Anda di halaman 1dari 63

PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN MERUPAKAN SUATU PRINSIP

MELALUI DISTRIBUSI OBAT PADA ORGANISME YANG DIARAHKAN


PADA SUATU CARA DIMANA FRAKSI MAYOR BERINTER- AKSI
HANYA SEMATA-MATA DENGAN JARINGAN TARGET ATAU SASARAN
DI TINGKAT SELULER ATAU SUBSELULER.

SECARA TEORITIS, SISTEM PENGHANTRAN OBAT YANG SELEKTIF


ATAU PADA SASARAN DAPAT MEMPERBAIKI HASIL KEMOTERAPI
MELALUI SATU ATAU LEBIH PROSES BERIKUT :
1.MELALUI FRAKSI MAKSIMUM DARI MOLEKUL OBAT
YANG DIHANTARKAN UNTUK HANYA BEREAKSI DENGAN
SEL (MISALNYA KANKER) TANPA MEMBERIKAN EFEK
SAMPING PADA SEL NORMAL
2.MELALUI DISTRIBUSI MENDAHULUI, DARI OBAT KE SEL
SASARAN
I. a. PENGHANTARAN ORDER PERTAMA IV. a. PENGHANTARAN LANGSUNG KE TEMPAT
b. PENGHANTARAN ORDER KEDUA b. PENGHANTARAN MENJAUHI TEMPAT
c. PENGHANTARAN ORDER KETIGA

II. a. PENGHANTARAN ORGAN V. a. PENGHANTARAN BIOKIMIA


b. PENGHANTARAN SELULAR b. PENGHANTARAN BIOMEKANIK
c. PENGHANTARAN SUBSELULAR c. PENGHANTARAN BIOFISIK
d. PENGHANTARAN BIOADESIF

III. a. PENGHANTARAN PASIF VI. a. TERGANTUNG PEMBAWA


b. PENGHANTARAN AKTIF b. TIDAK TERGANTUNG PEMBAWA
c. PENGHANTARAN FISIKOKIMIA
DARI TABEL MENGHADIRKAN BERBAGAI KALSIFIKASI PENGHANTARAN
OBAT KE SASARAN TINGKAT PERTAMA MANGACU KEPADA LOKALISASI
OBAT PADA DASAR KAPILER DARI TEMPAT TARGET-ORGAN ATAU
JARINGAN.

BAGIAN YANG SELEKTIF DARI OBAT MENUJU SASARAN (MISALNYA TUMOR)


MELAWAN SEL NOR-MAL DENGAN TARGET UTAMA MEMENUHI SYARAT
KEJADIAN ATAU GEJALA UNTUK PENGHAN-TARAN TINGKAT KEDUA DAN
TRANSPORT INTRASELULAR DARI OBAT-OBAT MELALUI CARA
PENGGABUNGAN SEL, ENDOSITOSIS, ATAU PINOSITOSIS, MENCAPAI
PENGHANTARAN OBAT TINGKAT KETIGA.
HAL INI MENYEBABKAN PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN TINGKAT
KETIGA PALING SULIT UNTUK MENYELESAIKAN DAN JUGA
MEMBUTUHKAN SUATU CARA YANG MENANTANG PADA PENGHANTARAN
OBAT KE SASARAN TINGKAT PERTAMA DAN KEDUA.

PENGHANTARAN TINGKAT PERTAMA DITENTUKAN SECARA UMUM MELALUI


BENTUK DAN UKURAN DENGAN SIFAT BAHAN YANG SAMA BAIK DARI
PEMBAWA DAN MELALUI RUTE PEMBERIANNYA, SEDANGKAN
PENGHANTARAN TINGKAT KEDUA DAN KETIGA TERGANTUNG KEPADA
INTERAKSI PALING KHUSUS ANTARA PEMBAWA, OBAT DAN SELTARGET.
KLASIFIKASI KEDUA, DENGAN KATEGORI PENGHANTARAN OBAT KE
SASARAN SEBAGAI PROSES ORGAN, SELULAR DAN SUBSELULAR,
YANG ANALOG DENGAN PROSES TINGKAT PERTAMA, KEDUA DAN
KETIGA.

BERDASARKAN KLASIFIKASI KETIGA, PENGHANTARAN OBAT PASIF


MENGACU PADA SIFAT DEPOSISI IN VIVO DARI PEMBAWA OBAT DI
DALAM TUBUH. INI DAPAT DISELESAIKAN MELALUI PENGAWASAN
UKURAN OBAT, PEMBAWA DAN RUTE PEMBERIANNYA.
PENGHANTARAN OBAT AKTIF MEMBUTUHKAN PANDUAN OBAT ATAU
PEMBAWA OBAT KE SEL SPESIFIK DALAM SUATU CARA YANG
BERBEDA DARI DISPOSISI NORMALNYA PADAORGANISME.

PEMBAWA ATAU TEKNIK YANG DITANDAI UNTUK PENGHANTARAN


AKTIF MESTI MEMPUNYAI SIFAT YANG MEMINIMAL
PENGHILANGAN OBAT DARI SEL NORMAL TUBUH, TERUTAMA
FAGOSIT DARI SISTEM RETIKULOENDOPLASMIK.
SUATU CONTOH YANG BAIK DARI PENGHANTARAN OBAT AKTIF
ADALAH KONJUGASI OBAT-OBAT DENGAN ANTIBODI KHUSUS KE
ANTIGEN SEL TARGET ATAU MEMBAWANYA MELALUI PEMBAWA
OBAT YANG RESPONSIF SECARA MAGNETIK.

PADA KLASIFIKASI KE EMPAT, PENDEKATAN YANG MELIBATKAN


PENGHANTARAN OBAT PASIF, AKTIF ATAU DASAR FISIKA-KIMIA,
DAPAT DIKELOMPOKKAN KE DALAM TEMPAT PENGHANTAR-AN
OBAT LANGSUNG KE SASARAN. BAGAIMANAPUN, PADA WAKTU
PENGGUNAAN DARI HAL YANG KHUSUS MUNGKIN TIDAK
MEMERLUKAN PENGHANTARAN OBAT YANG DIPILIH KE SEL TARGET,
AKAN TETAPI HAL INI MUNGKIN MENGURANGI PENGHANTARAN
OBAT KE SEL NORMAL YANG PALING MUDAH DISERANG.
TEKNIK PENGHANTARAN OBAT YANG MENGHINDARI TEMPAT INI
DIPERTIMBANGKAN. APLIKASI LIPOSOM UNTUK MENGURANGI
KARDIOTOKSISITAS DARI DOKSORUBISIN MERUPAKAN CONTOH
YANG BAIK DARI JENIS PENGHANTARAN INI.
BEBERAPA CARA LAIN MENGKLASIFIKASIKAN PENGHANTARAN OBAT KE
SASARAN BERDASARKAN TRANSPORT PEMBAWA MELEWATI JARINGAN
TARGET PEMBULUH DARAH KECIL. OLEH KA-RENA ITU, BERDASARKAN
KLASIFIKASI KELIMA, PENGHANTARAN BIOKIMIA MENGACU KEPADA
TRANSPORT EKSTRAVASKULER MELALUI INTERAKSI SPESIFIK ANTARA
LIGAN SEL TARGET DAN PEMBAWA OBAT.
PENGHANTARAN KE SASARAN SECARA BIOKIMIA MENGACU KEPADA
PENGHANTARAN OBAT EKSTRAVASKULAR MELALUI PEMBUKAAN DAERAH
SEMENTARA DARI PERSIMPANGAN ENDOTHELIAL SEBAGAI HASIL DARI
KETIDAKSEIMBANGAN OSMOTIK ATAU EMBOLISASI AKIBAT ANOKSIA.
PENGHANTARAN BIOFISIK MENGACU KEPADA TARIKAN MAGNETIK DARI
PEMBAWA OBAT YANG RESPONSIF MELALUI ENDOTHELIUM ATAU
MENGGUNAKAN PEMBAWA YANG SENSITIF TERHADAP SUHU DENGAN
HIPERTEMIA DAERAH YANG COCOK.
PENGHANTARAN BIOADHESIF KOMBINASI DENGAN BIOKIMIA DAN BIOFISIK
MEMPENGARUHI SUATU PROSES, MISALNYA DALAM PENGIKATAN SPESIFIK
DARI PEMBAWA OBAT PADA ENDOTHELIUM YANG DIAKIBATKAN OLEH
KERUSAKAN SEMENTARA PADA BARRIER PEMBULUH DARAH KECIL, YANG
PADA AKHIRNYA TERCAPAI PERPINDAHAN EKSTRAVASKULAR DARI
PEMBAWAOBAT.
PADA TEMPAT PENGHANTARAN OBAT DALAM JARINGAN TARGET PROSESNYA DAPAT DITETAP-KAN
SEBAGAI PEMBAWA DEPENDENT ATAU PEMBAWA NON DEPENDENT.
AWALNYA, PEMBAWA OBAT DIBAWA KE SEL TARGET DAN TERJADI PELEPASAN OBAT SECARA
INTRASELULAR, AKHIRNYA OBAT LEPAS DARI PEMBAWA, YANG TERJADI SECARA EKSTRAVAS-
KULAR. KARENA ITU AKSI OBAT DI DALAM SEL TARGET TIDAK DIPENGARUHI OLEH PEMBAWA.
BENTUK LAIN DARI PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN MENGACU PADA SIFAT DEPOSISI IN VIVO
DARI PEMBAWA OBAT DI DALAM TUBUH ATAU PENGGOLONGAN PENGHANTARAN OBAT PADA
PROSES ORGAN, SELULAR DAN SUBSELULAR.
JADI PENDEKATAN YANG MELIBATKAN PENGHANTARAN OBAT PASIF, AKTIF ATAU DASAR FISIKA-
KIMIA DAPAT DIKELOMPOKKAN KE DALAM PENGHANTARAN OBAT LANGSUNG KE TEMPATNYA.
PENYAKIT KANKER SERING DIJUMPAI SEBAGAI PENYAKIT TERLOKALISASI. PEMBEDAHAN ATAU
PENGOBATAN RADIASI TIDAK SELALU MEMUNGKINKAN ATAU MEMBERIKAN ARTI. PENGHAN-
TARAN OBAT LANGSUNG KE SASARAN MERUPAKAN SALAH SATU CARA PENGOBATAN ANTITU-MOR
SETEMPAT ATAU LOKAL.
PENGHANTARAN OBAT TERKONTROL SECARA MAGNET MERUPAKAN SATU DARI BERBAGAI KE-
MUNGKINAN PENGHANTARAN OBAT KE SASARAN.
TEKNOLOGI INI DIDASARKAN ATAS PENGIKATAN OBAT ANTIKANKER YANG TELAH TERBUKTI
(ESTABLISH) DENGAN FERROFLUIDS, DIMANA OBAT TERKONSENTRASI PADA DAERAH YANG DIO-
BATI (TEMPAT TUMOR) MELALUI MEDAN MAGNIT. KEMUDIAN, OBAT DIKELUARKAN DARI FERRO-
FLUIDS DAN MEMBERIKAN AKSI YANG DIINGINKAN.

APLIKASI MUTAKHIR DARI FERROFLUIDS (CAIRAN MAGNET) YANG MENGALAMI KONJUNGSI DE-
NGAN MEDAN MAGNIT, DAN INI MERUPAKAN KEMAJUAN TERAKHIR DALAM APLIKASI MEDIK,
TERUTAMA PADA PENGOBATANANTIKANKER.
Kemampuan Biologis Bagi Penghantaran
Obat Tempat Spesifik
Kemajuan dalam biologi sel dan molekuler membantu
dalam pengertian lebih jauh tentang fisiologi normal maupun
patologis. Telah diyakini bahwa suatu pengetahuan baru akan
menghasilkan definisi yang lebih jelas tentang tingkatan penyakit
dan manajemennya melalui intervensi biokimia. Pengontrolan
ekspresi gen yang lebih baik dalam eukariota dan prokariota
mengarah kepada produksi mediator peptidergik homolog dan
heterolog sangat spesifik dan kompleks.
Jelas bahwa obat yang digunakan saat ini tergantung pada dua
proses untuk menjamin efisiensi dan keamanan, yaitu pertama,
bahwa setelah pencapaian tempat aksi secara pasif, obat mampu
untuk berinteraksi secara spesifik dengan reseptor
farmakologisnya dan kedua, bahwa kapasitas tubuh untuk
mendetoksifikasi dan mengeliminasi obat yang tidak diinginkan,
sehingga efek yang tidak diinginkan tidak akan timbul.
Sebagai contoh adalah masalah zat sitotoksik atau kortikosteroid
untuk antiinflamasi.
Juga penggunaan mediator peptidergis yang menyerupai parakrin
dan endokrin, bila diberikan sebagai obat dengan pembagian dosis
tradisional, dapat dikatakan tidak efisien, sering disebabkan
disposisi dan penempatannya yang meluas, inaktifasi yang cepat
(katabolis dan ektraksi hati), ekstravasasi yang bervariasi dan
tidak efisien, dan memiliki toksisitas yang sangat tinggi karena
level sirkulasi yang tinggi dibutuhkan untuk mencapai tempat
kerjanya.
Agar penghantaran obat tempat spesifik terjadi, sistim terapi mesti
dirancang sedemikian rupa sehingga sediaan yang memiliki fungsi
pencapaian tempat dan penahanan, bahwa masalah waktu
pelepasan bisa menjadi penting untuk penggunaan obat yang
mendatangkan hasil. Pendekatan kepada penghantaran tempat
spesifik termasuk sintesa de novo bangun (menggunakan
pendekatan sintesis dan bioengineering) dan/atau penggunaan
sistim pembawa.
Pensasaran obat adalah istilah kerjanya, meskipun ini hanya
dalam tahun terakhir bahwa kesempatan biologis yang ada untuk
penghantaran tempat spesifik telah dielusidasi.

Hal ini telah diikuti dari pengertian kesempatan dan hambatan


anatomis dan patofisiologis dan dari pertimbangan sifat alami
interaksi obat dengan penyakit termasuk, sebagai contoh, dengan
mediator peptidik, respon sel sasaran, hubungan dosis-respon yang
unik, dan pengaruh efek waktu pada ini, lokalisasi intravaskuler ke
ekstravaskuler yang dibutuhkan, efek samping yang berpotensi
dan penggunaan klinis sistem terapi yang dikembangkan.

Dua tipe sistim dapat dikatakan sebagai pembawa obat yaitu


partikulat dan (bio)(makro) molekul yang mudah larut. Kegunaan
partikel koloidal dan non koloidal sebagai penghantaran obat
tempat spesifik (POTS) akan dijelaskan berkenaan dengan
kemampuan biologis yang terjadi.
Pembawa partikulat berukuran 20 nm – 200 μm telah disarankan
karena, (a) dugaan obat ini dapat dilepas secara terkontrol dan
perlahan, dan (b) jalur biologis yang unik yang mana dapat
dimiliki oleh material.
Referensi akan berpusat sekitar gambaran dari penggunaan,
penahanan dan waktu. Partikel dapat berupa monolitik atau
kapsular dan termasuk suatu bangun sebagai nanopartikel lipid
dan protein liposom dan sebagainya
Bagaimanapun masih dipertentangkan bahwa pengetahuan saat ini
menyatakan bahwa ketidakmampuannya meninggalkan sirkulasi
umum pembawa partikulat hanya memiliki kegunaan yang terbatas
kepada sasaran biokimia atau selular diantara vaskulatura, untuk
memisahkan bahagian anatomi atau kepada sasaran ekstravaskular
pada daerah yang sangat spesifik, atau dimana kondisi patologis
mengizinkannya.
Tabel 1. Karakteristik ideal sistem POTS
Faktor-faktor biologis :
-Pembawa vaskular kepada tempat aksi
-Penempatan pada tempat (secara aktif dan pasif)
-Saluran epi-dan/endotelial
-Distribusi obat terbatas kepada tempat sasaran
-Perlindungan obat dan host satu sama lainnya
-Pelepasan terkontrol oleh proses-proses biologis
-Pelepasan yang berhubungan dengan kepekaan target
Faktor-faktor yang berhubungan dengan obat :
-Modalitas terkontrol dan frekwensi lepas
-Tidak ada pelepasan yang prematur selama transit
-Kadar yang cukup dari obat yang dibawa
Faktor-faktor yang berhubungan dengan pembawa
-Kompetibel secara biologis
-Dapat didegradasi/ekskresi
-Tidak ada modulasi pembawa dari penyakit
-Menyenangkan dan murah untuk dibuat dan diformulasi
-Sistem stabil secara kimia dan fisika dalam bentuk sediaannya
Pertimbangan Anatomis Dan Fisiologis
Dua bentuk kontak partikel ditentukan terutama oleh lokalisasi
biologisnya yaitu ukuran dan karakter permukaan.
POTS dengan partikel tergantung kepada kombinasi
peristiwa/halangan/kemampuan anatomis dan pato-fisiologis,
termasuk bahagian yang dapat dicapai secara anatomis, dan proses
selular normal dan disfungsi dari kedua tipe aktif dan pasif.
Kesempatan biologis ini akan dievaluasi selanjutnya, dengan
memberikan contoh beberapa kemungkinan potensi terapeutik
yang dapat timbul.

Ciri Bagian Anatomi


Beberapa bagian anatomi berada, dimana pengenalan langsung
partikulat menyebabkan penahanan yang disebabkan oleh fisika
ruang.
Kesempatan ini terjadi untuk pengobatan penyakit yang
membutuhkan dosis yang tepat dan lepas diperlambat pada
tempatnya.
Bahagian tersebut seperti mata, persendian, vagina, anus dan alat
pernafasan.
Penting sekali, meskipun partikel kecil kurang dari 5 µm dapat
diambil oleh jaringan histiosit fagositis, yang dapat menyebabkan
penahanan pada tempat pemberian ini.
Dengan injeksi intra artikular pada pengobatan kanker dan
inflamasi kronis partikel liposome dan monolitik telah dipelajari
memiliki agregat koloid sederhana dan atau radio koloid.
Kesinambungan zat seperti itu pada tempat ini sangat penting
dan Noble dan kawan-kawan telah menunjukkan hal ini
berhubungan dengan ukuran partikel, partikel yang lebih besar (7
– 15 µm) diameter akan tetap tertinggal untuk periode yang lebih
lama.
Tidak jelas bagaimana partikel tertinggal diantara persendian
meskipun beberapa golongan telah menyarankan bahwa ini
disebabkan oleh pengambilan oleh sel makrofagus tetap yang
berada diantara sinofium.
Penggunaan partikel untuk obat lepas terkontrol pada paru-paru
telah disarankan. Paten yang baru telah menunjukkan bahwa
system penghantran aerosol liposomal lepas diperlambat secara
teknis adalah memungkinkan.
Ukuran adalah sangat penting untuk retensi. Iritasi mata yang
terjadi dengan hampir semua butir-butiran dapat disingkirkan
dengan membuatnya hidrofilik, terikat dengan pengeluarannya
setelah pelepasan obat.
Penelitian terakhir telah menunjukkan bahwa sistim pembentukan
gel in situ dari nanopartikel dapat digunakan untuk memberikan
efek terapi yang diperpanjang pada mata dikombinasi dengan
mudahnya pemakaian dan toleransi yang baik.
Mata yang mengandung sel fagositosis tinggi mampu mengambil
material partikulat. Sebagai contoh telah dibuktikan bahwa
partikel lateks polisteirin diambil (diduga melalui fagositosis) oleh
endothelium kornea kelinci.
Salah satu penelitian yang paling ambisius adalah penelitian
Klipstein dan kawan-kawan yang menunjukkan bahwa imunisasi
oral biasa dicapai dengan membungkus enterotoksin yang tidak
tahan panas dan mikrosfer yang tergantung pH (albumin).
Mikrosfer disini berperan sebagai pelindung dari asam dan dari
ajuvan, memberikan peningkatan dari respon serum yang kuat
dan antitoksin mukosa. Penyakit gastrointestinal yang dapat
disarankan untuk pencapaian melalui rute ini termasuk karsinoma
kolon dan penyakit Crohn.
Saluran Epitelial
Membran epitelial gastrointestinal terdiri dari sawar yang
bersambung secara anatomi dari sel yang mana dapat dilewati oleh
material dengan BM kecil melalui difusi sederhana dan berbagai
proses pembawa.
Sebagai tambahan material BM rendah yang polar mampu untuk
berdifusi melalui sambungan sel epitelial yang sempit (rute
paraselular), dan makromolekul dapat diadsorbsi dari lumen oleh
proses vesikuler selular oleh pinositosis fasa cair atau endositosis
(reseptor yang diberi zat antara) yang dikhususkan.
KLASIFIKASI SISTEM PENGHANTARAN OBAT
SEBAGAI DASAR TEKNIK SISTEM PENGHANTARAN OBAT PELEPASAN
TEKENDALI, DAPAT DIKLASIFIKASIKAN SEBAGAI BERIKUT :
1. PERENCANAAN KECEPATAN PELEPASAN
2. AKTIVITAS MODULASI
3. PENGARUH BALIK TERKENDALI
4. PENGHANTARAN OBAT KE TEMPAT SPESIFIK
SEBAGAI KONSEP DASAR DAN PRINSIP TEKNIK VARIASI PENGEMBANGAN
SISTEM PENGHANTAR AN OBAT PELEPASAN TERKENDALI ATAU TERKAWAL
MASING-MASING KATEGORI, AKAN DIJELASKAN SBB:

PERENCANAAN KECEPATAN PELEPASAN


SISTEM PENGHANTRAN OBAT PELEPASAN TERKENDALI INI, PROFIL
KECEPATAN PELEPASAN MOLEKUL OBAT DARI SISTEM PENGHANTARAN
TELAH DI PROGRAM LEBIH DAHULU MELALUI KECEPATAN TERTENTU.

HAL TERSEBUT DISEMPURNAKAN DENGAN TUJUAN SISTEM, YANG DA PAT


MENGONTROL DIFUSI MOLEKUL OBAT DI DALAM DAN/ATAU SEPANJANG
MEDIUM PERANTARA ATAU DISEKELILING SISTEM PENGHANTARAN.
1. PENGHANTARAN MEMBRAN POLIMER PENYEBARAN
TERKENDALI
SISTEM PENGHANTARAN OBAT :
• FORMULASI OBAT DI DALAM KOMPARTEMEN
-. KAPSUL
-. RUANGAN/PENYIMPANAN SEDIAAN OBAT
-. PERMUKAAN PELEPASAN OBATNYA DITUTUP OLEH MEMBRAN
POLIMER DENGAN KECEPATAN PELEPASAN OBAT TERKENDALI
-. MEMPUNYAI PERMEABELITAS KHUSUS ATAU SPESIFIK
-. SEDIAAN OBAT DAPAT DALAM BENTUK PA DAT, SUSPENSI ATAU
BENTUK LARUTAN.

• MEMBRAN POLIMER DAPAT DIBUAT DARI METERIAL


-. POLIMER ‘NON POROS’ (HOMOGEN ATAU HETEROGEN)
-. MEMBRAN MIKROPOROS (ATAU SEMIPERMEABEL)

• PEMBUNGKUSAN FORMULASI OBAT KE DALAM KOMPARTEMEN SEDIAAN


-. DISEMPURNAKAN DENGAN MODEL INJEKSI
-. PELAPISAN PENYEMPROTAN
-. KAPSULASI
-. MIKROENKAPSULASI
2. PENGAWALAN DIFUSI PEMBAWA POLIMER
TIPE SISTEM PENGHANTARAN OBAT TERKAWAL/TERKENDALI :
• SEDIAAN OBAT DIBUAT DENGAN PARTIKEL OBAT TERDISPERSI SECARA HOMOGEN
• DI DALAM PEMBAWA POLIMER DENGAN PENGAWALAN KECEPATAN
• TERBUAT POLIMER LIPOFILIK ATAU HIDROFI LIK.

DISPERSI OBAT DI DALAM PEMBAWA POLIMER BERLAKU :


1. PENCAMPURAN DOSIS PARTIKEL OBAT UNTUK PERAWATAN YANG DIGILING HALUS
DENGAN LARUTAN POLIMER ATAU BASIS POLIMER KENTAL, DIIKUTI DENGAN
PENGIKATAN RANTAI POLI MER
2. PENCAMPURAN BAHAN OBAT PADAT DENGAN POLIMER ELASTIS PADA
TEMPERATUR TINGGI

• HASIL DISPERSI POLIMER OBAT KEMUDIAN DIMODIFIKASI MEMBENTUK


PERENCANAAN PENGHANTARAN OBAT DENGAN BERBAGAI BENTUK DAN UKURAN
SESUAI DENGAN PENGGUNAANNYA
• DAPAT JUGA DIBUAT DENGAN MELARUTKAN OBAT DAN POLIMER DI DALAM PELARUT
YANG SESUAI, SELANJUTNYA PELARUTNYA DIUAPKAN PADA TEMPERATUR TINGGI
ATAU DENGAN VAKUM.
PELEPASAN MOLEKUL OBAT PADA SISTEM :
• DIKAWAL/DIKENDALIKAN OLEH PERENCANAAN MUATAN DOSIS
OBAT
• KELARUTAN POLIMER OBAT
• DAYA DIFUSI DI DALAM PEMBAWA POLIMER

BEBERAPA CONTOH DARIPADA SISTEM :


a. NITRO-DUR :
-. NITRO-DUR ADALAH SUATU SISTEM PENGHANTARAN OBAT
SECARA TRANDERMAL (TDD = TRANSDERMAL DRUG DELIVERY
-. DIBUAT DENGAN PEMANASAN DI DALAM LARUTAN FA SA AIR
PADA POLIMER LARUT DALAM AIR, GLISEROL DAN
POLIVINILALKOHOL
-. TEMPERATUR LARUTAN BERANGSUR-ANGSUR DIKURANGI,
MELALUI PENURUNAN SUHU LARUT AN NITROGLISERIN
-. LAKTOSA TRITURAT DIDISPERSIKAN SEGERA KEDALAMNYA
CAMPURAN DIPADATKAN DI DALAM SUATU BENTUK YANG
DIKEHENDAKI PADA TEMPERATUR KAMAR, KEMUDIAN DIPOTONG
UNTUK MEMBENTUK POLIMER SEDIAAN OBAT

• DITEMPATKAN KE DALAM PLAT (PLASTER) PLASTIK METALIK


YANG IMPERMIABEL, AGAR OBAT TIDAK KELUAR DARI PLAT
TERSEBUT
• TIPE SISTEM TDD DIPRODUKSI DENGAN SUATU SEDIAAN OBAT
YANG DISEKELILING PINGGIRNYA DILAPISI DENGAN BAHAN
PEREKAT
• SEDIAAN INI DIBUAT ATAU DIDESAIN UNTUK KEGUNAAN PADA/DI
DALAM KULIT SELAMA 24 JAM, UNTUK MENGUSAHAKAN TERJADINYA
INFUSI TRANSDERMAL TERUS MENERUS NITROGLISERIN, DENGAN
KECEPATAN PELEPASAN DOSIS OBAT 0,5 mg/cm2 /hari
• UNTUK PERAWATAN ATAU TERAPI ANGINA PEKTORIS (SERANGAN
JANTUNG)
b. COMPUDOSE SUBDERMAL IMPLANT (CSI) :
• CSI DIPRODUKSI DENGAN DISPERSI KRISTAL ESTRADIOL HALUS DI
DALAM SILIKON KENTAL ELASTIS
• KEMUDIAN DISEKELILING POLIMER DISPERSI ESTRADIOL DILAPISI
SUATU TANGKAI KECIL SILIKON KENYAL (TANPA OBAT)
• DENGAN EKSTRUSI UNTUK MEMBENTUK IMPLAN SILENDERIS
• IMPLAN SUBDERMAL INI DIKEMBANGKAN UNTUK IMPLANTASI
SUBKUTAN SEBAGAI KONTRASEPSI
• UNTUK MELEPASKAN DOSIS TERKENDALI ESTRADIOL SELAMA 200
ATAU 400 HARI

3. PENGENDALIAN DIFUSI SEDIAAN MIKRO


• SEDIAAN OBAT DIPRODUKSI DENGAN SUATU OBAT SUSPENSI CAIR
MIKRODISPERSI
• PENGGUNAAN TEKNIK DISPERSI KHUSUS DI DALAM SUATU
POLIMER SERASI SECARA BIOLOGIS (BIOCOMPATIBILITY ), SEPERTI
ELAS TOMER SILIKON
• MEMBENTUK DISPERSI HOMOGEN PADA BEBERAPA SEDIAAN OBAT
PAKAI KARET, SEHINGGA TIDAK MEREMBES DAN MIKROSKOPIK
PELEPASAN MOLEKUL-MOLEKUL OBAT PADA SISTEM :
• PROSES SUATU DISOLUSI ATAU DIFUSI TERKENDALI PEMBAWA YANG
BERGANTUNG PADA BESARAN RELATIF KELARUTAN OBAT DI DALAM
KOMPARTEMEN CAIRAN DAN DI DALAM PEMBAWA POLIMER
• KECEPATAN PELEPASAN DIKENDALIKAN ATAU BESAR PERENCANAAN
OLEH PENGONTROLAN BEBERAPA PARAMETER FISIKO-KIMIA.

CONTOH NITRODISC SYSTEM,


• SEDIAAN OBAT TRANSDERMAL, DIBUAT SUATU SUSPENSI NITROGLISERIN
DAN LAKTOSA TRITURAT DI DALAM LARUTAN CAIR 40% POLIETILEN 400

• SEDIAAN TERSEBUT DIDISPERSIKAN SECARA HOMOGEN DENGAN


ISOPROPIL PALMIAT, DI DALAM CAMPURAN ELASTOMER SILIKON KENYAL
DENGAN PENCAMPUR TEKANAN TINGGI, DIPOLIMERISASI DENGAN KATALIS.
AKTIVITAS MODULASI
• PELEPASAN MOLEKUL OBAT DARI SISTEM PENGHANTARAN DIAKTIVASI
OLEH BEBERAPA PROSES FISIKA, KIMIA ATAU BIOKIMIA
• DILENGKAPI DENGAN BEKALAN ENERGI EKSTERNAL
• KECEPATAN PELEPASAN OBAT DIATUR OLEH PENGENDALIAN PROSES
ATAU PEMANFAATAN ENERGI

AKTIVITAS MODULASI DAPAT DIKLASIFIKASI SEBAGAI BERIKUT :


DASAR FISIKA :
1. AKTIVITAS TEKANAN OSMOTIK
2. AKTIVITAS TEKANAN HIDRODINAMIK
3. AKTIVITAS TEKANAN UAP
4. AKTIVITAS MEKANIK
5. AKTIVITAS MAGNETIK
6. AKTIVITAS HIDRASI

DASAR KIMIA : DASAR BIOKIMIA :


.- AKTIVITAS pH . - AKTIVITAS ENZIM
.- AKTIVITAS ION . - AKTIVITAS BIOKIMIA
.- AKTIVITAS HIDROLISIS
AKTIVITAS TEKANAN OSMOTIK
• PELEPASAN OBAT DIAKTIFKAN BERDASARKAN TEKANAN OSMOTIK,
SEDIAAN OBAT DALAM SISTEM BENTUK LARUTAN ATAU SEDIAAN PADAT
• DALAM TEMPAT YANG SEMIPERMIABLE DENGAN PERMIABELITAS CAIRAN
TERKENDALI, OBAT DIAKTIFKAN DARI LARUTAN DENGAN KECEPATAN
KONSTAN MELALUI SATU PENGHANTARAN KHUSUS
• KECEPATAN PELEPASAN OBAT DIMODULASI DENGAN PENGONTROLAN
PERBEDAAN TEKANAN OSMOTIK.

PELEPASAN MOLEKUL OBAT DARI SISTEM :


• DIAKTIFKAN OLEH TEKANAN OSMOTIK
• DIKENDALIKAN OLEH PENENTUAN KECEPATAN PERMIABILITAS CAIRAN
• LUAS PERMUKAAN EFEKTIF LAPISAN SEMIPERMIABEL
• PERBEDAAN TEKANAN OSMOTIK

BEBERAPA CONTOH PENGHANTARAN INI : ALZET OSMOTIC PUMP,


• SEDIAAN DALAM BENTUK PEMASANGAN IMPLAN (FORMULASI LARUTAN)
• DIMASUKKAN DIANTARA KANTONG POLIESTER IMPERMIABEL
• PERMUKAAN LUARNYA DILAPISI GARAM AKTIF BERSIFAT OSMOTIK
SEPERTI NaCl
• DITUTUP RAPAT DG MEMBRAN SEMIPERMIABEL KENYAL
• IMPLANTASI, KOMPONEN CAIRAN DI DALAM CAIRAN TISU BERPANETRASI
MELALUI LAPISAN SEMIPERAMIABEL
• KECEPATANNYA DITENTUKAN OLEH PERMIABELITAS CAIRAN, LUAS
PERMUKAAN EFEKTIF DAN KETEBALAN LAPISAN SEMIPERMIABEL
• TEKANAN OSMOTIK TERJADI DI DALAM RUANGAN ANTARA DINDING
KOMPARTEMEN SEDIAAN DAN BAGIAN SEMIPERMIABEL KENYAL
• KOMPARTEMEN SEDIAAN DIDORONG UNTUK MENGURANGI VOLUMENYA
• DAN LARUTAN OBAT DILEPASKAN DIKONTROL MELALUI ALIRAN
SECUKUPNYA KE DALAM SISTEM.

• DENGAN VARIASI KONSENTRASI OBAT DI DALAM LARUTAN,


• DOSIS OBAT YANG BERBEDA DAPAT DILEPASKAN DENGAN KECEPATAN
KONSTAN UNTUK PERIODE 1 – 4 MINGGU.
ACUTRIM TABLET,
• PENGHANTARAN OBAT PELEPASAN TERKENDALI SECARA ORAL TABLET
PADAT YANG LARUT DALAM AIR
• AKTIVITAS OSMOTIK PHENILPROPANOLAMINA (PPA) HCl, DI DALAM
MEMBRAN SEMIPERMIABEL DARI SELULOSA TRINITRAT
• PERMUKAAN MEMBRAN DILAPISI DENGAN LAPISAN TIPIS PPA
• DOSIS UNTUK PELEPASAN SECEPATNYA

• LAPISAN PPA DILARUTKAN SEGERA OLEH CAIRAN PENCERNAAN


• DOSIS PERMULAAN PPA BERPANETRASI MELALUI MEMBRAN
SEMIPERMIABEL
• KECEPATAN PELEPASAN PPA YANG DITENTUKAN OLEH :
.= PERMIABELITAS CAIRAN
.= LUAS PERMUKAAN EFEKTIF
.= KETEBALAN LAPISAN SEMIPERMIABEL

• BERDASARKAN TERJADINYA PERBEDAAN TEKANAN OSMOTIK


• LARUTAN PPA DILEPASKAN TERUS MENERUS DENG AN PELEPASAN
TERKENDALI
• SEDIAAN PPA DIBUAT DENGAN PELEPASAN TERKENDALI SELAMA 16 HARI
• DIGUNAKAN UNTUK PENEKAN SELERA MAKAN, PENGATUR BERAT BADAN
• OBAT LAIN SECARA ORAL INDOMETACIN, INFEDIPIN DAN METROPROLOL.
AKTIVITAS pH
• MENGHANTARKAN OBAT KE BAGIAN SASARAN KHUSUS DENGAN JARAK
pH TERTENTU
• PEMBAWA OBAT DI DALAM KOMBINASI POLIMER YANG SENSITIF pH
• OBAT YANG LABIL CAIRAN LAMBUNG DILAPISI DENGAN PENGKAPSULAN
DENGAN MEMBRAN POLIMER YANG TAHAN (RESISTEN) PROSES
DEGRADASI pH CAIRAN LAMBUNG (ETIL SELULOSA DAN HIDROKSI METIL
SELULOSA FTALAT)
• MEMBRAN PELAPIS DAN OBAT TAHAN CAIRAN LAMBUNG pH < 3
• SISTEM PENGHANTARAN OBAT BERPINDAH KE USUS HALUS DG CAIRAN
INTESTIN (pH >7,7)
• HIDROKSIMETIL SELULOSA FTALAT SBG PELAPIS TERDEGRADASI DAN
MOLEKUL OBAT AKAN DILEPASKAN

AKTIVITAS ION
• IONIK ATAU MUATAN OBAT DAPAT DIHANTARKAN OLEH SUATU SISTEM
PENGHANTARAN
• MEMBUAT KOMPLEKS OBAT -ION DAN RESIN PENUKAR ION BERISIKAN
SUATU KAUNTER-ION YANG SESUAI
• CONTOH KOMPLEKS ANTARA OBAT KATIONIK DENGAN RESIN DAN GRUP
(SO3)- ATAU ANTARA OBAT AN-IONIK DENGAN RESIN DAN GRUP N(CH3)3 .
• GRANUL KOMPLEKS OBAT DENGAN RESIN DIPROSES DENGAN SATU AGEN
PENJENUHAN, SEPERTI POLIETILENGLIKOL 4000
• MENGURANGI KECEPATAN PENGEMBANGAN DALAM CAIRAN MEDIUM,
DILAPISI DENGAN PELAPISAN SUSPENSI(SEMPROT) , DENGAN MEMBRAN
PERMIABEL, POLIMER TIDAK LARUT DALAM AIR, SEPERTI ETIL SELULOSA
• MEMBRAN SEBAGAI BARIER PENGONTROL KECEPATAN PEMASUKAN ION,
UNTUK MELEPASKAN OBAT PADA SISTEM, DI DALAM SUATU MEDIUM
ELEKTROLIT, SEPERTI CAIRAN LAMBUNG
• ION MENDIFUSI KE DALAM SISTEM, BEREAKSI DENGAN KOMPLEKS OBAT
RESIN, DAN MENGGERAKKAN PELEPASAN OBAT IONIK.

PENGAUH BALIK TERKENDALI


GRUP SISTEM PENGHANTARAN OBAT PELEPASAN TERKENDALI :
• MOLEKUL OBAT SISTEM PENGHANTAR DIAKTIFKAN AGEN PENGGERAK DI
DALAM TUBUH
• BAHAN BIOKIMIA DAN PENGENDALIAN KONSENTRASINYA MELALUI
MEKANISME PENGARUH BALIK.
• KECEPATAN PELEPASAN OBAT KEMUDIAN DIKAWAL KONSENTRASI AGEN
PENGGERAK YANG TERDETEKSI SUATU SENSOR DI DALAM MEKANISME
PENGARUH BALIK TERKENDALI.
BIOEROSI TERKENDALI
• KONSEP PENGHANTARAN OBAT PENGARUH BALIK TERKENDALI TELAH
DIGUNAKAN UNTUK PENGEMBANGAN SUATU SISTEM PENGHANTARAN
OBAT BIOEROSI TERKENDALI OLEH HELLER DAN TRESCONY

• SISTEM BERISIKAN OBAT YANG TERDISPERSI DALAM PEMBAWA YANG


TERBIODEGRADASI

• TERBUAT DARI POLI (VINYL METIL ETER) SETENGAH ESTER


(MONOLITIK MATRIKS), YANG DILAPISI DENGAN PELAPIS UREASE PADA
PERMUKAAN YANG IMMOBILITAS

• DI DALAM SUATU LARUTAN YANG MENDEKATI pH NETRAL, POLIMER HANYA


TEREROSI (TERKIKIS) SANGAT LAMBAT

• DENGAN ADANYA UREA, UREASE PADA PERMUKAAN SISTEM


PENGHANTARAN OBAT MEMETABOLIS UREA UNTUK MEMBENTUK AMONIA

• MENYEBABKAN pH AKAN MENINGKAT DAN MEMPERCEPAT DEGRADASI


PEMBAWA POLIMER, DENGAN SENDIRINYA TERJADI PELEPASAN MOLEKUL
OBAT
BIORESPON (RESPON BIOLOGIS = BIORESPONSIVE)
• PENGARUH BALIK TERKENDALI JUGA TELAH DIGUNAKAN UNTUK
PENGEMBANGAN SUATU SISTEM PENGHANTARAN OBAT BIORESPON OLEH
HORBETT DAN KAWAN KAWAN
• SISTEM INI SEDIAAN OBAT DIISIKAN KE DALAM PEMBUNGKUS SUATU
MEMBRAN POLIMER BIORESPONSIF
• POLIMER BIORESPONSIF YANG BERSIFAT DAPAT DITEMBUSI OBAT,
DIKENDALIKAN OLEH KONSENTRASI SUATU AGEN BIOKIMIA DI DALAM
TISU DIMANA SISTEM TERSEBUT DITEMPATKAN

PENGHANTARAN OBAT TEMPAT SPESIFIK


• PENGHANTARAN OBAT KE TISU SASARAN YANG DIBUTUHKAN UNTUK
PENGOBATAN
• DIKETAHUI SUATU PROSES YANG KOMPLEKS, TERDIRI DARI PERINGKAT
YANG BANYAK SEPERTI DIFUSI DAN PENGURAIANNYA

• PENGHANTARAN OBAT PELEPASAN TERKENDALI INI, PERLU DIKAJI


MULAI DARI : REKABENTUK, PENGAWALAN KECEPATAN PELEPASAN OBAT
DARI SISTEM PENGHANTARAN, TRANSPOR MOLEKUL OBAT DARI SISTEM
PENGHANTARAN KEPADA TISU SASARAN, SISANYA PERLU DIKAWAL,
SEHINGGA SASARAN UTAMA RAWATAN YANG OPTIMAL DAN AMAN DAPAT
DICAPAI.
SEDIAAN DISUSUN PADA SUATU POLIMER SUMSUM TERBIODEGRADASI
DAN NON-IMMUNOGENIK
MEMPUNYAI 3 TIPE GRUP YANG BERFUNGSI SEBAGAI PENGIKAT SBB.
1. SUATU BAGIAN PENSASARAN TEMPAT SPESIFIK, SISTEM
PENGHANTARAN OBAT UNTUK SEKITAR SUATU TISU SASARAN (ATAU SEL)
2. SUATU PEMECAHAN YANG MEMBOLEHKAN SISTEM PENGHANTARAN
OBAT UNTUK DITRANSPOR KE TISU DAN TERUTAMA OLEH TISU SASARAN
3. SUATU BAGIAN OBAT YANG DIIKAT SECARA KOVALEN PADA SUMSUM
POLIMER MELALUI PENGATUR JARAK DAN BERISI SUATU GRUP PEMECAH
YANG DIPECAH HANYA OLEH SUATU ENZIM SPESIFIK PADA TISU SASARAN.

BEBERAPA HAL YANG RASIONAL UNTUK PENGHANTARAN OBAT PADA


BAGIAN SASARAN SBB:
1. PENGHANTARAN EKSLUSIF UNTUK KOMPARTEMEN SPESIFIK (DAN/ATAU
PENYAKIT)
2. JALAN MASUK UNTUK BAHAGIAN YANG TIDAK TERCAPAI DENGAN CARA-
CARA SEBELUMNYA, MISALNYA ORGANISME INFEKSI INTRASELULER
3. PENGHINDARAN OBAT DAN TUBUH PADA PENEMPATAN TIDAK DIKETAHUI,
YANG ME NGATUR REAKSI DAN METABOLISME YANG TIDAK DIINGINI
4. PENGAWALAN KECEPATAN DAN CARA-CARA PENGHANTARAN UNTUK
RESEPTOR FARMAKOLOGI.
5. PENGURANGAN DALAM JUMLAH PENGGUNAAN ZAT AKTIF YANG PRINSIPIL
DAN EFISIEN.
BEBERAPA BAHAN YANG DIGUNAKAN ADALAH BERUPA POLIMER
TERBIODEGRADASI, LIPOFILIK ATAU HIDROFILIK, ALBUMIN, ERITROSIT
DAN POLIMER-POLIMER BERIKUT : POLISTEIRIN, POLIMETAKRILAT,
KOPOLIMER DAN POLIALKILSIANOAKRILAT DAN LAIN-LAINNYA

PENDEKATAN DARI SUDUT ANTIBODI ADALAH PENGGUNAAN SUATU


MONOKLONAL ANTIBODI DAPAT MEMBERIKAN RESPON YANG BERBEDA
TERHADAP MOLEKUL OBAT YANG BERBEDA.

DENGAN DEMIKIAN MERUPAKAN KEHARUSAN UNTUK MENGEVALUASI


KEMBALI KEBERHASILAN DALAM SISTEM PENGHANTARAN OBAT . SUATU
LAPORAN MENYATAKAN BAHWA LOKALISASI ISTIMEWA INSULIN DALAM
LIMFA YANG MENGGUNAKAN LIPOSOM SEBAGAI PEMBAWA DENGAN
PEMBERIAN MELALUI INTRAMUSKULER. TELAH DIDAPATI DI DALAM
LIMFA TERSEBUT HANYA 3 – 4% DARI DOSIS YANG DIBERIKAN.

DALAM HAL INI YANG MENJADI PERTANYAAN, APAKAH INI PENTARGETAN?


PENYELIDIKAN YANG MENGHASILKAN HAL SERUPA JUGA TELAH
DILAKUKAN DE NGAN PEMBAWA MENGGUNAKAN SENYAWA BERLEBEL
(RADIOAKTIF).
PENTARGETAN, MENURUT ROWLAND (1992) PERLU DIPERHATIKAN YANG
MENYANGKUT POTENSI MONOKLONAL ANTIBODI SEBAGAI PEMBAWANYA
ADALAH :
1. ANTIGEN HETEROGENIK
2. KEADAAN ANTIGEN DILUAR SEL TARGET
3. REAKTIVITAS SILANG
4. STABILITAS KOMPLEKS OBAT ANTIBODI YANG MELALUI PEMINDAHAN KE
BAGIAN YANG DI KEHENDAKI SERTA KELABILANNYA DI BAHAGIAN
TERSEBUT
5. HILANGNYA POTENSI DARI KOMPLEKS.

PENGGUNAAN VINDISINE DALAM KEADAAN BEBAS DAPAT JUGA


DIGUNAKAN TANPA EFEK TOKSIS PADA DOSIS TINGGI, KONYUGASI
MONOKLONAL PADA DOSIS TINGGI DAPAT MENEKAN PERTUMBUHAN
TUMOR 85%. ROWLAND BERPENDAPATAN BAHWA PENINGKATAN INDEKS
TERAPI TIDAK MENJAMIN KEBERHASILAN SUATU PENGOBATAN.
SISTEM PENGHANTARAN OBAT KE TEMPAT SPESIFIK ATAU PENTARGETAN
OBAT, PADA DASARNYA MEMPERPANJANG PELEPASAN OBAT, UNTUK
MENCAPAI DAN MENJAGA KONSENTRASI OBAT BERADA PADA RENTANG
DAERAH KADAR TERAPEUTIK DALAM TUBUH, SEHINGGA TIDAK TERJADI
PEMBERIAAN OBAT YANG BERULANG-ULANG.
UNTUK MEMPERLAMA DAN MENJAGA KONSENTRASI OBAT DALAM
ORGANISME, PERLU DIPERTIMBANGKAN KEMUNGKINAN MEMPERPANJANG:
1. ABSORBSI
2. METABOLISME
3. EKSKRESI

UNTUK MEMPERPANJANG PELEPASAN OBAT JUGA DILAKUKAN MELALUI


PENDEKATAN FARMAKOLOGI SEPERTI :
1. PENAMBAHAN VASOKONSTRIKTOR PADA ANESTETIK LOKAL YANG AKAN
MEMPERPANJANG KERJA LOKAL (MISALNYA INJEKSI PROKAIN ADRENALIN)
2. PEMBERIAN OBAT KEDUA SECARA SIMULTAN YANG JUGA DIEKSRESI
MELALUI GINJAL, MISALNYA PENISILIN DAN PROBENESID, YANG AKAN
MENGHAMBAT EKSRESI RENAL DARI PENISILIN
3. PEMBERIAN INHIBITOR SISTEM ENZIM YANG BERTANGGUNG JAWAB
TERHADAP BIOTRANSFORMASI. MISAL INHIBITOR ASETILKHOLIN ESTERASE,
SEPERTI NEOSTIGMIN ATAU PIRIDOSTIGMIN BROMIDA, YANG AKAN
MEMPERLAMA KERJA ASETILKHOLIN KARENA AKAN MENGHAMBAT
HIDROLISIS DALAM ORGANISME.
SEKARANG DENGAN CARA PENGONTROLAN KECEPATAN PELEPASAN OBAT
DARI SEDIAAN YANG DICAPAI DENGAN MODIFIKASI KIMIA ATAU
TEKNOLOGI KHUSUS. SUATU MOLEKOL DAPAT DIMODIFIKASI :
• PENINGKATAN MASA
• PEMBENTUKAN GARAM TIDAK LARUT ATAU HAMPIR TIDAK LARUT,
CONTOH PENISILIN, WAKTU PAROH BIOLOGI BENZIL PENISILIN ½ JAM,
OLEH SEBAB ITU DIBERIKAN 4 – 6 KALI SETIAP HARI, SECARA INTRAVENA
SEBESAR 300 – 600 mg OBAT

• DENGAN MENGGANTI DENGAN GARAM – PROKAIN PENISILIN, MAKA KADAR


BAKTERIOSTATIK PENISILIN DALAM TUBUH – 24 JAM – INJEKSI, SEHINGGA
DOSIS HANYA 300 mg, SATU KALI – DUA KALI SEHARI CUKUP

• BAHAN YANG KURANG LARUT – BENZATIN PENISILIN BISA SAMPAI 10 HARI,


DENGAN DOSIS 230 – 920 mg DENGAN INTERVAL 5 – 7 HARI CUKUP

HAL TERSEBUT JUGA BISA DIPERHATIKAN PADA MODIFIKASI


SULFONAMIDA. DIMANA TERJADI PERBEDAAN WAKTU PAROH BIOLOGI
ANTARA : SULFATIAZOL DENGAN SULFAFURAZOL, SULFADIAZIN,
SULFAMETOKSIDIAZIN, DAN SULFADIMETOKSIN, SEHINGGA TERJADI PULA
INTERVAL PEMBERIAN.
PRINSIP UNTUK MEMPERLAMA KERJA SEDIAAN FARMASI

A. PEMANFAATAN FASA FARMAKOKINETIKA


MEMPERLAMA ABSORBSI, MISAL DG PENAMBAHAN VASOKONSTUKTOR
MEMPERLAMA METABOLISME, MISAL INDUKSI ENZIM
MEMPERLAMA EKSRESI, MISAL ANTARAKSI KOMPETITIF PADA TUBULUS
GINJAL.

B. PEMANFAATAN REAKSI KIMIA


MEMBUAT GARAM, ESTER ATAU KOMPLEK (PRODRUG) YANG SUKAR
LARUT, BIASANYA TIDAK MENUNJUKKAN KERJA FARMAKOLOGI; YANG
MELEPAS OBAT PADA KECEPATAN YANG CUKUP HANYA UNTUK
TINGKAT (LEVEL) HIDROLISIS SEBAGAI HASIL REAKSI HIDROLITIK.

MODIFIKASI KIMIA MOLEKUL YANG ANTARA LAIN BERTUJUAN


MEMBESARKAN MASSA SERTA MENGGANGGU KELARUTAN ATAU
KOEFISIEN PARTISI DAN DERAJAT IKATAN PROTEIN

PENGIKATAN PADA RESIN PENUKAR ION; ASAM LEMAH PADA PENUKAR


KATION DAN BASA LEMAH PADA PENUKAR ANION
C. PEMANFAATAN PROSES TEKNOLOGI UNTUK FORMULASI SEDIAAN
PENGGANTIAN PELARUT, MISAL: AIR DIGANTI MINYAK (DALAM
INJEKSI)
PENAMBAHAN BAHAN PENINGKAT VISKOSITAS YANG AKAN MENUNDA
KECEPATAN DIFUSI

ABSORBSI OBAT PADA ADSORBEN TIDAK LARUT

PENUTUPAN (ENCLOSURE) SUATU OBAT DALAM EMULSI MULTILAPIS


(MULTI LAYER) A/M/A DENGAN FASA LEMAK BERFUNGSI SABAGAI
MEMBRAN LIPID, YANG AKAN MENGONTROL KECEPATAN PELEPASAN

PENGGANTIAN BENTUK LARUTAN JADI SUSPENSI. FAKTOR YANG


MENGONTROL KECEPATAN PELEPASAN ADALAH BENTUK
KRISTALOGRAFI DAN UKURAN PARTIKEL.

PENYALUTAN SUATU OBAT ATAU KESELURUHAN SEDIAAN DENGAN


BAHAN PEMBENTUK LAPIS TIPIS (FILM)

PEMBALUTAN SUATU OBAT KE DALAM SUATU EKSIPIEN YANG TIDAK


LARUT, LARUT, ATAU TERKIKIS (PENGURAIAN HIDROFILIK) YANG
MENGONTROL KECEPATAN PELEPASAN
BEBERAPA KEUNTUNGAN SPO MEMPERPANJANG DURASI KERJA
TERAPEUTIK ATAU MENYASARKAN PENGHANTARAN OBAT (DRUG
TARGETING) SBB :

• MENGENDALIKAN PELEPASAN DOSIS OBAT PADA KECEPATAN YANG


DIBUTUHKAN
• MENJAGA (MAINTENANCE) KONSENTRASI OBAT DALAM RENTANG
KONSENTRASI OPTIMAL UNTUK MEMPERPANJANG DURASI PENGOBATAN
• MEMAKSIMALKAN HUBUNGAN EFIKASI DAN DOSIS OBAT
• MENGURANGI EFEK SAMPING YANG TIDAK DIINGINKAN (ADVERSE SIDE
EFFECTS)
• MEMINIMALKAN KEBUTUHAN FREKUENSI PEMBERIAN OBAT (TIDAK
PERLU BERKALI-KALI, MISALNYA DALAM SATU HARI)
• MENINGKATKAN PENERIMAAN PASIEN.

KEMAJUAN TEKNOLOGI INI DAPAT DIKATEGORIKAN SECARA GARIS BESAR :


1. PENGONTROLAN PELEPASAN OBAT DENGAN CARA PROSES DIFUSI
2. PENGONTROLAN PELEPASAN OBAT MELALUI PROSES MODULASI
(PENYESUAIAN DAN PERUBAHAN).
PEMBERIAN PARENTERAL
a. Pertimbangan Umum
Bila diberikan kedalam vaskulatura, partikel dapat mencapai
target selama sirkulasi atau saat meninggalkan vaskulatura
dapat mencapai target lain. Bagaimanapun diskusi berikut
akan menunjukkan kesempatan untuk yang terakhir adalah
sangat terbatas. Ekstravasasi pada endotelia normal adalah
mungkin melalui gap endothelial khusus atau proses vesikuler
fasa cair dan bahan alam yang reseptornya dimediasi secara
konstitutif atau non konstitutif.

Tabel 2 memberikan gambaran anatomi kapiler endotelia.


Terlihat bahwa kapiler dengan enditolia berlanjut dan membran
dasar yang tak terganggu adalah sangat tersebar dan meskipun
zat terlarut dengan BM yang rendah dan jumlah makromolekul
yang banyak mampu untuk melalui sawar (barrier) ini, umumnya
prtikel yang besar dari 40 nm tidak bisa.
Sebagai contoh , penyelidikan dengan electron mikroskop menunjukan
pori berukuran hingga 150 nm dalam sinusoid hati.
Tabel 2. : Gambaran anatomi sawar (barrier) endotelia.

Tipe/Karakter Jaringan

Bersambung Otot rangka, polos dan jantung;


jaringan ikat, CNS, pankreas;
Sambungan kuat gonad, paru-paru
Vesikular trafficking
Membran dasar bersambung

Tak Bersambung
Berjendela Kelenjar eksokrin dan endokrin,
Jarak 20 – 80 nm saluran pencernaan, glomerulus-
Membran tipis 4 – 6 nm ginjal, kapiler peritubular,
Membran dasar bersambung plexus choroid

Sinusoidal
Jarak sekitar 150 nm Hati, empedu, sum-sum tulang
Membran dasar tidak
ada pada hati, terputus pada
empedu dan sum-sum tulang
b. Target Intaravaskuler

1. Penyaringan kapiler
Partikel yang berukuran besar dari kapiler yang paling sempit akan
tersaring. Fenomena ini telah diteliti untuk berbagai kondisi penyakit
termasuk kanker, emfisema dan pembentukan thrombus. Alasanya bahwa
diantara organ yang sakit pada titik filtrasi konsentrasi obat akan tinggi
untuk waktu tertentu menyebabkan meningkatnya ketersediaan obat untuk
aksi langsung atau absorpsi melalui endotelia.
Semua partikel seperti itu diinjeksikan secara intra vena (jauh dari vena
portal) akan terperangkap dalam kapiler paru-paru. Sesungguhnya ini
dasar penggunaan partikel berlebel serum albumin manusia untuk
pengujian skintigrafis berbagai massa dalam paru-paru. Menariknya,
meskipun pengiriman ke paru-paru adalah secara arteri awalnya, massa
tumor ditunjukkan sebagai titik dingin yaitu partikel menyebar di paru-
paru kecuali massa tumor.

Penelitian oleh Martodam dkk., jelas menunjukan bahwa partikel


berukuran 15 µm dihalangi dalam paru-paru (filtrasi) dari tikus yang
emfisema setelah pemberian intra vena . pelengketan pada inhibitor leukosit
elastase manusia menyebabkan peningkatan simptoma emfisema.
2. Sistem Mononuklear Fagosit (MPS)
Partikel yang mampu untuk bergerak bebas melalui sistem kardiovaskuler
umumnya dieliminasi dalam beberapa menit dari sirkulasi oleh MPS.
Eliminasi partikel menunjkkan hubungan dengan berbagai factor termasuk
ukuran, dosis, muatan permukaan, sifat matriks partikel, kestabilan partikel
dan kondisi fisiologis spesies. MPS dapat digolongkan sebagai pemaksaan
penghantaran tempat spesifik atau sebagai kesempatan untuk pensasaran
dan sebagai sasaran penyakit.
MPS adalah sistem jaringan ikat sel yang terdistribusi diseluruh tubuh. Sel-
sel sistem retikuloendotelial (RES) termasuk MPS; bagaimanapun RES lain
tidak memfagositosis, termasuk sel endotelial hati yang berperan dalam
penghilangan partikel asing oleh proses endositik (non fagositik). Sebagai
tambahan, sel-sel Langerhans dan sel-sel yang berhubungan dapat
merupakan sel tambahan yang berguna tetapi sering non fagositik dan dapat
tanpa reseptor Fe dan C3.
Fungsi utama MPS termasuk penghilangan berbagai substansi yang merusak dari
plasma, katabolisme makromolekul yang dicerna, partisipasi dalam respon immun
dan sistesis dan sekresi berbagai molekul efektor. Efek ini kadang-kadang tergantung
pada umur. Material yang dihilangkan termasuk sel darah merah yang tak berguna
lagi, sel tumor yang bersirkulasi, koloid inert, pecahan jaringan autologous,
kompleks immun, protein yang denaturasi, glikoprotein spesifik, endotoksin bakteri,
steroid dan lipoprotein.
Makrofagus dan sel fagositik lain mensintesa dan mengeluarkan monokin
termasuk enzim seperti kalaginase dan beberapa efektor seperti pirogen,
prostgalandin, prokoagulan, faktor stimulasi koloni, interferon dan tumorisidal
faktor.
Sel-sel MPS adalah messenkimal pada aslinya dan termasuk sel-sel retikulum
fagositikal aktif dari jaringan ikat retikulat, sel Kupffer stellat yang membatasi
dinding sinosoid hepar, sel Hortega (mikroglia) dari CNS, histiosit (yaitu
makrofag jaringan) dan makrofag darah atau mastosit.
Fagositosis ini merupakan rute yang potensi untuk mengambil sistem
penghantaran obat koloid dan sangat menarik untuk dicatat bahwa sel-sel
termasuk platelet yang mengambil partikel lateks (diameter 87 nm) dalam
sistem saluran terbukanya, diikuti oleh lokasinya di dalam vakuola platelet,
dengan fagositosis secara kronologis serupa seperti yang diberikan leukosit
polimorfonukleat.
Apabila partikel asing masuk secara intra vena lebih kurang 90% diekstraksi
oleh sel Kupffer, 5% oleh empedu dan beberapa % memasuki sum-sum tulang.
Ada pertimbangan variasi spesies yang terobservasi, dengan kelinci terutama
menunjukkan pengambilan yang lebih besar oleh sum-sum tulang dari pada
spesies lain.
Dominasi hati tidak menunjukkan konsentrasi makrofag dalam tubuh. Setelah
100% transit melalui paru-paru lebih kurang 28% darah dari jantung melalui
hati dan memasuki empedu dan usus dengan <10% melalui rangka.
Beberapa faktor dapat berpengaruh terhadap interaksi partikel dengan
makrofag jauh dari adanya ligan permukaan spesifik seperti mannosa dan
galaktosa. Dengan adanya sterilamin yang terikat pada permukaan kolesterol
liposompospatidil telur sejumlah vesikal yang lebih besar (diameter 100 – 160
nm) bergabung dengan makrofag peritoneal tikus secara in vitro adalah 100 kali
lebih kecil dari pada yang didapat pada vesikel yang lebih kecil dari 25 nm.

3. Sistem sirkulasi/target lain intravaskuler


Untuk tetap tinggal didalam darah adalah menarik sebagai partikel yang dapat
berperan sebagai gudang depo jangka panjang untuk pelepasan sebagai contoh
anti infektif, sitostatik dan fibronolitik. Berbagai sistim selain dari partikel
sintesis yang distabilkan secara sterik telah disarankan. Sebagai contoh eritrosit
telah dipelajari sebagai gudang untuk asparaginase dalam mengobati kanker.
Sel-sel darah saat ini didefenisikan berkaitan dengan bagian yang memiliki
tanda perbedaan, dan klasifikasi detail menjadi memungkinkan.
Bagian ini mewakili sasaran instravaskular yang ditentukan yang dapat dikenal
oleh berbagai ligan, termasuk antibodi, hormon, dan gula sederhana.
Mikropartikel berikatan dengan satu ligan telah berhasil ditargetkan terhadap
sel darah secara in vitro dan in vivo. Pelengktan kovalen eritrosit anti tikus
F(ab’)2 antibodi terhadap liposom diperkuat ikatannya terhadap eritrosit secara
in vivo dan menurunkan pengambilan vesikel oleh hati.
Kandungan liposom juga disebarkan ke sel-sel dimana mereka terikat. Demikian
juga untuk memperkuat eliminasi sel-sel telah tergambar dalam penemuan ini.
Meskipun pendekatan tersebut kelihatan menarik internalisasi partikel
kelompok darah berbeda dan ini membutuhkan pertimbanganselanjutnya.
Penelitian yang saat ini dilakukan menunjukkan bahwa dengan membangun
liposom berisikan transferin dapat digunakan secara in vivo untuk transportasi
DNA eksogen ke eritroblas sum-sum pada kelinci anemia. Sel-sel tersebut
memiliki reseptor transferin pada permukaannya.

4. Endotelial normal/abnormal dan sasaran


yang berhubungan dengan endotelial.
Antigen yang spesifik terhadap organ berada dalam sel kapiler endotelial,
berperan sebagai pemberi tanda penyakit yang berkaitan. Sebagai contoh
telah ditunjukkan adanya pemberi tanda endotelial yang unik pada
endotelial yang diturunkan dari kaposisarkoma yang berkaitan dengan
AIDS.
Pensasaran dengan ligan mampu untuk menentukan dan bersatu dengan
pemberi tanda tersebut telah sering dijadikan pokok pembicaraan tetapi hanya
sedikit penelitian yang dilakukan.

Tidak diragukan lagi pemberi tanda endotelial tertentu ini dapat digambarkan
oleh skintigrafi tetapi apakah ini signifikan untuk kemoterapi masih belum
jelas.
Meskipun banyak penelitian penggambaran telah dilakukan dengan konjugat
yang mudah larut, pembawa partikulat telah diarahkan dengan baik ke sasaran
endotelial dimana kondisi patologis berada. Sebagai contoh berbagai kondisi
penyakit sistem kardiovaskular dimana struktur subendotelial yang secara
trombogenik normal masuk ke dalam berkontak dengan darah. Ini adalah
kasus di dalam angioplastik transluminal dari saluran stenotik yang
menyebabkan pendadaran yang dekat dan sering struktur dinding vaskular
media.
Dengan mengikat antibodi antikolagen tipe I, atau fibronektin manusia
terhadap kolesterol liposom yang mengandung oleat di dalam perfusi arteri
secara in situ dengan parsial tertutup dari pendadaran struktur membran dasar,
bangun tersebut secara selektif terikat dengan zoba bebas endotelial dari
segmen arteri.
c. Target ekstra vaskuler
Seperti didiskusikan diatas membran endotelial dapat memberikan sawar bersambung
atau tak bersambung terhadap saluran partikulat. Perameabilitas membran berubah
oleh beberapa penyakit.

1. Ekstravasasi partikel yang berhubungan dengan penyakit

a. Inflamasi
Hipermiabilitas endotelial pada berbagai tempat inflamasi telah diketahui dengan
baik. Ini merupakan penggunaan yang penting untuk pencapaian obat-obat
antiinflamasi untuk daerah ekstra vaskuler yang terinflamasi. Sebagai contoh pada
area inflamasi yang diinduksi oleh karagenin akumulasi lipid mikrosfer berukuran
diameter ± 200 nm disekitar sel endotelial saluran darah dan penetrasinya ke
lapisan lebih luar dari saluran darah telah dilaporkan.

b. Iskemia/levivaskuler hipertensif
Peningkatan permiabelitas didalam endotelial kelihatan sebagai factor yang penting
didalam patogenesis lesi hipertensif yang menyebabkan infiltrasi dan akumulasi
material plasma. Sebagai contoh pada percobaan hipertensi malignan, koloid bese
dan partikel karbon antara 5 – 50 μm mampu untuk lewat.
Sebagai tambahan, kapiler terlihat permeable pada tempat iskimia jaringan pada
arteri mesenteric dan miokardium, meskipun apakah ini kesempatan untuk
penggunaan obat masih belum jelas.
1.c Tumor endotelial

Meskipun adalah benar peramebilitas mikrosirkulasi pada tumor sering lebih tinggi
dari pada yang ditemukan pada jaringan normal ini adalah sangat bervariasi dan
merupakan komponen yang tak dapt diduga dari fisiologi tumour. Untuk koloid
anorganik hanya pencapaian terbatas telah ditunjukkan dan kemudian apabila
partikel diameternya <30 nm. Pengetahuan tentang vaskulatura tumor adalah jarang.
Dalam beberapa model kanker, sel-sel endotelial dapat terlihat seperti bocor
(contohnya karsinoma paru-paru Lewis) tetapi karena bangun jaringan nekrotik,
daerah yang rusak terperfusi secara buruk dengan hanya mungkin pencapaian
terbatas.

2. Saluran melalui endotelial normal


Saluran makromolekul yang mudah larut dan partikulat melalui kapiler endotelial
normal adalah mungkin pada kondisi tertentu.

2a. Endotelaial bersambung


Permeabelitas dinding kapiler untuk makromolekul yang mudah larut telah
diketahui dengan baik. Material yang larut dengan <60 nm mampu untuk melewati
endotelial bersambung yang mana ini berlawanan dengan partikel liposom diameter
30 – 80 nm yang tidak mampu melewati endotelial alveolar.
SISTEM PENGHANTARAN OBAT SECARA ORAL

Penghantaran obat secara oral telah dikenal semenjak lama


sebagai rute pemberian yang paling banyak digunakan
dibandingkan dengan semua rute yang telah dikembangkan untuk
menghantarkan obat dengan berbagai bentuk sediaan yang
berbeda. Alasan mengapa rute oral paling banyak digunakan
adalah disamping alasan tradisional yaitu obat akan diserap
sebaik makanan yang dikonsumsi setiap hari. Kenyataannya
pengembangan produk farmasi untuk penghantaran oral,
disamping bentuk fisik (bentuk sediaan padat, setengah padat dan
cair), juga melibatkan karakteristik bentuk sediaan yang harus
sesuai dengan fisiologi saluran cerna.
Semua produk farmasi yang diformula untuk penghantaran
sistemik melalui rute oral, disamping model penghantaran (lepas
cepat, lepas lambat atau lepas terkendali) dan disain bentuk
sediaan (padat, semi padat dan cair), harus dikembangkan juga
sesuai dengan karakteristik intrinsik dari fisiologi saluran cerna.
Oleh karena itu, pengertian dasar dari berbagai disiplin ilmu
seperti fisiologi saluran cerna, farmakokinetik, farmakodinamik
dan disain formulasi adalah penting untuk pendekatan
pengembangan sistem penghantaran obat (SPO) secara oral
dengan baik. Sistem penghantaran adalah ilmu yang lebih
kompleks terdiri dari berbagai disiplin ilmu yang diperlukan
dalam mendisain dan optimisasi dari sistem.
Dalam kasus ini, kerangka keilmuan diperlukan untuk
keberhasilan pengembangan sistem penghantaran obat secara oral
yang meliputi 3 aspek dasar yaitu : (1) karakteristik fisikokimia,
farmakokinetik dan farmakodinamik obat, (2) karakteristik
anatomi dan fisiologi saluran cerna, (3) karakteristik fisikomekanik
dan model penghantaran obat dari bentuk sediaan yang didisain.

Bentuk sediaan oral lepas terkendali bukanlah istilah baru bagi


orang-orang yang bekerja dibidang penelitan dan pengembangan
farmasi.
Pemberian obat lepas terkendali berarti tidak hanya memperlama
durasi penghantaran obat, yang sama halnya dengan obat lepas
tunda dan lepas diperlama, tetapi juga memberikan kinetika
pelepasan obat yang dapat diramalkan dan dapat berulang.
Penghantaran obat lepas terkendali oral adalah suatu sistem
penghantaran obat yang dapat menghantarkan obat secara terus
menerus dengan kinetika yang dapat diramalkan dan berulang
dalam periode waktu yang telah ditentukan selama melalui saluran
cerna. Juga mencakup sistem yang dapat menghantarkan obat
langsung ke tempat bekerjanya dalam saluran cerna baik untuk
efek lokal maupun sistemik.

Pada pengembangan pemberian obat lepas terkendali oral, ada 3


faktor yang mempengaruhinya yaitu :
1. Pengembangan suatu sistem penghantaran obat : untuk
mengembangkan suatu sistem penghantaran obat lepas
terkendali yang dapat menghantarkan obat dengan kecepatan
yang efektif secara terapetik menuju tempat yang diinginkan
selama waktu yang diperlukan untuk pengobatan yang optimal.
2. Modulasi waktu transit dalam saluran cerna : untuk mengatur
waktu transit dalam salurancerna agar pengembangan sistem
penghantaran obat dapat menghantarkan obat ketempat
bekerjanya atau ke sekitar tempat absorpsinya dan menetap
disana selama periode waktu tertentu untuk memaksimalkan
penghantaran dosis obat.
3. Meminimalkan eliminasi pertama dihati : obat yang digunakan
dapat mengalami eliminasi pertama dihati, perlu dilakukan usaha
untuk meminimalkan pengaruh eliminasi pertama dihati ini.

Semuanya dibicarakan dalam bagian ini, usaha dan pendekatan


yang dapat dilakukan untuk mencapai tujuan diatas.
PENGEMBANGAN SISTEM BARU PENGHANTARAN OBAT UNTUK
PEMAKAIAN OBAT LEPAS TERKENDALI ORAL

1. Sistem Penghantaran Saluran Cerna yang Dikendalikan oleh


Tekanan Osmotik
Sistem ini dibuat dengan menyalut suatu inti yang mengandung
obat yang aktif secara osmotik (atau kombinasi dari obat yang
tidak aktif secara osmotik dengan suatu garam yang aktif secara
osmotik seperti NaCl) dengan suatu membran semipermiabel
berupa membran polimer “biocompatible” seperti selulosa asetat
(Gambar 33). Celah penghantaran dibuat dengan diameter
tertentu menggunakan sinar laser, melalui membran penyalut
untuk mengatur pelepasan obat yang terlarut.
Membran polimer ini tidak hanya semipermeabel tetapi juga kaku
dan dapat mempertahankan keutuhan struktur dari sistem
penghantran saluran cerna selama terjadi proses pelepasan obat.
Karena sifatnya semipermeabel, maka air dapat masuk ke dalam
sistem melalui membran sedangkan obat terlarut tidak dapat
dilewatkan.
Ketika air masuk secara kontinu ke dalam sistem melalui
membran semipermeabel untuk melarutkan obat atau garam yang
aktif secara osmotik, terjadilah perbedaan tekanan osmotik
sehingga obat yang sudah terlarut akan dilepaskan ke luar sistem
melalui celah yang terbentuk.
Prinsipnya sistem penghantaran obat ini melepaskan obat yang
sudah terlarut secara terus menerus menurut kinetika orde nol
sampai konsentrasi obat yang aktif secara osmotik dalam sistem
berkurang sampai ketingkat dibawah kelarutan jenuh. Kemudian
pola pelepasan menjadi tidak mengikuti orde nol tapi mengikuti
persamaan berikut :
dQ (Q/t)
---- = --------------------------------
dt {[1 + (Q/t)/SDVt](tr – tz)}2
dimana : (Q/t) = pelepasan obat dengan kecepatan orde nol, Vt =
volume total obat dalam depo, tz = total waktu sistem melepaskan
obat dengan kecepatan orde nol, tr = lamanya waktu tinggal
sistem.
Persamaan (1) menunjukkan bahwa kecepatan pelepasan orde nol
obat dari sistem penghantaran obat yang dikendalikan oleh
tekanan osmotik dapat diatur dengan memvariasikan ketebalan
membran penyalut (hm) sehingga dapat mengatur lama
penghantaran obat (Gambar 34). Persamaan ini juga menyarankan
bahwa kecepatan pelepasan obat tergantung pada perbedaan
tekanan osmotik πs – πe. Makin besar perbedaan tekanan osmotik,
makin tinggi kecepatan pelepasan obat (Gambar 35).

Sistem penghantaran saluran cerna yang dikendalikan oleh


tekanan osmotik ini telah digunakan untuk menghantarkan
indometasin. Profil pelepasan indometasin dalam saluran cerna
dari sistem penghantaran saluran cerna dengan dua kecepatan
pelepasan telah dievaluasi secara klinis dibandingkan dengan
kapsul indometasin.
Hasilnya dapat dilihat pada Gambar 36, terlihat bahwa
indometasin dilepaskan lebih lama oleh sistem penghantaran
saluran cerna dengan profil pelepasan obat yang setara dengan
kapsul indometasin pada jam ke 12 setelah 3 kali digunakan sehari
yaitu pada jam ke 0, 4 dan 8. Data pada Gambar 36 juga
memperlihatkan bahwa sistem penghantaran saluran cerna juga
menghindari variasi konsentrasi sistemik dari indometasin yang
diamati setelah 12 jam pemakaiannya dengan meminimalkan efek
yang merugikan dari indometasin.
Pengamatan onset penghantaran obat yang lebih lambat dari sistem
penghantaran saluran cerna ini yang dihasilkan dari kebutuhaan untuk aktivasi
sistem dapat diatasi dengan memasukkan dosis obat yang segera dilepaskan ke
dalam sistem penghantaran saluran cerna. Caranya dengan membagi dosis
terapi menjadi dua bagian. Sepertiga dosis terapi dijadikan dosis yang segera
dilepaskan dan sisanya dua pertiga bagian dirancang sebagai fraksi lepas
terkendali. Fraksi lepas terkendali disalut dengan membran semipermeabel,
fraksi lepas segera digunakan untuk menyalut permukaan luar dari membran
semipermeabel (Gambar 37) untuk menghasilkan dosis awal pada pemakaian
oral.
Pendekatan ini telah berhasil digunakan untuk mengembangkan
tablet Acutrim yang dapat melepaskan fenilpropanolamin dengan
kecepatan terkendali selama 16 jam secara oral untuk menekan
nafsu makan harian. Profil plasma fenilpropanolamin dari
penghantaran lepas terkendali yang digunakan sekali sehari
dibandingkan dengan penghantaran lepas lambat
fenilpropanolamin dari kapsul Dexatrim dan lepas segera dari
formula larutan fenilpropanolamin pada Gambar 37.
Data tersebut dengan jelas menunjukkan bahwa level “steady
state” plasma fenilpropanolamin adalah dicapai oleh tablet
Acutrim lepas terkendali, tetapi tidak dicapai oleh kapsul
Dexatrim lepas lambat dan larutan.
Perbedaan penampilan klinik dari profil farmakokinetik
fenilpropanolamin antara tablet Acutrim berupa sistem
penghantaran obat lepas terkendali berdasarkan tekanan osmotik
dan kapsul Dexatrim yang berupa sistem penghantaran obat lepas
lambat berdasarkan teknologi “spansule” dapat dihubungkan
dengan perbedaan profil pelepasan obat.
Uji disolusi menunjukkan bahwa sama halnya dengan lepas cepat
dari sedian lepas segera, dosis fenilpropanolamin dari inti tablet
Acutrim lepas terkendali dihantarkan secara kontinu dan teratur
selama waktu yang lebih lama, sedangkan fenilpropanolamin dari
kapsul Dexatrim hanya dilepaskan dengan profil pelepasan yang
diperlama (Gambar 38).
Sebaliknya, permukaan luar dari membran semipermeabel dapat
juga disalut dengan suatu lapisan polimer bioerodible seperti salut
enterik untuk mengatur penetrasi cairan saluran cerna melalui
membran semipermeabel dan target penghantaran obat menuju
bagian yang lebih bawah dari saluran cerna.
Disamping itu membran penyalut dari sistem pemnghantaran
dapat juga dibuat dari dua atau lebih membran semipermeabel
dengan permeabilitas yang berbeda atau lapisan membran
semipermeabel dan membran mikroporous untuk mengatur
kecepatan masuknya air sehingga dapat mengatur kecepatan
pelepasan obat.
Sistem penghantaran saluran cerna yang diatur dengan
tekanan osmotik dapat dimodifikasi dengan membuat dua
kompartemen terpisah dengan partisi/pembatas yang dapat
bergerak (Gambar 39).

Kompartemen yang aktif osmotik menyerap air dari cairan


saluran cerna untuk menghasilkan tekanan osmotik yang
beraksi pada pembatas dan mendorong ke atas,
mengurangi volume kompartemen depo obat dan
melepaskan obat melalui celah.
Harus digarisbawahi bahwa ada range spesifik dari diameter
dimana kecepatan pelepasan orde nol tidak tergantung pada
diameter celah penghantaran. Sistem ini sudah digunakan
untuk pengembangan sistem penghantaran saluran cerna lepas
terkendali oral nifedipin.
2. Sistem Penghantaran Saluran Cerna yang Diken dalikan
oleh Tekanan Hidrodinamik
Sama halnya dengan tekanan osmotik, tekanan hidrodinamik juga
merupakan sumber energi potensial untuk mengatur pelepasan senyawa
obat. Sistem penghantaran obat saluran cerna yang dikendalikan oleh
tekanan hidrodinamik dapat dibuat dengan memasukkan kompartemen
obat yang dapat dilipat ke dalam cangkang yang kokoh (Gambar 43).

Ruangan antara kompartemen obat dan bagian luar cangkang


mengandung lapisan yang dapat mengembang yang terbuat dari polimer
hidrofilik dengan ikatan silang, contohnya polihidroksi alkil metakrilat,
yang dapat menyerap cairan saluran cerna melalui “annular” yang
terbuka pada bagian bawah dari cangkang.
3. Sistem Penghantaran Saluran Cerna yang Dikendalikan oleh
Penyerapan Membran
Proses penyerapan membran telah berhasil digunakan untuk
pengembangan sistem penghantaran obat lepas terkendali dari
nitrogliserin yang digunakan secara transdermal (Transderm-Nitro sistem),
estradiol (Estraderm sistem), scopolamin (Transderm-Scop sistem) dan
klonidin (Catapres-TTS) melalui kulit utuh untuk pengobatan secara
sistemik selama 1 – 7 hari.
Juga telah digunakan untuk penghantaran lepas terkendali dari obat
langsung ketempat bekerjanya, seperti pengantaran pilokarpin ke mata
untuk pengobatan glaukoma selama 7 hari dan pemakaian intrauterin dari
progesteron sebagai kontrasepsi selama 1 tahun.
Polimer yang digunakan dalam sistem penghantaran obat lepas terkendali
oleh penyerapan membran ini terbuat dari membran mikroporous atau
nonporous yang dapat mengukur pelepasan obat.
Proses penyerapan membran juga telah digunakan untuk pengembangan
sistem penghantaran obat lepas terkendali oral dimana membran
mikroporous dihasilkan selama transit di dalam saluran cerna, secara
langsung dari penyalutan polimer nonporous. Beberapa pengembangan
potensial telah terbukti seperti yang dijelaskan dibawah ini.