Validasi dan Kualifikasi

Validasi
Suatu tindakan pembuktian dengan cara
yang sesuai bahwa setiap bahan, proses,
prosedur kegiatan, sistem, perlengkapan
atau mekanisme yang digunakan dalam
produksi dan pengawasan akan
senantiasa mencapai hasil yang
diinginkan (CPOB)
 Validasi
• Merupakan bagian penting dari program Pemastian
Mutu (Quality Assurance).
• Sebagai upaya untuk memberikan jaminan terhadap
khasiat,kualitas dan keamanan produk-produk industri
farmasi
 Validasi dan Kualifikasi (CPOB )

• Perencanaan Validasi : Seluruh kegiatan validasi

harus direncanakan.
• Dibuat RIV (Rencana Induk Validasi),;
• Dokumentasi (termasuk protokol validasi)
• Kualifikasi : KD,KI,KO,KK;
• Validasi Proses : Validasi Prospektif,Validasi
Konkuren
• Validasi Pembersihan;
• Pengendalian Perubahan;
• Validasi Ulang;
• Validasi Metode Analisis
 Validasi atau Kualifikasi

♦ Suatu sistem harus dikualifikasi agar berfungsi

dalam proses yang tervalidasi
♦ Suatu sistem dan / atau alat harus
dikualifikasi
♦ Suatu proses harus divalidasi
 Kualifikasi dan Validasi

Equip 1 Equip 2 Equip 3 Equip 4 Equip 5 Equip 6

kualifikasi

Validasi
System 1 System 2

KALIBRASI

Proses

Kualifikasi adalah bagian dari Validasi

 Ruang lingkup
Kualifikasi dan Validasi
Tidak saja hanya di Produksi dan
Pengawasan Mutu, melainkan “Sepanjang
Siklus Hidup” produk atau proses.
• CPOB: 2018 menggunakan pendekatan
“Manajemen Risiko Mutu”
- termasuk kajian cakupan dan luas
dalam SETIAP pelaksanaan kegiatan
Kualifikasi dan Validasi.
 Kualifikasi

• Untuk sistem,peralatan dan sarana penunjang.

• Ada 4 tingkatan :
1. Kualifikasi Rancang Bangun ( Design Qualification/DQ)
2. Kualifikasi Instalasi (Installation Qualification/IQ)
3. Kualifikasi Operasional (Operational Qualification/OQ)
4. Kualifikasi Kinerja (Performance Qualification/PQ)
• Masing-masing Kualifikasi harus dilakukan secara
berturutan.
 Kualifikasi Rancang Bangun
Ditujukan untuk menjamin dan mendokumentasikan
bahwa sistem atau peralatan atau bangunan yang akan
dipasang atau dibangun sesuai dengan ketentuan atau
spesifikasi yang diatur dalam ketentuan CPOB dan
peraturan/persyaratan lain yang berlaku.
 Kualifikasi Rancang Bangun
(target /sasaran)

Spesifikasi Kebutuhan
Pengguna (URS)

DQ

•Persyaratan CPOB • Kebutuhan Operasional

• HAZOPs • Pemahaman Operator

•Gambar Teknis,Rencana desain

HAZOPs :hazard and •Spesifikasi Produk, dsb.
Operation Studies
User’s Requirement Specifications (URS)
 Kualifikasi Instalasi
• Tujuan : untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa sistem atau
peralatan yang diinstalasi sesuai dengan
spesifikasi yang tertera pada dokumen
pembelian ,manual alat ybs dan
pemasangannya dilakukan memenuhi
spesifikasi yang telah ditetapkan
 Kualifikasi Instalasi
(target/sasaran)

Spesifikasi Order (Verifikasi

order, check list,sertifikat
garansi)

IQ

Pemasangan Fisik/Instalasi
(manual,gambar teknik,asesoris Pemasangan kedalam
pengaman,sarana penunjang,daftar sistem mutu (kalibrasi)
kalibrasi instrumen,daftar
sertifikasi, inspeksi (kondisi
alat/sistem)
 Kualifikasi Operasional
• Tujuan : untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa sistem atau
peralatan yang telah diinstalasi beroperasi
sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan
 Kualifikasi Operasional
(target/sasaran)

Kesesuaian dengan
renc.desain dan spesifikasi

OQ

• Kalibrasi
•Kebutuhan Operasional
• Pembersihan/perawatan •Limitasi Operasional

• Protap Operasional
• Pelatihan Operator
 Kualifikasi Kinerja
• Tujuan : untuk menjamin dan
mendokumentasikan bahwa sistem atau
peralatan yang telah diinstalasi
beroperasi sesuai dengan spesifikasi yang
diinginkan dengan cara menjalankan
sistem sesuai dengan tujuan
penggunaannya.
 Kualifikasi Kinerja
(sasaran/target)
Fasilitas

Lingkungan

•Protap
•Kondisi Operasional

PQ
Sarana Penunjang

Personalia
Peralatan/mesin

#
 Kualifikasi Sarana Penunjang
• Adalah konfirmasi mutu dari uap air, air,
udara, gas dan lain-lain.
• Mutu uap air, air, udara, gas, dan lain-lain
hendaklah dikonfirmasikan setelah proses
instalasi dengan menggunakan langkah-
langkah kualifikasi
 Langkah-langkah Pelaksanaan Validasi

• Rencana Induk Validasi : a.l berisi

1. Kebijakan Validasi
2. Struktur Organisasi kegiatan Validasi
3. Ringkasan fasilitas, sistem, peralatan, proses yang
akan divalidasi.
4. Format Dokumen, format protokol , laporan
validasi,perencanaan,jadual validasi
5. Pengendalian Perubahan,
6. Acuan Dokumen yang digunakan
 Langkah-langkah Pelaksanaan Validasi
Protokol Validasi :
8. Spesifikasi produk
• 1. Tujuan dan cakupan
9. Parameter kritis
2. Penanggung Jawab
10.Rencana sampling
3. Deskripsi produk
11. Kriteria penerimaan
4. Deskripsi Proses,
termasuk alur produksi 12.Penanganan penyimpangan
5. Bets validasi 13. Program stabilitas
6. Alat,fasilitas,utilitas 14.Kesimpulan dan Pelulusan
terkait bets validasi
7. Formula 15.Lampiran (formulir
pencatatan data)
VALIDASI PROSES
 Validasi proses
• FDA : Guidelines on General Principles of Process Validation:
“Establishing documented evidence which provides a high
degree of assurance that a specific process will consistently
produce a product meeting its predetermined specifications and
quality characteristics”
• CPOB : Tindakan pembuktian yang didokumentasikan bahwa
proses yang dilakukan dalam batas parameter yang ditetapkan
dapat bekerja secara efektif dan memberi hasil yang dapat
terulang untuk menghasilkan produk jadi yang memenuhi
spesifikasi dan atribut mutu yang ditetapkan sebelumnya
 Validasi Proses
(CPOB )

• Sebelum Prosedur Pengolahan Induk diterapkan,

dilakukan langkah untuk membuktikan bahwa
prosedur tsb. cocok utk pelaksanaan produksi
rutin,dan bahwa proses yang telah ditetapkan
dengan menggunakan bahan dan peralatan yang
telah ditentukan akan senantiasa menghasilkan
produk yang memenuhi persyaratan mutu.
 Validasi Proses
• Perubahan yang berarti dalam proses,peralatan dan
bahan hendaklah disertai dengan tindakan validasi
ulang, untuk menjamin bahwa perubahan tsb.akan tetap
menghasilkan produk yg memenuhi persyaratan mutu
(CPOB).
• Proses dan prosedur produksi secara rutin divalidasi
kembali dan atau peninjauan ulang secara kritis untuk
memastikan bahwa proses dan prosedur tsb. tetap
mampu memberikan hasil yang diinginkan (CPOB)
 Validasi Proses

■ COPB : prinsip validasi proses berlaku untuk

pembuatan obat :
1. Validasi proses baru,
2. Validasi jika terjadi perubahan proses,
3. Validasi ulang
■ a. Validasi Prospektif;
b. Validasi Konkuren;
 Validasi Proses

• Fasilitas,sistem dan peralatan : terkualifikasi

• Metode analisis : divalidasi
• Personil yang melakukan validasi: mendapat pelatihan
yang sesuai.
• Fasilitas,sistem,peralatan,proses : dievaluasi secara
berkala
 Validasi Prospektif

• Digunakan jika tidak ada data historis atau data yang

tersedia tidak memadai untuk menjamin reproducibility,
atau data yg ada tidak dapat menjamin standar mutu
yang tinggi.
• Dalam beberapa kasus,diperlukan sebelum dilakukan
produksi masal.
• Dilakukan jika menggunakan mesin baru atau jika
menggunakan bahan awal baru.
 CPOB 2018
Terdapat 4 (empat) jenis Validasi Proses, yaitu :
(1) Validasi Awal dari Proses Baru,
(2) Validasi bila terjadi Perubahan Proses,
(3) Transfer Lokasi Pembuatan, dan
(4) Verifikasi Proses On-Going.
Terdapat 3 pendekatan pelaksanaan validasi proses,
yaitu :
• Pendekatan Tradisional
• Pendekatan Kontinu
• Pendekatan Hibrida
 Validasi Proses
• Validasi Proses (dengan) Pendekatan Tradisional
adalah validasi yang dilakukan terhadap sejumlah
bets produk yang diproduksi dalam kondisi rutin
untuk memastikan reprodusibilitas.
Pada umumnya minimal produksi tiga bets berturut-
turut dalam kondisi rutin.
• Validasi Proses (dengan) Pendekatan Kontinu adalah
validasi yang dilakukan terhadap produk yang
dikembangkan berdasarkan pendekatan “quality by
design” selama proses pengembangan telah
ditetapkan secara ilmiah, strategi pengendalian, yang
memberikan tingkat kepastian mutu produk yang
tinggi
 Pendekatan Hibrida
Pendekatan Hibrida merupakan validasi yang
dilakukan dengan pendekatan “hibrida”
(tandem/gabungan) dari pendekatan tradisional
dan verifikasi proses kontinu.
Pendekatan ini dapat digunakan bilamana sudah
diperoleh pengetahuan dan pemahaman yang tinggi
mengenai produk dan proses yang diperoleh dari
pengalaman pembuatan dan data riwayat bets.
 Validasi Konkuren
• Validasi yang dilakukan dalam kondisi
di luar kebiasaan, ketika ada rasio manfaat-
risiko yang besar bagi pasien, sehingga
dimungkinkan untuk tidak menyelesaikan
program validasi sebelum produksi rutin
dilaksanakan.
• Keputusan untuk melakukan validasi
konkuren harus dijustifikasi dan disetujui
oleh Badan POM serta didokumentasikan
secara jelas dalam RIV dan disetujui oleh
Kepala Pemastian Mutu.
• Persyaratan Dokumentasi : sama dengan
Validasi Prospektif
 Validasi Pengemasan
• Bertujuan untuk membuktikan bahwa
variasi pada parameter proses
pengemasan primer tidak berdampak
signifikan dan fungsi kemasan yang benar,
misal strip,blister, sachet dan bahan
pengemas steril
• Dokumentasi : sama seperti Validasi
Proses
VALIDASI METODE ANALISIS
 Validasi Metode Analisis
• Tujuan : untuk membuktikan bahwa semua metode
analisa ( cara/prosedur pengujian) yang digunakan
dalam pengujian maupun pengawasan mutu,senantiasa
mencapai hasil yang diinginkan secara konsisten ( terus
menerus)
• Tujuan validasi metode analisis adalah untuk
menunjukkan bahwa metode analisis sesuai tujuan
penggunaannya
 Cakupan Validasi Metode Analisis

• Untuk semua metode analisa yang digunakan pada

pengawasan kegiatan produksi
• Dilakukan dengan menggunakan semua peralatan yang
telah dikalibrasi dan diuji kesesuaian sistemnya
alat dan sistem telah dikualifikasi
• Menggunakan Bahan Baku Pembanding (sekunder)yang
sudah dibakukan dan disimpan di tempat yang telah
sesuai.
 Validasi Metode Analisis
■ Dilakukan terhadap :
a. Uji identifikasi,
b. Uji kuantitatif kandungan impuritas (impurity),
c. Uji batas impuritas,
d. Uji kuantitatif zat aktif dalam sampel bahan atau obat
atau komponen tertentu dalam obat.
■ Metode analisis lain :
- uji disolusi untuk obat,
- penentuan ukuran partikel untuk bahan awal aktif
■ Uji Aktivitas Biologi & Potensi,
- Uji Sterilitas
- Endotoksin dll
 Karakteristik Validasi Metode
Analisis yang perlu diperhatikan
- Specificity/selectivity,
- Linearity
- Accuracy (ketepatan),
- Precision (presisi/ketelitian),terdapat 3 kategori
pengujian presisi :
a.repeatability (keterulangan),
b.intermediate precision (presisi antara),
c.reproducibility (reprodusibilitas)
- Detection limit (LOD)
- Quantitation limit (LOQ)
- Robustness (ketegaran)
 Selektivitas (Spesifitas)
• Selektivitas suatu metode :
Kemampuannya yang hanya mengukur
zat tertentu saja secara cermat dan
seksama dengan adanya komponen lain
yang mungkin ada dalam matriks sampel
 Accuracy vs Precision
Accuracy : Kedekatan antara hasil uji atau
hasil pengukuran dengan nilai
sebenarnya
• Tidak ada bias
• Fokus pada hasil, bukan metode,bukan alat
 Accuracy vs Presicion
Precision : Kedekatan antara hasil uji
individu dengan yang lain pada kondisi
tertentu
• Perhitungan : gunakan simpangan baku
• Tidak ada kaitannya dengan nilai hasil
• Kondisi tertentu :
a. Repeatability : sampel,prosedur,operator sama (within
lab)
b. Intermediate reproducibility : operator beda
c. Reproducibility : sampel,prosedur sama,lab.beda
(between lab)
 Precision vs Accuracy
Accuracy :bagus Accuracy : jelek
Precision : bagus Precision : bagus

Accuracy : bagus Accuracy : jelek

Precision : jelek Precision : jelek
(POPP CPOB 2012)
 Validasi Ulang

■ Perlu dilakukan evaluasi secara berkala untuk

konfirmasi bahwa validasi masih absah.
■ Validasi ulang dilakukan terhadap perubahan :
- fasilitas,
- sistem,
- peralatan,
- proses pembuatan,
- proses pembersihan
 Validasi Metode Analisis ulang
Validasi Metode Analisis Ulang dilakukan jika :
• Perubahan sintesis bahan aktif,
• Perubahan komposisi produk jadi,
• Perubahan Metode Analisis.

♠ Tingkat Validasi Ulang yang diperlukan tergantung pada

sifat perubahan
VALIDASI PEMBERSIHAN
(CLEANING VALIDATION)
 Validasi Pembersihan
• Tindakan pembuktian bahwa suatu Prosedur
Pembersihan yang ditetapkan ( Protap pembersihan) :
- Mampu digunakan untuk pembersihan secara terus
menerus (Konsisten) dan
- Meyakinkan sehingga tingkat residu yang telah
ditetapkan.
 Validasi Pembersihan
■ Validasi Pembersihan dilakukan untuk konfirmasi
efektivitas prosedur pembersihan.
■ Ditentukan batas kandungan residu suatu produk,bahan
pembersih,pencemaran mikroba secara rasional
didasarkan pada bahan yang terkait dengan proses
pembersihan.
■ Batas kandungan tersebut harus dapat dicapai dan
diverifikasi.
■ Untuk mendeteksi residu atau cemaran : gunakan
metode analisis yang sudah tervalidasi.
■ Batas deteksi masing-masing metode analisis harus
cukup peka untuk mendeteksi tingkat residu atau
cemaran yang dapat diterima.
 Cleaning Procedure
■ Set Cleaning Procedure:
- Determine cleaning agent used
- Determine cleaning method
- Detail procedure on cleaning process, rinsing process
and sampling method
■ Standing time in un-cleaned state
- Determine time interval between last usage and
cleaning process (dirty hold time)
■ Standing time in cleaned state
- Determine time interval between cleaning process
and reused date of the equipment (clean hold time)
 Validasi Pembersihan

• Produk farmasi dapat dicemari oleh bahan-bahan yang

berbahaya.
• Diperlukan prosedur pembersihan yang memadai
• Validasi Pembersihan : Tindakan pembuktian bahwa
suatu Prosedur Pembersihan yang ditetapkan ( Protap
pembersihan) :
- Mampu digunakan untuk pembersihan secara terus
menerus (konsisten) dan
- Meyakinkan sehingga tingkat residu yang telah
ditetapkan.
 Mengapa dilakukan Validasi
Pembersihan?
• Validasi pembersihan CPOB bab 12
• Industri Farmasi mempunyai multi produk
• Lebih dari satu bentuk sediaan Satu bentuk sediaan
lebih dari satu formula dan zat aktif
• Setiap produk mempunyai risiko kontaminasi dan
mix-up dikendalikan dengan CPOB
 Sumber Pencemar
• Sisa Produk sebelumnya : bahan aktif atau penolong
• Sisa bahan pembersih atau hasil uraiannya
• Cemaran udara : debu,partikel
• Minyak pelumas,desinfektan
• Sisa hasil uraian deterjen,asam,alkali yang merupakan
sisa dari proses pembersihan
• Bakteri,jamur
Risiko kontaminasi multi produk
Contoh-contoh:
• Produk low risk ( misal vitamin) terkontaminasi
zat aktif obat jadi yang poten (dosis/satuan
kecil). Misal: vitamin B compleks dengan CTM
• Sisa bahan untuk tablet suplemen yang
mengandung protein, mempengaruhi stabilitas
tablet obat
 Validasi dan Kualifikasi
Prosedur Pembersihan
• Dilakukan Validasi dan Evaluasi Prosedur Pembersihan secara
berkala untuk memastikan efektivitas prosedur memenuhi
persyaratan.
• Tujuan :
1. Hasil pembersihan peralatan produksi secara visual : bersih.
2. Residu bahan aktif dari produk sebelumnya tidak melampaui
batas yang telah ditetapkan.
3. Residu bahan pembersih : tidak melampaui batas yang
ditetapkan.
4. Indikator biologi (USP/Ph.Eur., Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Salmonella) harus tidak
terdeteksi.
5. Batas maksimum mikroba yang telah ditentukan untuk
permukaan kontak dengan produk tidak terlampaui
 Validasi Pembersihan
■ Terutama ditujukan untuk bahan-bahan dengan kriteria sbb :
- sulit dibersihkan,
- produk yang mempunyai tingkat kelarutan yang jelek,
- mengandung bahan yang sangat toksik, karsinogenik,
mutagenik,teratogenik dsb.
■ Penanda ( marker) :
Ditujukan untuk menentukan residu bahan aktif obat yang
akan dianalisa
 Pengelompokan Peralatan
• Peralatan yang sama dalam disain dan
fungsi dapat dikelompokkan
• Metode Pembersihan dapat divalidasi
pada peralatan yang terbesar dan terkecil.
i.e. bins or holding tanks.
• Kunci pengelompokan :
– Peralatan memiliki prosedur pembersihakn
yang sama.
 Residue Acceptance Criteria
• Type of acceptance criteria:
– Visual
– Microbiological
– Chemical : Active material, cleaning agent
• Visual criteria:
– The equipment should be dry
– No visible product residue on the equipment surface
• Microbiological criteria:
– Most likely default to limit of less than 80 CFU/25
cm2 for non-sterile product (POPP CPOB)
 Chemical Criteria
• Calculating acceptance criteria:
1. Based on theraupetic daily dose
 Contaminated (next) substance may be contaminated by no more
than 0.1% of theraupetic daily dose of contaminating (previous)
substance
 Safety factor (SF) : 1/1000 (0.1%) for oral product
 MACO = TDD previous x MBS
SF x TDD next
 MACO : Maximum allowable carryover, MBS = Minimum batch
size of next product
2. Based on Toxicological data
 NOEL = LD50 (g/kg) x 70 (kg a person)
2000
 MACO = NOEL x MBS
SF x TDD next
 NOEL : No observable effect level, 2000 : is an empirical factor
 Chemical Criteria
Safety factor : Topicals products 10 - 100
Oral products 100 – 1000
Parenteral products 1000 - 10000
3. General limit 10 ppm:
 MACO = 10 ppm x MBS

 The lowest MACO should be chosen as residue acceptance

criteria for cleaning validation
 Penanda (marker)
• Pada peralatan yang digunakan untuk
pembuatan banyak produk :
• Dilakukan penilaian terhadap :
1.Dosis terapetik terkecil
2.Toksisitas
3.Kelarutan
4.Frekuensi produksi dalam 1 tahun
 Kriteria Data Validasi
Pembersihan yang Valid
• Semua data yang diberikan mampu telusur
• Dikonfirmasi dengan menggunakan metoda
analisa yang telah divalidasi
• Memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan
pada protokol serta tidak melebihi batas
referensi yang digunakan
 Kriteria Data Validasi
Pembersihan yang Valid
• Semua data yang diberikan mampu telusur
• Dikonfirmasi dengan menggunakan metoda
analisa yang telah divalidasi
• Memenuhi persyaratan yang telah ditetapkan
pada protokol serta tidak melebihi batas
referensi yang digunakan
 Validasi Pembersihan
Urutan Kerja :
1. Pembuatan Protokol Validasi Pembersihan,
2. Metode Pengambilan sampel :
a.swab sampling method,
b.rinse sampling method,
c.placebo method
3. Penentuan total residu
4. Interpretasi Hasil dan Kriteria Penerimaan
5. Laporan Validasi
 Swab method

• Swab method (Cuplikan permukaan langsung = penyekaan)

• Kelebihan :
1.Area yang sukar dibersihkan dapat dicuplik secara langsung.
2. memungkinkan evaluasi paling langsung terhadap jumlah residu per-
permukaan langsung.
• Kekurangan :
1. Ada bagian permukaan yang tidak dapat diseka
2. Bahan penyeka yang dapat mempengaruhi permukaan residu
3. Residu harus diektraksi dari bahan penyeka,sehingga jumlah/angka
penemuan kembali (recovery rates) merupakan aspek yang kritis.
4. Upaya untuk melakukan analisis : besar ( penyiapan prosedur
ekstraksi,penetapan recovery,sensitivitas terbatas karena keterbatasan
area pengambilan cuplikan
 Rinse Sampling Method
(Pembilasan)
• Kelebihan :
1.Pengambilan cuplikan dimungkinkan terhadap permukaan yang luas.
2.Sistem yang tidak dapat dijangkau atau dibongkar dapat dicuplik atau
dievaluasi.
3.Larutan pembilas dapat dianalisis dengan mudah (sensitivitas tertinggi)
• Kekurangan :
1. Tidak cocok buat alat-alat seperti Fluid bed dryer (FBD),alat pengisi
serbuk,mesin tablet,mesin pengisi kapsul, alat granulasi dsb.
 Placebo Method
• Kelebihan :
1. Merupakan simulasi yang baik terhadap proses nyata dari bets
berikutnya (yang akan dilindungi)
2. Memberikan kemungkinan penilaian langsung terhadap efek dari
rangkaian langkah proses bila dilakukan pada suatu deretan
peralatan.
• Kekurangan :
1. Residu biasanya terdistribusi tidak merata pada peralatan yang
dibersihkan maupun pada bets plasebo (karena misalnya sifat fisika
yang tidak sama,ukuran partikel tidak sama)
2. Tingkat sensitivitas dari penemuan residu terlalu rendah,karena
faktor pengenceran
 Flow of Cleaning Validation
Cleaning SOP

Acceptable Level
Cleaning method
Sampling procedure
Assay method

Cleaning Validation Protocol

Manufacturing/Cleaning/Sampling/Analyzing/Estimation

Cleaning Validation Report

Regular Revalidation Revalidation on Change

 Langkah-langkah Pelaksanaan Validasi
• Membentuk Komite Validasi
• Menyusun Rencana Induk Validasi (Validation Master
Plan).
• Membuat Dokumen Validasi (Catatan pengolahan
Induk,Catatan pengemasan induk, Protap, Protokol,
Laporan Validasi)
• Pelaksanaan Validasi
• Melaksanakan Peninjauan Periodik, Pengendalian
Perubahan (Change control),
• Validasi Ulang
• #