LA ETIOLOGÍA DE

LA ESQUIZOFRENIA
Álvaro Ríos Inostroza
Enzo Obrador Morán
Residentes de Psiquiatría adulto
USACH
Curso: Nosología
Docente: Dra. Andrea Bahamondes
 Epidemiología

Problemas metodológicos
1. Falta de uniformidad diagnóstica, lo que casi imposibilitaba la
comparación entre estudios.

○ Por ejemplo, el proyecto de diagnóstico de los Estados Unidos y el Reino Unido

(Cooper et al., 1972) investigó las tasas de Esquizofrenia y Trastorno maníaco-
depresivo en los dos países usando criterios estandarizados y concluyó que la
mayoría de las diferencias en las tasas se debió a variaciones en la práctica
diagnóstica..
 Problemas metodológicos

● Últimamente, la combinación de criterios operacionales para la

Esquizofrenia, como el DSM-IV y la CIE-10, con entrevistas
estandarizadas (por ejemplo, PSE, SADS, SAPS, SANS), ha dado lugar
a una mayor consistencia en la investigación sobre esquizofrenia .

○ Si bien muestran una buena fiabilidad, no todos son necesariamente válidos y

su uso generalizado puede dar lugar a la aceptación tácita de que son.
 Problemas metodológicos

● Además, diferentes conjuntos de

criterios incluso bien validados enfatizan
diferentes aspectos de la enfermedad;
Por ejemplo, el DSM-IV especifica una
duración de 6 meses, mientras que la
CIE-10 sólo requiere un mes, y esto
debe tenerse en cuenta cuando se
comparan los estudios.
 Problemas metodológicos
2. Encontrar casos.

La mayoría de los diseños se dividen en uno de tres grupos:

a) Detección de casos clínicos, por ejemplo derivada de datos de admisión

hospitalaria

b) Encuestas de población, por ejemplo conducidas puerta a puerta, o

derivadas de muestras representativas

c) Estudios de seguimiento de cohortes de nacimiento.

 problemas metodológicos

● La gran mayoría de los estudios se han basado en admisiones

hospitalarias, que están sujetas a variaciones en las políticas de provisión
de servicios y admisión.

● La dependencia de las estadísticas de admisión por sí sola también

conduce a un sesgo de la inclusión de readmisiones.

● La inclusión de sólo las primeras admisiones es metodológicamente más

sólida, pero todavía existen sesgos.
 Problemas metodológicos

● Por ejemplo, los pacientes más gravemente afectados

son más propensos a ser admitidos, al igual que los
que tienen antecedentes de violencia o
comportamiento perturbado. Por el contrario, una
pequeña proporción de casos - principalmente
personas con esquizofrenia simple - no tienen
contacto hospitalario. Así, Link & Dohrenwend
(1980) encontró que el 17% de los pacientes que
vivían en la comunidad en los EE.UU. nunca se
presentaron a los servicios.
 Problemas metodológicos

● Los registros de casos en los servicios psiquiátricos en

un área determinada durante un período de tiempo
determinado, son un recurso muy útil, en particular
para la determinación de las tasas de incidencia de
enfermedades mentales graves. En el Reino Unido hoy
muy pocos de esos datos se mantienen.

● Los países escandinavos cuentan con excelentes

registros de casos nacionales, en los que se registran
todas las admisiones psiquiátricas.
 Problemas metodológicos

● Hay un problema añadido en países donde una parte sustancial de la

práctica psiquiátrica se encuentra en el sector privado. En estas
circunstancias, sólo se puede asegurar una búsqueda exhaustiva de
casos cubriendo todas las agencias de cuidado, o haciendo pantallas
de población.
 Problemas metodológicos

3. seguimiento de cohortes de nacimiento particulares. Por

ejemplo, la Encuesta Nacional de Salud y Desarrollo siguió una
cohorte de nacimientos de 1946, y estudios similares de cohorte de
nacimiento han sido particularmente útiles en el estudio de influencias
tempranas tales como complicaciones en el parto, anormalidades en
la infancia, defectos cognitivos leves, etc. El principal inconveniente
de la utilización de cohortes de nacimiento es la latencia muy larga
antes de desarrollar trastornos del espectro de la esquizofrenia y el
número relativamente pequeño de casos que aparecen y son
susceptibles de estudio.
 Prevalencia e incidencia

● La revisión de estudios ha determinado que la Esquizofrenia está

distribuida de manera bastante uniforme alrededor del globo.

● Sin embargo, en los estudios de la OMS

(Sartorius et al., 1986), los índices de incidencia
anuales notificados incluso para la esquizofrenia
"simple" (esquizofrenia nuclear de PSE)
oscilaron entre 0,7 por 1000 en Aarhus,
Dinamarca, y 1,4 por 1000 en Nottingham,
Inglaterra.
Prevalencia e incidencia
Estos estudios estiman las tasas de
primer uso de servicios psiquiátricos,
que son la mejor aproximación a los
datos de incidencia real de la que se
dispone actualmente.
● Más recientemente, Jablensky (2003) ha tabulado los resultados de 13
estudios sobre las tasas de incidencia de esquizofrenia entre 1946 y 1999.

■ Señala que los estudios escandinavos, que

adoptan una metodología y definición de
casos similares, y también usan poblaciones
nacionales enteras para sus denominadores,
todas producen índices de incidencia
anualmente similares de 0,20-0,27 por 1000.
Cuando se utilizó una definición más amplia,
basada en la CIE-9, las cifras eran más altas y
tenían un rango mayor (0,16-0,42 por 1000).
 El Riesgo Mórbido
● Riesgo que un individuo en particular puede tener de desarrollar
esquizofrenia durante su vida.

● Mediante la combinación de datos basados ​en las tasas de incidencia

anual, los datos del censo de población y la duración estimada de todo el
período de riesgo para desarrollar el trastorno (que para la esquizofrenia
se suele tomar como un período de riesgo de 40 años, que abarca la edad
de 15 a 54 años) , es posible, utilizando fórmulas como el Método
abreviado de Weinberg, calcular el riesgo mórbido de por vida.
 El Riesgo Mórbido

● Esta es una estimación de la probabilidad, generalmente

expresada como un porcentaje, y la mayoría de los estudios de
incidencia arrojan estimaciones de riesgo mórbido de entre 0.5%
y 1.6%, con una cifra de alrededor del 1% citada a menudo.
 La prevalencia
La prevalencia de un trastorno se define como el número de casos (por 1000
en riesgo) en determinados puntos en el tiempo o en un período de tiempo
dado.

Las tasas de prevalencia son menos sensibles que las tasas de incidencia a
diferentes factores causales.

Una encuesta de prevalencia puntual, se perderá el gran número de casos

que están en remisión, y por lo tanto, para ser significativo un estudio de
prevalencia tendrá que tener en cuenta los episodios anteriores del trastorno.
● Para un trastorno con un curso más o
menos continuo, como la esquizofrenia, la
prevalencia puntual y las tasas de
prevalencia a un año tenderán a
aproximarse a la prevalencia de por vida
(suponiendo que se tengan en cuenta
episodios pasados).

● Jablensky (2003), resumiendo los datos de 23 estudios de prevalencia

realizados entre 1931 y 1999, dio un rango para las tasas de prevalencia
de 1,4-4,6 por 1000 de la población en riesgo.
 Poblaciones atípica

Incluso teniendo en cuenta las dificultades con el hallazgo de casos y el

diagnóstico, existen pequeñas bolsas geográficas con verdaderas poblaciones
"atípicas" donde hay un exceso o un déficit de pacientes con esquizofrenia.
Así, se han descrito tasas altas en el norte de Suecia y algunas partes de
Finlandia. Las altas tasas también se han descrito en una pequeña zona de
Croacia (la península de Istria) y se cree que esto se debió a las altas tasas de
emigración durante el siglo XIX y principios del XX.
○ Dos encuestas en Taiwán separadas por 15 años
encontraron que una ya baja tasa de prevalencia de 2,1
por 1000 había caído aún más, a 1,4 por 1000. En
estos estudios, los aborígenes originarios taiwaneses
tuvieron tasas más bajas que la población china
continental que migró a Taiwán después de la Segunda
Guerra Mundial. Por lo tanto, aunque el consenso
general es que la prevalencia y las tasas de incidencia
de la esquizofrenia son ampliamente similares entre las
poblaciones, hay algunos grupos atípicos, posiblemente
como resultado de una compleja interacción entre
genes, cultura y migración (Jablensky, 2003).
 Edad y sexo

➔Puede comenzar a cualquier edad

➔La gran mayoría de los casos ocurren en el rango de edad de 15 a 54
años.
➔Ni los casos de inicio de la infancia ni de aparición tardía presentan rasgos
cualitativamente diferentes de los que caracterizan la esquizofrenia en
adultos jóvenes.
➔Aparición máxima en hombres: En el grupo de edad de 20 a 24 años
➔El pick ocurre alrededor de 5 años más tarde para las mujeres.

➔En las mujeres hay un pick menos prominente entre los 20 a 24 años.
➔Aumento gradual en las tasas de inicio para los mayores de 35 años
En un estudio de diez países, la OMS (Sartorius et al, 1986), encontró:

➔Los riesgos acumulados para hombres y mujeres hasta la edad de 54

años eran aproximadamente iguales,
➔Sin embargo, hubo tasas elevadas de aparición de mujeres entre las
personas mayores.

Helgason y Magnusson (1989), examinaron cohortes hasta los 85 años de

edad y encontraron que:

➔Mujeres: mayor riesgo de esquizofrenia durante toda su vida.

 Lo geográfico y lo social
Hipótesis de causalidad social.

De acuerdo con la hipótesis de "criador", la adversidad socioeconómica

característica de la vida en el centro de la ciudad precipita la esquizofrenia en
individuos genéticamente vulnerables.

Mecanismos involucrados
● aumento de las complicaciones obstétricas,
● más infecciones virales en el embarazo,
● Estrés.
El grupo socioeconómico es un factor de riesgo para la
esquizofrenia
● La mayoría de los estudios (Silverton & Mednick, 1984) encontraron un
efecto de clase social baja.

● Un estudio basado en la cohorte de nacimientos de 1966 en el norte de

Finlandia, encontró que el riesgo de esquizofrenia era mayor entre los
jóvenes de la clase social I (según lo determinado por la ocupación del
padre) en el momento de la aparición de la enfermedad.
○ 1,14% entre los niños de la clase social I
○ 0,47% entre los niños de las clases sociales más bajas.
Dado que este estudio se basó en una cohorte de nacimientos, y no en los
datos de ingreso hospitalario, que son potencialmente más sesgados, tiende a
negar las sugerencias de un efecto del nivel socioeconómico bajo, al menos
antes del inicio del primer episodio (Makikyro Et al, 1997).
 Efectos urbanos

Torrey et al (1997a) analizaron datos del censo de los Estados Unidos de 1880
para la locura tomando las tasas de referencia en los condados puramente
rurales como 1, el odds ratio para la psicosis fue:

Condados semirurales= 1,46

Residencia urbana= 1,66.

Este efecto urbano parecía estar relacionado con los nacidos en las ciudades
grandes.
Mortensen et al., que la exposición al entorno urbano durante la crianza, más
que el medio urbano al nacer, es lo que incrementa el riesgo de esquizofrenia
a una edad subsiguiente. Es más, se observó una sólida evidencia de una rela-
ción dosis-respuesta entre la exposición acumulada al entorno urbano durante
la crianza y el riesgo de esquizofrenia. Así mismo, se ha comunicado un
gradiente dosis-respuesta para el medio urbano en relación con otras psicosis
no afectivas y depresión sin manifestaciones psicóticas, aunque no para la
psicosis afectiva. Estos hallazgos, considerados en conjunto, parecen indicar
que es improbable que la deriva social por sí sola explique del todo la variación
geográfica de la incidencia. Esto plantea la duda de qué es lo que existe en el
entorno urbano que hace que un mayor número de individuos tengan riesgo de
presentar trastornos psicóticos no afectivos.
Marcelis et al., utilizaron datos de casos psiquiátricos del registro nacional danés y
demostraron un incremento de aproximadamente dos tantos en la incidencia de
esquizofrenia en individuos nacidos en zonas urbanas. Sin embargo, no observaron
ningún aumento de la incidencia en los no expuestos al nacer pero que vivían en un
entorno urbano al momento del inicio de la enfermedad

Aunque no se ha identificado un solo «factor urbano», es probable que el exceso

urbano refleje una interacción compleja de factores relacionados con los genes, la
migración selectiva dentro y fuera de las ciudades, posiblemente a lo largo de
varias generaciones, así como los factores culturales y socioeconómicos,
incluyendo tasas más altas de privación social y familias disfuncionales dentro de
las áreas urbanas.
 Inmigración y origen étnico

Estudios de varios países han demostrado que los inmigrantes tienden a tener
un mayor riesgo de esquizofrenia que la población general de su país natal o
su país adoptivo. Por ejemplo, Ødegäard (1932) mostró que los inmigrantes
noruegos a Minnesota tenían tasas más altas que los nativos de Minnesota,
mientras que estudios más recientes han mostrado que los inmigrantes
afrocaribeños tienen tasas de esquizofrenia muy por encima de las de la
población indígena y con tasas aún más altas en la segunda generación.
 Tendencias con el tiempo
Los cambios en la incidencia de una enfermedad a lo largo del tiempo pueden permitir una
visión útil de la etiología de la enfermedad.

Se ha sugerido que la esquizofrenia era prácticamente desconocida antes de la revolución

industrial y la urbanización.

Cooper y Sartorius (1977) sugirieron que las condiciones sociales de vida en las comunidades pequeñas de aldeas
con familias ampliadas, pudieron haber tenido un efecto comparativamente benigno en las personas con
Esquizofrenia, patrón que todavía se encuentra en algunas naciones en desarrollo.

Estos efectos protectores se perdieron durante el proceso de industrialización y urbanización.

● Ciertamente, durante el siglo XIX, que fue un período de rápida industrialización, hubo un
aumento espectacular en las admisiones hospitalarias por locura.

● Hare (1998) demostró que hubo una duplicación de la tasa de admisión entre 1859 y 1909.

● En parte, este aumento puede reflejar las duras condiciones de la Inglaterra victoriana, donde
las personas con una psicosis crónica no tenían esperanza de sobrevivir fuera de un asilo.

● El aumento también puede explicarse en parte como consecuencia del gran incremento en el
número de camas de hospital y el número de asilos.

● Hare (1998) et al., han postulado que también pudo haber un aumento real en la frecuencia de
la enfermedad y también especularon que un agente infeccioso, como un virus, pudo haber
sido responsable.
Más recientemente, los informes de varios países occidentales han sugerido
que ha habido una disminución en la incidencia de esquizofrenia tratada en las
últimas décadas.
Der et al (1990) no encontraron un aumento recíproco en la tasa de otros
trastornos psiquiátricos, lo que sugiere que el efecto no fue meramente debido
a cambios en el hábito de diagnóstico.

Uso de cannabis
El cannabis (marihuana) es una droga antigua
que contiene muchos químicos diferentes,
pero la sustancia más activa parece ser tetra-
hidro-cannabinol (Δ-9-THC).
● Existe un consenso general de que el cannabis puede causar psicosis aguda
o una recaída de síntomas entre los pacientes con una enfermedad psicótica
establecida.

● Los receptores cannabinoides están co-localizados dentro del sistema

dopaminérgico en el cerebro y el Δ-9-THC puede aumentar la liberación de
dopamina. Esto puede explicar por qué la intoxicación aguda de cannabis
empeora los síntomas psicóticos.

● Otro compuesto presente en el cannabis, el canabidiol, carece de estos

efectos psicotogénicos, e incluso puede ser antipsicótico, pero sin duda tiene
efectos ansiolíticos. Esto puede explicar el efecto "relajante" de fumar
cannabis (Atakan, 2004).
El consumo de cannabis aumenta entre las personas que desarrollan
esquizofrenia, pero esto no significa necesariamente que el cannabis es una
causa: el uso aumentado puede ser simplemente un epifenómeno.

Andréasson et al (1998) observaron una relación dosis-respuesta entre el

consumo de cannabis a los 18 años y el desarrollo de la esquizofrenia 15 años
después y encontraron un riesgo relativo de 2,3. Sin embargo, sólo el 3% de
los usuarios antiguos de cannabis desarrolló la esquizofrenia, o, de otra
manera, el 97% de los usuarios con alto consumo de cannabis, no desarrollan
esquizofrenia.
Dos estudios de Nueva Zelanda también mostraron que el uso de cannabis
precedió al inicio de la esquizofrenia y en uno de ellos también se mostró una
relación dosis-dependiente; El consumo de cannabis estaba más fuertemente
asociado con la esquizofrenia que con otros trastornos psiquiátricos.

Arseneault et al (2004) Advirtieron contra el supuesto de que el cannabis es

una causa importante, y sugirieron que debe interactuar con otras causas,
aunque los mecanismos precisos no están claros en la actualidad.
 Genética
Los estudios familiares sistemáticos sobre la esquizofrenia comenzaron poco
después de la delineación de Kraepelin de la demencia praecox, de la
enfermedad maníaco-depresiva a finales del siglo XIX. Estos primeros
estudios, resumidos por Gottesman & Shields (1982), demostraron tanto el
agrupamiento familiar como la falta de relaciones mendelianas simples.
Los resultados de los estudios muestran que, en comparación con la población general,
en la que hay un riesgo de vida de la esquizofrenia de 0,5-1,6%, los hermanos y
descendientes de las personas con esquizofrenia tienen un aumento de 10 a 20 veces
en el riesgo. El riesgo relativamente bajo en los padres en comparación con la
descendencia de pacientes esquizofrénicos se ha atribuido a la fecundidad reducida de
las personas que han desarrollado el trastorno.

Erlenmeyer-Kimling (1968) resumió los datos relevantes de la literatura y encontró 62

afectados de 194 descendientes, lo que, después de la corrección de la edad,
representa un riesgo de por vida del 46%.

Los estudios familiares más recientes han empleado criterios de DSM e incluyeron
parientes de individuos no afectados; Estos han encontrado relaciones de riesgo
similarmente elevadas en los familiares de los afectados (Kendler et al, 1985, 1993,
Gershon et al, 1988, Maier et al, 1993).
 Estudios en gemelos

La agregación familiar puede resultar tanto de las influencias ambientales

compartidas como de los genes compartidos. Los gemelos ofrecen un
"experimento natural" que permite que los factores genéticos sean
desenredados de factores ambientales. Los datos gemelos se pueden
interpretar en el marco de un modelo de umbral de responsabilidad para
estimar la heredabilidad, un índice de la importancia de los factores genéticos
relativos a los factores ambientales para explicar las diferencias individuales en
la vulnerabilidad.
Recuadro 10.1 Métodos en estudios genéticos de la esquizofrenia

El objetivo principal de los estudios familiares es demostrar la agregación familiar de una

enfermedad o rasgo. La presencia de la agregación familiar sugiere, pero no prueba, la etiología
genética. Los estudios familiares también son útiles para investigar las relaciones entre diferentes
enfermedades y rasgos.
Muestreo
Con el fin de evitar la inclusión excesiva de familias con múltiples miembros afectados, las familias
deben ser sistemáticamente averiguadas. La metodología estándar consiste en adoptar un
esquema de muestreo en dos etapas:
• En la etapa 1, se obtiene una muestra aleatoria de individuos con la enfermedad. Estos individuos
afectados son llamados casos índice o 'probandos'.
• En la etapa 2, los familiares de los probandos son evaluados para la presencia o ausencia de la
enfermedad (así como otros rasgos relacionados). Los parientes que se encuentran que tienen la
enfermedad se llaman "casos secundarios".
Grupos de comparación
Un estudio ideal incluiría un grupo de comparación, en el que los probandos son individuos de la
misma población que los casos índice pero que no tienen la enfermedad. Siempre que sea
posible, los diagnósticos de los probandos y de los familiares deben hacerse de acuerdo con
criterios operacionales utilizando información obtenida de entrevistas personales con
instrumentos estandarizados (por ejemplo, la Entrevista Diagnóstica para Estudios Genéticos,
DIGS). Sin embargo, algunos familiares pueden ser fallecidos o por otras razones no disponibles
para la entrevista directa. Para evitar prejuicios, es importante obtener información sobre estos
individuos a partir de informantes (por ejemplo, sus padres, hermanos o hijos) utilizando
instrumentos estandarizados (por ejemplo, la Entrevista Familiar para Estudios Genéticos, FIGS),
complementada con notas médicas. También es importante que la evaluación de los familiares
sea ciega para el estado de diagnóstico del proband.
Estimación del riesgo
El riesgo de enfermedad en un familiar de un probando se llama "riesgo mórbido" o "riesgo de
recurrencia". Para una enfermedad con edad variable en el inicio, existe el problema de la
"censura", que es que algunos individuos relativamente jóvenes no afectados pueden desarrollar
la enfermedad en la vida posterior. Hay dos clases de métodos para hacer un "ajuste de la edad"
en el cálculo del riesgo mórbido. Los métodos más sencillos, introducidos por Weinberg y
modificados por Stromgren, requieren suposiciones sobre la distribución de la edad de inicio. Los
métodos más sofisticados utilizan algún tipo de análisis de supervivencia (tabla de vida o
estimadores de Kaplan-Meier) y no requieren suposiciones previas acerca de la distribución de la
edad de inicio. Una medida de la agregación familiar es la relación de riesgo relativo, a menudo
denominada l, que se define como la proporción de riesgo mórbido entre los familiares de los
casos a la de los familiares de los controles, para una clase específica de parientes (por ejemplo,
padre, hermano , descendencia).
Gottesman & Shields (1982) resumió los resultados de estudios gemelos
anteriores y más recientes sobre la esquizofrenia. En general, los estudios
anteriores dieron MZ y DZ pares de concordancia de las tasas de 65% y 12%,
respectivamente. En Finlandia (Tiernari, 1971), Noruega (Kringlen, 1976),
Dinamarca (Fischer et al, 1971), EE. UU. (Pollin et al., 1969) y Reino Unido
(Gottesman & Shields, 1972) se llevaron a cabo estudios más sistemáticos.
Las tasas de concordancia de MZ y DZ de estos estudios fueron de 46% y
14%, respectivamente.
Recuadro 10.2 Estudios en gemelos
La existencia de dos tipos de pares de gemelos, monocigóticos (MZ) y dicigóticos (DZ),
proporciona un experimento natural para desenredar factores genéticos de medio ambiente.
Los gemelos MZ se desarrollan a partir del mismo óvulo fecundado y por lo tanto son
genéticamente idénticos; Los gemelos DZ se desarrollan a partir de dos óvulos fertilizados
separados y comparten en promedio el 50% de sus genes. La validez del diseño doble
depende de dos supuestos críticos
• Los gemelos no son diferentes de la población general en términos del rasgo en cuestión.
• Los pares de gemelos MZ y DZ comparten sus ambientes en la misma medida, con respecto
a los factores pertinentes al rasgo en cuestión (el supuesto de igual ambiente).
Existen dos tipos principales de estudios de gemelos: los basados ​en parejas gemelas
obtenidos a través de probandos afectados y los basados ​en registros gemelos de población.
La inferencia de un componente genético de parejas de gemelos probantes se basa
generalmente en una diferencia entre las tasas de conectividad MZ y DZ. La tasa de
concordancia entre probandos se define como el porcentaje de probandos que tienen un co-
gemelo afectado. Una medida anterior, denominada la tasa de concordancia entre parejas, se
define como el porcentaje de pares de gemelos en el que ambos miembros se ven afectados.
Sin embargo, esta medida no puede ser interpretada sin el conocimiento de la intensidad de la
determinación, y por lo tanto es obsoleta.
Una variante del método gemelo es el método de control co-gemelo. Este método estudia
diferencias en gemelos MZ que son discordantes para un trastorno en particular. Los gemelos
enfermos y saludables son genéticamente idénticos, por lo que estos pares se pueden utilizar
para estudiar las razones ambientales por qué algunos individuos desarrollan el trastorno y
otros no.
Los primeros estudios para aplicar los criterios diagnósticos modernos a los
gemelos fueron por McGuf et al (1984) y Farmer et al (1987). Estos usaron un
enfoque polidiagnóstico y encontraron que la esquizofrenia como se define por
los criterios del DSM-III era más heredable que la esquizofrenia como se
define en definiciones más amplias, como los primeros síntomas de Schneider.

Onstad et al. (1991) abordaron el mismo problema y encontraron que la

ampliación del diagnóstico para incluir el trastorno esquizoafectivo, la psicosis
atípica y la personalidad esquizotípica aumentó la proporción MZ: DZ en las
tasas de concordancia, pero ampliando aún más los trastornos afectivos y los
trastornos de la personalidad.
Cardno & Gottesman (2000) han resumido los estudios de gemelos más
recientes, que han utilizado los criterios de la CIE-10 o DSM-III-R:

● las tasas de concordancia combinadas MZ y DZ fueron de 50% y 4% para

DSM-III-R Y un 42% y un 4% para los criterios de la CIE-10. Utilizando
métodos de modelización, estimaron heredabilidades del 88% para el
DSM-III-R y del 83% para los criterios de la CIE-10, que son bastante altas
e indican que más de cuartas quintas partes de la varianza en la causa de
la esquizofrenia está determinada genéticamente .
● Otra evidencia de que la semejanza familiar para la esquizofrenia se debe
principalmente a factores genéticos es proporcionada por datos de
gemelos idénticos criados separados.

○ Gottesman & Shields (1982) identificó de la literatura 14

pares de gemelos MZ en los que al menos uno de los
miembros tenía esquizofrenia y encontró que nueve de
ellos eran concordantes para la esquizofrenia.
 Estudios de adopción

La adopción proporciona otro método para desenredar genética de las incidencias

ambientales sobre la enfermedad. En el primer estudio de adopción importante de la
esquizofrenia, realizado en Oregon, EE.UU., Heston (1966) estudió a 47 adoptados
nacidos de madres con esquizofrenia y 50 adoptados de control. Informó tasas de
esquizofrenia en el grupo índice que fueron significativamente más altas.
En Dinamarca, Rosenthal et al (1971) encontraron que la tasa de trastornos del espectro
de la esquizofrenia entre los adoptados con un padre biológico psicótico fue de (27%),
en comparación con una tasa de (18%) entre los controles Adoptados Cuando estos
datos se reanalizaron usando los criterios del DSM-II para padres y DSM-III, las tasas de
trastornos del espectro de la esquizofrenia (definidas como esquizofrenia y trastornos de
personalidad esquizotípica y esquizoide) fueron 11/39 (28% Con un padre biológico
afectado y 4/39 (10%) entre los adoptados de control (Lowing et al, 1983).

Por el contrario, ¿el hecho de ser criado por padres enfermos causa esquizofrenia entre
individuos con riesgo genético normal? Wender et al (1974) examinaron a 21 adoptados
de padres biológicos normales, pero cuyo padre adoptivo desarrolló esquizofrenia y
encontró sólo un adoptado con un trastorno del espectro de la esquizofrenia.
Kety et al (1976, 1994) realizaron nuevos estudios de adopción en Dinamarca utilizando
el método familiar adoptado. Compararon la tasa de enfermedad entre los parientes
biológicos y adoptivos de los adoptados enfermos y sanos. Los resultados combinados
de las dos muestras dieron como 46/344 (13%) los índices de trastornos del espectro
esquizofrénico entre los familiares biológicos de los adoptados afectados, 9/295 (3% )
Entre los parientes biológicos de los adoptados control, 2/145 (1%) entre los parientes
adoptivos de los adoptados afectados, y 5/146 (3%) entre los parientes adoptivos de los
adoptados control. Un análisis independiente de estas muestras, utilizando entrevistas
personales y criterios DSM-III, encontró la tasa de espectro de esquizofrenia (definida
como principalmente esquizofrenia, pero también trastorno esquizoafectivo, así como
trastornos de personalidad esquizotípica y esquizoide) en las cuatro clases de familiares
Para ser 9/38, 5/107, 0/30 y 1/102, respectivamente (Kendler et al, 1994).
 Modo de herencia

● La mayoría de la evidencia indica que se involucra el funcionamiento de múltiples

genes.

● McGue y Gottesman, 1989 consideran cocientes empíricos con RR de EQZ

como una función de relación genética y excluyó el modelo de un solo locus.

● Risch, 1990 comparó los mismos datos de las predicciones de los modelos
multilocus y concluyó que al menos 3 actúan multiplicativamente en el riesgo de
la enfermedad.
 Modo de herencia

● Como existen múltiples locus involucrados en esquizofrenia…

● ¿Existe un solo locus que tenga un efecto categóricamente mayor?

● Vogler et al, 1990, realizó un análisis de segregación compleja de una muestra

comprobada sistémicamente de 210 pedigríes, en Suecia, sin encontrar evidencia de
un Locus mayor.

● En conjunto, los resultados de diversos estudios, sugieren que la mayoría de los casos
de EQZ son causados por múltiples factores genéticos y ambientales.
 Refinando el Genotipo
● El primer estudio sistemático familiar de esquizofrenia, hecho por Rüdin en el instituto
psiquiátrico de Kraepelin, en Munich 1916, encontró que los hermanos de pacientes
EQZ tenían tasas aumentadas no sólo de EQZ, si no también de otros desórdenes
psiquiátricos.

● Además los estudios de gemelos han mostrado que la proporción de concordancia

MZ:DZ incrementa con la inclusión de TEA, psicosis atípica y el TP esquizotípico, pero
disminuye al incluir trastornos afectivos.

● Lo que se hereda no es solo la carga para desarrollar EQZ sino también un rango de
otras condiciones psicóticas y trastornos de personalidad.
 Refinando el Genotipo

● Gottesman y Shields, 1992, Encuentran una débil tendencia para todos los subtipos
dentro de las familias, por lo que el riesgo está aumentado para cualquier subtipo en
los hermanos con EQZ.

● Kendler y McLean, 1990, la edad de inicio es otra variable potencial para la

clasificación de la EQZ.

● La ausencia de una historia familiar no implica necesariamente la ausencia de una

predisposición genética.

● Gottesman y Bertelsen, 1989, Kringlen y Cramer, 1989 Incluso para gemelos con EQZ
cuyo gemelo MZ no se ve afectado, el riesgo de EQZ entre sus descendientes se
eleva a un nivel similar al de los hijos de personas con EQZ.
 Refinando el Genotipo

● Murray et al, 1985 intentaron separar los pacientes con antecedentes familiares de
EQZ de los que no los tenían.

● Kraepelin tempranamente hizo una distinción entre Demencia Precoz y EMD y los
estudios parecieran apoyar esta separación.

● La co-ocurrencia frecuente de síntomas de ambos trastornos en los mismos pacientes

sugiere la presencia de algunos factores etiológicos comunes.

● Cardno et al, 2002 utilizan el “registro gemelo de Maudsley” para examinar la relación
entre los síndromes no jerárquicos de la EQZ, trastorno esquizoafectivo y manía,
encontrando evidencia de un amplio componente genético común para los 3 síndromes
con la EQZ y manía, pero no para el TEA. También teniendo componentes genéticos
síndrome-específicos.
 Estudios de Vinculación

● La nueva genética busca aislar y descubrir los genes reales, localizar sus posiciones
sobre los distintos cromosomas y determinar su estructura química.

● Ha habido una explosión de esta área, pero los hallazgos hechos por un equipo no han
logrado ser replicados por otros.

Al ser un área en desarrollo, está en constante cambio por lo

tanto los contenidos entregados sólo dan una imagen actual,
siendo lo más probable que algunos de los genes que son
actualmente de interés pierdan su importancia para ser
reemplazados por nuevos genes candidatos.
 Estudios de Vinculación

● La primera generación de estudios de vinculación en EQZ estaba dirigida a regiones

cromosómicas que contenían genes candidatos (ej: genes del receptor de DOPA) o
anormalidades como translocaciones o deleciones que han sido asociadas con EQZ.

● Basset et al, 1988 Informe de trisomía parcial del brazo largo (q) del cromosoma 5,
que resulta en una translocación desequilibrada con el cromosoma 1.

● Kennedy et al, 1988 realizaron un estudio (negativo) en la misma región

cromosómica

● Lander, 1988, Esta discrepancia se interpretó como debida a la heterogeneidad

genética.
 Estudios de Vinculación

● Kalsi et al, 1999 reanalizó las genealogías originales, encontrando una ligación
reducida.

● Pulver et al, 1994 encontraron una vinculación positiva en 22q12-13, establecieron

una colaboración multicéntrica en un intento de confirmar su hallazgo, pero los
resultados de la muestra combinada de 256 familias fueron negativos.
 Estudios de Vinculación

● En resumen, los estudios de ligación en esquizofrenia han producido resultados un

tanto inconsistentes.

● Esto es coherente con la etiología multi-locus donde la contribución de cada locus de

riesgo es pequeño.

● Sin embargo, algunas regiones han dado resultados positivos en múltiples estudios, y
en los últimos años algunos de ellos han sido objeto de intensa búsqueda de alelos de
susceptibilidad mediante análisis de asociación.
 Estudios de Asociación

● Se han adoptado 2 estrategias mayores en la búsqueda de variantes genéticas que

aumenten el riesgo de EQZ.

○ La primera se enfoca en genes para los cuales hay razones funcionales o de otra
índole con un posible rol en la etiología de la EQZ.

■ Ejemplos de genes sugeridos por consideraciones funcionales, incluyen los

sistemas Dopaminérgicos, Serotoninérgicos y Glutamatérgicos y otras vías de
neurotransmisores y aquellas involucradas en neuromodulación y
neurodesarrollo.
 Estudios de Asociación

○ El segundo enfoque principal es la detección sistemática de las

regiones sugeridas por los estudios de ligación.

■ El sistema dopaminérgico ha sido ampliamente analizado por

asociación alélica con EQZ.

■ Estudios de replicación han producido resultados positivos y

negativos.
 Estudios de Asociación

● Una historia similar también ha emergido del sistema serotoninérgico.

● Un informe inicial mostró asociación entre un polimorfismo T a C en el nucleótido 102

en el gen del receptor 5-HT2A y EQZ.

● Fue replicado por un gran consorcio europeo (Williams et al, 1996) y además con el
apoyo de un meta-análisis (Williams et al , 1997).

● Sin embargo, la última estimación basada en 28 estudios, con excepción del informe
original, mostró un RR solo 1,07 (Lohmueller et al, 2003).
 Estudios Citogenéticos

● Bassett et al, 2000; MacIntyre et al, 2003 → Las anomalías citogenéticas asociadas con
síntomas psicóticos pueden proporcionar pistas sobre la ubicación de los genes
susceptibles.

● Clair et al, 1990 →Se encontró una translocación balanceada recíproca entre los
cromosomas 1q42 y 11q14.

● Lewis et al 2003 →La ubicación de las deleciones en el cromosoma 22 han sido

vinculadas en algunos estudios con EQZ.

● El gen para la COMT (metabolismo DOPA) también está en el cromosoma 22,

causando un aumento del interés en el cromosoma 22.
 Anticipación

● Los fenómenos de anticipación han entregado claves sobre la naturaleza pero no sobre
la localización de los genes de susceptibilidad genética para EQZ.

● Se observa en enfermedades causadas por expansión de trinucleótidos repetidos como

el Corea de Huntington.

● Se ha visto que sucede en EQZ→ O´Donovan & Owen, 1996

 Anticipación

● La expansión de trinucleótidos repetidos podría causar anticipación, llevando a pensar

que las mutaciones estarían presentes en EQZ.

● Los estudios RED, fueron infructuosos, ya que los hallazgos iniciales no pudieron ser
repetidos en estudios posteriores.
 Screening Sistemático

● El Screening sistemático requiere la determinación de un gran número de marcadores

genéticos y es costoso.

● Encontraron asociación entre el polimorfismo del gen de DTNBP1 y EQZ en familias

Irlandesas, Alemana e Israelies (Straub, 2002; Schawab, 2003), pero no se encontró
lo mismo en estudios posteriores (Morris, 2003)
 Screening Sistemático

● En otro Screening sistemático se encontró que una región del cromosoma 8 estaría
asociada con EQZ y un alotipo específico de múltiples polimorfismos de la Neuroregulina 1
(NRG1)→ Steffanson, 2002

● Este hallazgo fue replicado en Escocia y Gales (Steffanson, 2003; Williams 2003). NRG1
modula la expresión y actividad de los receptores NMDA y es un importante regulador de
la glía y la mielinización.

● Un nuevo gen, llamado G72, se asoció con EQZ en una región del cromosoma 13
(Chumakov, 2002).
 Factores de Riesgo Prenatal

● Tiempo y lugar de nacimiento:

○ Los primeros estudios acerca de

la relación entre trastornos
psiquiátricos severos y la
estación del año de nacimiento
mostraban una asociación
consistente de un 5-8% de mayor
número de nacimientos en
invierno-primavera, tanto para
EQZ y TAB → Hare, 1974;
Bradbury y Miller 1985; Torrey,
1997.
 Factores de Riesgo Prenatal

● Tiempo y lugar de nacimiento:

○ Un metanálisis de 12 estudios del hemisferio sur falló en replicar este hallazgo, solo
vio un muy pequeño efecto para los nacidos en invierno comparado con los otros
nacimientos, OR 1.04 → McGrath y Welham, 1999.

○ Las explicaciones para este efecto son consideradas poco claras y la hipótesis más
popular plantearía que existiría un factor ambiental que fluctúa en las estaciones del año,
que ejerce efectos en el feto o recién nacido → Torrey, 1997.
 Factores de Riesgo Prenatal
● Complicaciones obstétricas:

○ Aunque la presencia de complicaciones obstétricas

aumenta el riesgo de esquizofrenia, la contribución global
es probablemente bastante pequeña.

○ Las complicaciones obstétricas también se han asociado a

otros Tr Mentales como la Anorexia nerviosa y Tr de
personalidad violentos.

○ Hubo asociación significa de EQZ con: RPO (OR 3.1), EG<37

semanas (OR 2.4) y uso de resucitación o incubadora (OR 2.2).
Existió otra asociación significativa con BPN <2500g OR 1.5
 Factores de Riesgo Prenatal

● Influenza Prenatal:

○ Mednick et al, 1998 → reportó un

aumento del doble de pacientes con EQZ
que nacieron 3-6 meses después de una
pandemia de Influenza, sugiriendo que la
exposición entre el 2do trimestre a la
influenza puede aumentar el riesgo
subsecuente del feto de desarrollar EQZ.
 Factores de Riesgo Prenatal

● Otras infecciones:

○ Se encontró una asociación entre la infección prenatal y EQZ en la adultez con

el virus polio (Suvisaari et al, 1999) y la rubéola (Brown et al, 2000).

○ También con la presencia de anticuerpos maternos a virus herpes simplex

(tipo 2) en el suero recogido en el nacimiento, y el riesgo de esquizofrenia
(Buka et al, 2000).

○ Infecciones de la infancia que involucran el sistema nervioso central (por

ejemplo, meningitis, encefalitis) también pueden estar asociados con un
modesto aumento del riesgo de EQZ posterior, según lo informado por un
estudio de cohorte en Finlandia (Rantakallio et al, 1997).
 Factores de Riesgo Prenatal
● Desnutrición prenatal:

○ Se observó un aumento del doble en el riesgo de esquizofrenia en una cohorte

de individuos que fueron sometidos a la hambruna durante la gestación
temprana, por el bloqueo nazi de los Países Bajos en 1944-1945 (Susser y
Lin, 1992, 1994; Susser et al, 1996) .

○ Un estudio posterior utilizando datos de conscripción militar demostró que el

hambre prenatal durante la gestación temprana se asoció con una elevación
del doble en el riesgo de trastornos de la personalidad esquizoide o
esquizotípicos (Hoek et al, 1996).
 Factores de Riesgo Prenatal

● Incompatibilidad Rh:

○ Se encontró un elevado riesgo de EQZ en

mujeres embarazadas con incompatibilidad
Rh en un estudio Danés, Hollister et al, 1996.

○ La incompatibilidad puede causar

alteraciones neuromotoras en la infancia y
trastornos del comportamiento como
inestabilidad emocional.
 Factores de Riesgo Prenatal

● Stress Pre-natal:
○ Además de ser un factor precipitante en la aparición de la EQZ(Brown & Birley,
1968), el estrés psicosocial de las madres durante el embarazo puede
aumentar la predisposición.
○ Huttunen y Niskanen (1978) informó que las personas cuyo padre murió antes
del nacimiento tienen un riesgo significativamente mayor de EQZ que aquellos
cuyo padre murió en su primer año de vida.
○ Van Os y Selten (1998) demostraron un pequeño aumento del riesgo de
esquizofrenia entre los individuos en Holanda que se encontraban en el útero
durante la invasión nazi en mayo de 1940.