugs concurrently would make it extremely
difficult for the tumour to develop resistance to
the combination.

• Induced long term remission in children with

ALL.

5
 Pertumbuhan sel kanker
• Studi tentang kinetik sel telah dilakukan pada
sel tumor manusia.
• Lama suatu siklus sel tumor bervariasi antara
12 jam sampai dengan 5 hari dengan range
kurang dari 24 jam.
• Sedangkan waktu doubling time adalah sekitar
10 sampai 1000 hari.
 Doubling times of some human
tumours
Tumour Doubling times (days)
Burkitt”s Lymphoma 1,0
Choriocarsinoma 1,5
Hodgkins disease 3-4
Testicular embrional Ca 5-6
Colon 80
Lung 90
7
• Tumor yang mempunyai fraksi pertumbuhan
yang besar lebih sensitif terhadap obat-obat
kemoterapi dibandingkan dengan tumor dgn
fraksi pertumbuhan yang kecil

• Kanker yang berukuran kecil untuk mencapai

ukuran dua kali dari semula memerlukan waktu
yang lebih singkat dari pada tumor yang besar
 Kinetika Sel
Tubuh manusia mengandung ± 5x1013 sel

Sel tumor dapat berada dalam 3 keadaan :

1. Yang sedang membelah (siklus proliferatif);
2. Yang dalam keadaan istirahat (tidak membelah,
Go)
3. Yang secara permanen tidak membelah

• Batas bawah deteksi klinik (palpasi, pemeriksaan

radiologis,dll) berada pada kira-kira berat tumor
1 gram atau 109 sel
 Log Kill Hypothesis

• Berdasarkan mekanisme kerja obat-obat

kemoterapi yang mengikuti dasar kinetika
selular maka dikenal dengan apa yang disebut
log kill hypothesis
• Obat kemoterapi tersebut membunuh sel
kanker dalam jumlah fraksi sel yang konstan,
bukan dalam jumlah yang konstan
 TUMOR CELL NUMBER 3 LOG KILL, 1 LOG REGROWTH

Time
11
Chemotherapy
 Theoretical Tumor Kinetics
Tumour Surviving cells Viable mass Recovery of
tumour kill (%) (doubling time)

untreated 109 1g -
90 (1-log) 108 100mg 3.33 days
99 (2-log) 107 10mg 6.66 days
99.9 (3-log) 106 1mg 9.99 days
99.99 (4-log) 105 100μg 13.3 days

12
Ditinjau dari siklus sel, obat dapat digolongkan
dalam 2 golongan :
1. Yang memperlihatkan toksisitas selektif
terhadap fase-fase tertentu dari siklus sel dan
disebut zat cell cycle specific (CCS)
2. Zat cell cycle-nonspecific (CCNS)

• Obat cell cycle specific (CCS) terutama aktif

pada tumor kecil dimana proporsi sel yang
aktif besar
• Sedangkan jenis obat cell cycle-nonspecific
(CCNS) aktif pada tumor berukuran besar.
 The Cell Cycle
G0

Mitosis
M

DNA content = 4n G2 G1 DNA content = 2n

S
DNA synthesis

14
 Principles of chemotherapy
Action sites of cytotoxic agents
Antibiotics

Antimetabolites
S
(2-6h)
G2
(2-32h) Vinca
alkaloids

M Mitotic inhibitors
(0.5-2h)
Cell cycle level
Taxoids

Alkylating
agents

G1
(2-h)

G0
Cycle-Specific Agents
 Interaksi antar sitostatika
Rationale for combination
chemotherapy :
• Different drugs exert their effect
through different mechanisms and
at different stages of the cell cycle,
thus maximize cell kill
• Decrease the chance of drug
resistance
 Principles of chemotherapy
Aim of combination therapy
INCREASED EFFICACY

ACTIVITY SAFETY

Different mechanisms of action Compatible side effects

Different mechanisms of resistance
 Resistensi
Resistensi Klinik :
• kebanyakan bersifat farmakokinetik
• Pembagian obatnya di dalam tubuh atau waktu
paruh metabolit aktif  tumor tidak cukup
terpapar obat
• Sel tumor berada dalam daerah yang sukar
dicapai, seperti otak atau testis (kantong
farmakologik)
• Resistensi dapat diatasi dengan penyesuaian
dosis, penggunaan analog yang farmakokinetik
lebih menguntungkan atau dengan cara yang
disesuaikan, misalnya intratekal pada tumor-
tumor yang lokalisasinya di meningen.
Resistensi Kinetik Sel & Fisiologi Tumor
• Sitostatika terutama bekerja pada sel dalam
proliferasi
• Sirkulasi yang tidak mencukupi banyak sel di
bagian tengah tumor (padat) shg terhambat
berproliferasi aktif  tidak sensitif
• Terapi intermiten pada prinsipnya merupakan
jawaban terhadap resistensi fisiologik dan
kinetik-sel
• Eliminasi sebagian sel tumor oleh dosis pertama
memungkinkan sel yang diblok untuk tumbuh
kembali, yang menyebabkan sel ini menjadi
sensitif pada dosis berikutnya
 Resistensi seluler atau Biokimia
• Resistensi ini akibat perubahan genetik stabil
seperti mutasi noktah atau amplifikasi gen
• Resistensi sel yang bersama-sama tertuju pada
obat-obat dengan struktur dan mekanisme
kerja yang sangat berbeda disebut resistensi
multipel
• Karena peningkatan ekspresi suatu protein
membran  glikoprotein-P
• Protein ini berfungsi sebagai pompa yang
membuang zat-zat asing dari sel dan aktif pada
epitel organ saluran pencernaan
• Dalam sistem model resistensi multipel dilawan
dengan penghambatan farmakologik efek
glikoprotein-P, misalnya dengan verapamil atau
diklosporin
 Drug Resistance
• EXTRACELLULAR INTRACELLULAR
PGP170 ATP

Drug

ATP

Drug

Plasma
23 Membrane
Principles of chemotherapy Classification of cytotoxic
agents
Alkylating Anti- Mitotic Antibiotics Others
Agents Metabolites Inhibitors

Busulfan Cytosine Etoposide Bleomycin L-asparaginase

Carmustine Arabinoside Teniposide Dactinomycin Hydroxyurea

Chlorambucil Floxuridine Vinblastine Daunorubicin Procarbazine

Cisplatin Fluorouracil Vincristine Doxorubicin

Cyclophosphamide Mercaptopurine Vindesine Mitomycin-c

Ifosfamide Methotrexate Taxoids Mitoxantrone

Melphalan Plicamycin
 Pembagian dan mekanisme kerja
Obat Kemoterapi
1. Antimetabolit
• Antimetabolit yang terkenal adalah sitosin-
arabinosid, 5-flourourasil dan metotrexat
• Merupakan satu golongan senyawa alamiah atau
sintetik yang berhubungan erat dengan unsur
bangun asam-asam nukleat
• Golongan obat ini secara struktural dan kimia
mirip dengan zat-zat alami pada jalur metabolik
sintesis purin, pirimidin dan asam nukleat.
• Antimetabolit biasanya pada fase S-spesifik dan
paling aktif menghambat pembelahan sel.
 Antimetabolit
Methotrexate
• Methotrexate (FolexR, MexateR,MTX) adalah
analog asam folat dan antagonis folat yang
digunakan diklinik
• Cara kerja : Obat ini menyebabkan DNA
istirahat, RNA dan sintesis protein dengan
menghambat reduksi hidrofolat menjadi asam
tetrahidrofolat, bentuk aktif asam folat yang
dibutuhkan untuk sintesis purin.
 2. Zat pengalkil ( Alkylating agents )
• Alkylating agent bersifat toksik pada proliferasi
sel dibandingkan dengan saat tidak proliferatif

• Kekurangannya alkylting agent menghasilkan

toksisitas jangka panjang seperti pada stem
cells pada sumsum tulang belakang dapat
menghancurkan sel seperti myeloblast,
myelosit, metemyelosit dan netrofil
Cisplatin
• Obat ini merupakan obat aktif pada hampir
seluruh kanker ginekologi (kecuali sarcoma
tertentu), tapi obat ini juga potensial
menyebabkan toksik
• Mekanisme kerja Fungsi Cisplatin sebagai
elektrofil bifungsional, menyambung DNA
membentuk DNA interstrand dan intrastrand
• Eksresi Cisplatin dan bentuk aktifnya difiltrasi
dan dieksresi oleh ginjal
• Dosis dan Jadwal pemberian Cisplatin diberikan
infus intermiten jangka pendek setiap 1-3
minggu. Jadwal lain digunakan untuk kombinasi
kemoradiasi

• Efek samping Mual akut dan muntah, Alopesia

jarang. Toksisitas yang paling sering adalah
kerusakan ginjal dengan penurunan laju filtrasi
glomerulus, hilangnya Magnesium dan Kalium

• Interaksi obat Kerusakan ginjal secara sinergis

terjadi pada pasien yang menerima
aminoglikosid, kontras intravena dan nefrotoksin
Carboplatin
• Mekanisme kerja Cara kerja Carboplatin mirip
dengan Cisplatin. Perbedaan yang mendasar
hanya cara kerjanya yang lebih lambat
• Eliminasi Carboplatin dieksresi di urin dan harus
disesuaikan dosisnya pada gangguan fungsi ginjal.
Waktu paruh Carboplatin 2,5-3 jam
• Dosis dan Jadwal pemberian Carboplatin secara
umum diberikan tiap 3-4 minggu. Penurunan
trombosit terendah yang berhubungan dengan
Carboplatin memerlukan pemberian dalam
interval yang lebih lama
• Carboplatin kemudian dihitung berdasarkan
rumus Calvert (dosis=AUCx[GFR+25])
• Carboplatin tidak nefrotoksik dan tidak
membutuhkan hidrasi pre dan post terapi
• Efek samping Alopesia jarang. Mual dan
muntah sering sehingga pemberian antiemetik
diperlukan
• Interaksi obat Pemberian paclitaxel
sebelumnya menipiskan munculnya
trombositopenia yang berhubungan dengan
pemberian Carboplatin
 3. Topoisomerase inhibitor

• Topoisomerase I berikatan dengan DNA dan

melepaskan ikatan fosfodiester menghasilkan
DNA rantai tunggal
• Topoisomerase I mengkatalisasi proses
reparasi dan religasi dari rantai tunggal dan
topoisomerase inhibitor menghambat proses
ligasi
Topotecan
• Topotecan (HycamptinR) turunan semisintetik
dari camptothecin, yang targetnya pada enzim
topoisomerase I. Obat ini aktif pada kanker
ovarium dan kanker sel kecil
• Cara kerja Topotecan menghasilkan
pemecahan rantai tunggal DNA dan kematian
sel
• Eliminasi Topotecan diekskresi terutama lewat
ginjal
• Dosis dan Jadwal pemberian Jadwal standar
Topotecan adalah tiap hari selama 5 hari. Pada
jadwal ini dosis yang dianjurkan adalah 1-1,5
mg/m2
• Efek samping Efek samping utama Topotecan
adalah mielosupresif
• Neutropenia sering, meskipun singkat namun
pada dasarnya tidak terjadi akumulasi.
Trombositopenia lebih jarang
 4. Anti Tumor Antibiotics
• Antitumor antibiotik seperti anthracyclins dan
anthra-cenediones, actinomycin D, bleomycin
dan mitomycin C strukturnya berasal dari
fermentasi mikroba
• Merupakan obat tumor dengan spektrum
yang luas
• Menghasilkan kerusakan replikasi DNA dan
transkripsi RNA
• Efek paling efektif pada fase S dan G2.
Doksorubisin HCL
• Doksorubisin HCL (AdriamycinR, RubexR) adalah
antibiotik antrasiklin yang diperoleh dari Streptomyces
peucetius var caesius
• Cara kerja Doxorubisin menginterkalasi antara
pasangan basa pada dobel heliks DNA dan
menghambat DNA topoisomerase I  menghasilkan
fragmen DNA dan kematian sel
• Eliminasi Obat ini terikat 75% pada protein.
• Doxorubicin masuk dalam metabolisme hati
berkonjugasi dengan glukoronat dan dieksresi terutama
lewat empedu dan feses. 5-10% juga dieksresi lewat
urin.
• Pengurangan dosis doxorubicin 50-75% dibutuhkan
pada gangguan fungsi hati
• Dosis dan jadwal pemberian
Dosis tunggal atau kombinasi dengan obat
sitotoksik lain pada siklus 3 mingguan adalah
60-90 mg/m2 dan 45-60mg/m2
• Dosis maksimum kumulatif 500 mg/m2,
karena obat ini kardiotoksik.
• Pemberian Doksorubicin, seperti antrasiklin
yang lain merusak jaringan dan harus
diberikan dengan hati-hati lewat intravena
seperti injeksi bolus selama 5-10 menit
Bleomycin
• Bleomycin (BlenoxaneR) adalah komplek
campuran turunan glycopeptides yang
diperoleh dari streptomyces verticulitis
• Cara kerja Bleomycin bekerja menyebabkan
pemecahan rantai tunggal DNA
• Eliminasi Bleomycin terutama dieksresi dalam
bentuk utuh di urin
• Dosis dan jadwal pemberian Untuk tumor
germ-cell ovarium, Bleomycin diberikan tiap
minggu bolus 30 unit.
• Efek samping Efek samping yang penting dari
Bleomycin adalah fibrosis paru yang
irreversibel, yang eksaserbasi oleh paparan
oksigen tekanan tinggi
• Pasien yang di terapi dengan Bleomycin harus
dimonitor dengan tes paru serial dan pasien
dengan penurunan fungsi paru harus
menggunakan terapi lain
• Bleomycin juga mengakibatkan demam
(biasanya dalam 24 jam), mukositis, alopesia,
hiperpigmentasi kulit, anoreksia dan
mielosupresi
 5. Plant alkaloids

• Vinca alkaloids termasuk dalam golongan ini

• mekanisme kerjanya berhubungan dengan
ikatan tubuh dimertubulin normalnya, polimer
membentuk mikrotubuler pada proses migrasi
kromosom selama mitosis dengan adanya
vinca alkaloid tubuh terganggu pada proses
polimerasi
• Hasilnya terjadi sitotoksisitas dengan
pemberhentian siklus sel pada fase G2 dan M.
• Vinblastine Digunakan terutama pada terapi
germ cell tumor
• Dosis Vincristine : 1-1,4 mg/m2, dengan dosis
maksimal 2 mg. Obat ini biasanya diberikan
dalam regimen kombinasi tiap 2-3 minggu
• Dosis Vinblastin : 6 mg/m2 atau 0,1-0,2
mg/Kg. Obat ini biasanya diberikan dalam
regimen kombinasi tiap 2-3 minggu
• Pemberian Alkaloid vinca semuanya potensial
merusak. Ekstravasasinya menyebabkan
kerusakan jaringan
• Efek samping Selain merusak jaringan, alkaloid
vinca ini semuanya neurotoksik &
mielosupresif.
• Semuanya emetogenik sedang
• Vincristine lebih neurotoksik dan kurang
mielosupresif daripada Vinblastin
• Neurotoksisitas golongan vinca khas sebagai
neuropati sensoris perifer dan kehilangan
refleks tendon dalam yang terjadinya
tergantung dari pajanan
Etoposid
• Obat ini digunakan dosis tunggal atau
kombinasi untuk penyakit trofoblastik
gestasional, kanker ovarium, tumor germ-cell
• Cara kerja Efek sitotoksik Etoposid terjadi
karena interaksi topoisomerase II,
menghasilkan kompleks DNA-topoisomerase
yang stabil.
• Hal ini menghancurkan rantai rangkap DNA
yang memicu kematian sel
• Eliminasi Etoposid diabsorbsi dengan baik oleh
saluran cerna dengan bioavabilitas 50%.
• Obat ini dieksresi terutama lewat metabolisme
urin

• Dosis dan jadwal pemberian

• Kanker ovarium jenis epitel : 50-100 mg oral, tiap
hari selama 21 hari dalam siklus 28 hari

• Tumor ovarium tipe germ-cell yang merupakan

bagian dari regimen BEP : 100 mg/m2 intravena
selama 30 menit, dari hari ke 1-5, diulangi dalam
siklus 3 mingguan
• Penyakit trofoblastik gestasional yang beresiko
tinggi yang merupakan bagian EMA-CO
regimen : 100 mg/m2 intravena selama 30
menit pada hari ke 1-2, diulangi setiap 21 hari
• Efek samping Mielosupresif (leukopenia >
trombositopenia)
• Mual dan muntah terjadi pada sepertiga
pasien dan biasanya bisa dikontrol dengan
antiemetik
• Alopesia terjadi tergantung dari dosis dan
mengenai 60% pasien.
Paclitaxel
• Paclitaxel (Taxol R) telah menjadi bagian yang
penting pada kemoterapi kanker ginekologi
seperti kanker ovarium, endometrium, dan
beberapa kanker servik.
• Obat ini merupakan campuran yang diambil dari
kulit kayu cemara
Cara kerja
• Paclitaxel bertindak sebagai racun pada spindel
mitosis, menyebabkan gangguan polimerasi dari
monomer tubulin dan mencegah tahapan
polimerasi. Hasilnya sel istirahat dan mati.
 Eliminasi
• Paclitaxel diekresi lewat hepar setelah dimetabolisme
oleh enzim P450.
• Pasien dengan gangguan fungsi hati tidak boleh
menerima dosis standar.

Dosis dan Jadwal Pemberian

• Jadwal khas dari Paclitaxel adalah tiap 3 minggu
dengan pemberian infus selama 3 jam (175 mg/m2)
atau 24 jam (135 mg/m2)
• Pemberian infus selama 3 jam kurang mielosupresif
tapi lebih neurotoksik dari pada yang 24 jam.
 Pemberian
• Pemberian Paclitaxel pertama kali dapat
menimbulkan reaksi hipersensitifitas yang dapat
membahayakan jiwa.
• Sehingga semua pasien harus diberikan 20 mg
Deksametason 6-12 jam sebelumnya, juga 50 mg
Difenhidramin dan 300 mg, Simetidin 30 menit
sebelum pemberian dosis pertama Paclitaxel
• Efek samping
• Selain reaksi hipersensitifitas, efek samping lain
dari Paclitaxel termasuk alopesia, mielosupresi
dan neuropati
DOCETAXEL
• Docetaxel (Taxotere R) adalah taxane lain,
dengan aktifitas antitumor terhadap kanker
ovarium. Meknisme kerjanya mirip dengan
Paclitaxel
Eliminasi
• Docetaxel diekskresi oleh hati melalui sistem
enzim P450
• Dosis dan Jadwal Pemberian
• Biasanya diberikan dalam infus 1 jam dengan
dosis 75-100 mg/m2
• Pemberian
• Sama seperti Paclitaxel, reaksi hipersensitifitas
akut dapat terjadi pada terapi Decotaxel. Dan
premedikasi dengan Deksametason,
Difenhidramin, dan Simetidin dianjurkan
• Efek samping
• Docetaxel mungkin lebih mileosupresif dari
pada Paclitaxel.
• Alopesia dan diare juga sering.
• Ada juga retensi cairan, termasuk anasarka
dan efusi pleura yang dapat dicegah dengan
premedikasi Deksametason.
 Efek Samping Kemoterapi

• Obat kemoterapi selain bekerja pada sel tumor,

tapi juga punya pengaruh yang sama pada sel
normal tubuh yang lain.
• Efek pada sel normal tubuh tersebut terutama
pada sel yang tumbuh secara cepat, misalnya sel
hepar, mukosa gastrointestinal, dan sumsum
tulang.
• Efek sitotoksik ini merupakan hasil interaksi
dengan makromolekul (DNA, RNA dan protein)
• Efek tersebut terjadi dalam tiga bentuk, yaitu :
1. Rusaknya asam inti dengan proses alkilasi
(ikatan kovalen dari rantai karbon ke DNA),
interkalasi (insersi suatu senyawa diantara
basa nukleotida), atau menghasilkan a single-
strand breakage.
2. Inhibisi enzim yang spesifik.
3. Fragmentasi dari struktur spindel
mikrotubuler.
 Saat timbulnya efek yang merugikan
• Dilihat dari saat timbulnya efek yang merugikan
terbagi menjadi tiga kelompok :
1. Immediate effects
• Timbul dalam 24 jam setelah pemberian obat,
•  nausea dan vomiting,nekrosis jaringan akibat
ekstravasasi, flebitis, hiperuricemia, reaksi
hipersensitif
• Efek yang terkait obat : demam dan menggigil
(terjadi dalam 24 jam pertama setelah pemberian
bleomycin)
2. Early effects
• Timbul beberapa hari sampai beberapa minggu
setelah pemberian obat
• Yang termasuk disini leukopenia,
thrombositopenia (leukopenia timbul lebih
dahulu baru trombositopenia)
• Early gastro-intestinal effects (stomatitis dan
diare),Early dermatologic effects (alopesia)
• Efek yang terkait obat tertentu ileus paralitik
(vincristine),gagal ginjal, ototoksisitas dan
hipomagnesemia (cisplatin)
• pulmonary infiltrates (methotrexate dan
bleomycin)
3. Late effects
• Timbul berminggu-minggu sampai bertahun-
tahun kemudian setelah pemberian obat
• yang termasuk disini ialah fibrosis paru,
kerusakan hepatoseluler (cirrhosis)
• Immediate and late cardiotoxicity, dimana yang
late berupa an intractable and often fatal
cardiomyopathy (anthracycline),
• Peripheral neuropathy (akibat pemberian
cisplatin dan vinca alkaloid)
• Hepatic fibrosis, cirrhosis dan encephalopathy
(late toxicities yang dikaitkan dengan pemberian
methotrexate)
 Side effects of chemotherapy

Alopecia
Mucositis

Pulmonary
fibrosis
Nausea/vomiting
Diarrhea Cardiotoxicity

Cystitis Local reaction

Sterility
Renal failure
Myalgia
Neuropathy Myelosuppressio
n

Phlebitis
TERIMA KASIH