Anda di halaman 1dari 50

VALIDASI

PEMBERSIHAN
PT Meiji Indonesia
30 Sept 2017
KENAPA HARUS DILAKUKAN
CLEANING VALIDASI?

Produk obat lain

Obat dapat
Material lain
terkontaminasi
seperti : debu, Bahan pembersih
oleh beberapa
lubrikan, partikel, hal :
dll

mikroorganisme
Penting untuk
mengetahui
kelarutan
Sehingga.. bahan aktif

• Untuk mencegah kontaminasi silang antar produk,


pencucian peralatan produksi (pengolahan dan
pengemasan primer) harus dilakukan secara benar
sesuai dengan prosedur pencucian yang telah
ditetapkan di dalam Prosedur Tetap untuk masing –
masing peralatan/mesin

Harus dibuktikan prosedur pencuciannya dengan


validasi pembersihan 🡪 residu yang ditemukan
< kriteria keberterimaan yang ditentukan
HAL YANG UMUM DILAKUKAN

Product X Product Y Product Z

Mesin A Mesin A Mesin A


Mesin B Mesin B Mesin B
Mesin C Mesin C Mesin C

Beberapa mesin yang digunakan bersama untuk produk yang berbeda


Tujuan
Untuk membuktikan bahwa prosedur yang
ditetapkan untuk membersihkan suatu
peralatan produksi mampu membersihkan
sisa bahan aktif obat dan mengendalikan
cemaran mikroba pada tingkat yang dapat
diterima sehingga aman digunakan untuk
produksi produk berikutnya

SASARANNYA ADALAH INDUSTRI FARMASI


DAN INDUSTRI OBAT TRADISIONAL
APA YANG DIVALIDASI ? - 1
• Peralatan produksi yang digunakan bersama antara satu
zat aktif dengan zat aktif lain (common equipment) 🡪
termasuk major dan minor equipment
• Peralatan produksi yang kontak langsung dengan zat
aktif dari produk
• Berlaku untuk produk jadi dan API
• Tidak berlaku terhadap lantai, dinding, bagian luar
peralatan
APA YANG DIVALIDASI ? - 2
Biasanya
Major equipment
dalam
bentuk /
Mesin / peralatan yang kritis
volume besar.
terhadap proses produksi
Terkadang
dedicated

Minor equipment Biasanya dalam


bentuk / volume
Mesin / peralatan pendukung kecil. Namun
(seperti sendok timbang, alat seringkali
sampling) digunakan dalam
konsentrasi besar
Kapan dilakukan validasi
pembersihan??
• Ketika metode pembersihan dibuat
(penginstalan mesin baru, produk baru dan
lain-lain).
• Ketika prosedur pembersihan berubah (mesin
berubah, metode pembersihan berubah dan
lainnya).
• Ketika pembersihan dipertimbangkan perlu
dilakukan.
• Validasi pembersihan dilakukan untuk 3 lot
produk.
• Mesin yang ditujukan khusus untuk produk
tertentu (dedicated equipment)
PROSEDUR VALIDASI PEMBERSIHAN
Prosedur pembersihan mesin harus dibuat terlebih dahulu
untuk mesin utama (major) dan mesin penunjang (minor)

Buktikan kebenaran prosedurnya dengan validasi 🡪


Diatur dalam
penetapan produk marker
protokol

Metode sampling, metode analisa dan kriteria penerimaan


harus diatur dan sesuai

Sisa bahan yang digunakan untuk mencuci harus dapat


dideteksi

Pembuatan laporan
Yang perlu dipersiapkan
• Apakah prosedur pembersihan sudah ada?
• Analisa penetapan produk marker (grouping/
bracketing)
• Penentuan luas area mesin yang akan divalidasi
• Penetapan residu kriteria
• Validasi metode analisa untuk residu dan mikroba
• Lokasi sampling 🡪 pembuatan analisa resiko
• Dokumentasi
• Training
Prosedur Pencucian Mesin
Harus dibuat terlebih dahulu sebelum melakukan validasi. Mencakup
parameter-parameter penting:
(1) Metode Pembersihan
• Clean In Place (CIP) merupakan metode pembersihan secara automatis
yang biasanya terpasang di mesin/fasilitas yang rumit dan sulit
dibersihkan.
• Clean Out Place (COP) merupakan metode pembersihan dengan cara
manual, misalnya melepas beberapa part sebelum dibersihkan dan
disanitasi secara terpisah atau proses sanitasi secara manual untuk
mesin utamanya, termasuk frekuensi pembilasan.
(2) Bagian mesin yang harus dibersihkan
(3) Setting parameter untuk proses CIP
(4) Metode pembongkaran dan pemasangan mesin ( overhaul mesin )
ketika proses COP
(5) Metode pemeriksaan setelah dicuci dan dikeringkan
Waktu tunggu pembersihan
Penetapan waktu tunggu pembersihan selama validasi,
dilakukan sesuai dengan kondisi sebagai berikut:
1) Waktu tunggu kotor
Waktu tunggu kotor (dirty holding time) adalah waktu
tunggu mesin/peralatan dibiarkan dalam keadaan kotor
(waktu antara setelah digunakan hingga dibersihkan).
2) Waktu tunggu bersih
Waktu tunggu bersih (clean holding time) adalah waktu
keabsahan dari status bersih dimana waktu mulai
mesin/peralatan dalam keadaan bersih sampai digunakan
kembali.
Waktu tunggu pembersihan
3) Waktu tunggu bets kampanye
• Waktu tunggu bets kampanye adalah waktu tunggu
pembersihan mesin/peralatan apabila proses produksi
dilakukan secara bets kampanye (berturut-turut untuk
beberapa bets). Ketika proses produksi secara kampanye
dilakukan, dampak dari kemudahan pembersihan di akhir
kampanye harus dipertimbangkan. Panjang maksimum
(maximum length) dari bets kampanye (dalam waktu
dan/atau jumlah bets) merupakan dasar untuk pelaksanaan
validasi pembersihan. Sebagai contoh produk granul
Amoxicillin menggunakan mesin FBG dalam proses
granulasi, perlu ditentukan waktu pembersihan untuk filter
bag dan mesin lainnya yang digunakan selama proses
produksi bets kampanye
Penetapan produk marker
Penetapan produk marker dilakukan untuk menetapkan
batas cemaran bahan aktif obat. Pengelompokan dapat
dilakukan sebagai berikut :
• Tiap batas cemaran bahan aktif obat dari suatu produk
ditetapkan sesuai sifat produk berkaitan.
• Kelompok produk disusun menurut pendekatan
skenario terburuk (worst case) misal kelarutan rendah,
toksisitas tinggi, residu sulit terdeteksi, dsb.
• Dari kelompok produk yang memiliki bahan aktif
sejenis dapat dipilih satu produk yang mewakili
kelompok tersebut
Penetapan produk marker
(Pendekatan berdasarkan resiko)
Contoh penetapan produk marker
Metode sampling
Umumnya dilakukan dengan rinsing dan swab (residu bahan
aktif), untuk residu mikroba 🡪 contact plate / swab
Untuk swab dilakukan pada permukaan 5 x 5 cm dengan pola
berikut : Sebaiknya swab
pada tempat
yang sulit
dibersihkan
Swab Method
Keunggulan :
1. Dapat digunakan untuk berbagai macam permukaan
2. Dapat mengambil dan melarutkan sampel bila residu
sudah mengering
3. Murah
4. Dapat dipakai untuk residu bahan aktif, mikroba dan
residu bahan pembersih
Swab Method
Kelemahan :
1. Sangat bergantung pada teknik pengambilan sampel
(variasi hasil analisis)
2. Pelarut swab dapat bereaksi dengan residu

Pemilihan swab
1. Tidak melepas partikel
2. Extractables
3. Tidak mempengaruhi hasil
Swab Method
Contoh cara swab
pada permukaan
yang dapat
dijangkau
Rinse Method
Residu diperoleh dengan cara mengumpulkan pelarut
pembilas yang telah kontak dengan permukaan alat
dimana produk diproses 🡪 kemudian dianlisa kandungan
residu dan mikrobanya
Perlu diperhatikan :
1. Perlu ditetapkan volume bilasan
2. Harus kontak dengan permukaan dalam waktu yang
cukup agar residu dapat larut sempurna
3. Tidak boleh menyebabkan degradasi residu
Rinse Method
Keunggulan :
1. Dapat digunakan untuk residu bahan aktif, bahan
pembersih dan bahan pembantu
2. Dapat diaplikasikan pada sampling area yang luas,
yang sulit dicapai 🡪 mendapatkan gambaran secara
menyeluruh
3. Variasi hasil analisis akan lebih kecil dibanding cara
swab
Rinse Method
Kelemahan :
1. Untuk bahan yang sulit larut 🡪 butuh waktu
2. Tidak cocok untuk peralatan kompleks bermuatan
instrumentasi atau kompenen listrik / elektronika spt :
mesin tablet, FBD, mesin filling serbuk
3. Tidak dapat mengetahui lokasi sisa bahan
Contact plate
Keunggulan :
1. Pertumbuhan langsung pada permukaan media

Kelemahan :
Hanya dapat dipakai untuk permukaan yang rata dan
jumlah mikroba rendah
LOKASI SAMPLING
• Pilih lokasi yang sulit dibersihkan 🡪 bisa dibuat
analisa resiko terkait pemilihan lokasi tersebut
(menurut design engineering, pengalaman, dll)
• Material (glass, steel, dll) 🡪 perhatikan recovery-nya
Contoh :
CONICAL MIXER
Upper cap

Lower cap
PENENTUAN LUAS AREA MESIN
PENETAPAN RESIDU KRITERIA-1
Bila lebih dari satu produk diproses dengan peralatan
yang sama, batas ditetapkan sebagai Maximum
Allowable Carry Over (MACO) untuk penetapan residu
bahan aktif.

Dari beberapa kriteria yang dihitung, pilih hasil yang


terkecil (dosis terapetik harian, toksisitas, 10 ppm dan
visual)
PENETAPAN RESIDU KRITERIA-2
• Kriteria 0,1 % Dosis (Dosis Terapetik Harian)
Perhitungan matematis kriteria 0.1% dosis dengan metode pengambilan
contoh dengan swab adalah sebagai berikut:
• Kriteria (mg/swab) = I x K x 106 x M
J x SF x L
I = Dosis minimum perhari dari bahan aktif produk (mg / hari).
J = Dosis maksimum perhari dari bahan aktif produk berikutnya (mg /
hari).
K = Besaran bets produk berikutnya (kg).
L = Luas permukaan peralatan/mesin yang kontak produk secara
langsung (cm2).
M = Total area swab (cm2).
SF = Faktor Safety sediaan
Nilai faktor safety untuk beberapa jenis sediaan :

Bentuk Sediaan Faktor safety


Topikal 10 – 100
Oral 100 – 1000
Injeksi / ophthalmic /
1000 – 10.000
inhalasi
PENETAPAN RESIDU KRITERIA-3
• Kriteria 10 ppm
Secara umum tidak lebih dari 10 mg/kg (10 ppm) zat penanda
(marker) yang harus dibersihkan dari produk sebelumnya.
Perhitungan matematis kriteria 10 ppm dengan metode pengambilan
contoh dengan swab adalah sebagai berikut:
Kriteria (µg/ swab) = R x (K / L) x M
R = 10 mg/kg = 10000 µg / kg = 10 ppm
K = Besaran bets produk berikutnya (kg).
L = Luas permukaan peralatan/mesin yang kontak produk
secara langsung (cm2).
M = Total area swab (cm2)
• Kriteria visual (100 µg/25 cm2)
PENETAPAN RESIDU KRITERIA-4
• Kriteria toksisitas
Dapat digunakan untuik menghitung MACO jika dosis terapetik tidak
tersedia (misal untuk bahan antara atau prekursor)
Penetapan cemaran mikroba
Efektifitas prosedur pembersihan untuk mengendalikan
tingkat cemaran mikroba dengan menguji kebersihan
permukaan setelah proses pembersihan alat dan
pembilasan akhir. Cemaran mikroba diperiksa setelah
proses pencucian
Kriteria penerimaan cemaran mikroba
Dilakukan mengunakan metode cawan kontak atau metode
lainnya. Kriteria penerimaan batas cemaran mikroba untuk
produk bergantung pada besaran bets dan luas area mesin yang
kontak produk. Untuk kriteria penerimaan dibagi menjadi 2, yaitu
kriteria penerimaan batas cemaran mikroba produk steril dan
produk non steril

1) Produk Steril
� Diperiksa setelah proses pencucian dan sebelum proses
sterilisasi,
� Mengikuti kriteria penerimaan batas cemaran mikroba produk
non steril karena proses pencucian peralatan dilakukan pada
kondisi non steril
Kriteria penerimaan cemaran mikroba
2) Produk Non Steril
� Diambil dengan cara swab atau dengan contact plate
� Perhitungan kriteria

• Kriteria penerimaan (CFU/cm2) = Recovery x K x Std


L
• Recovery : Secara umum nilainya 1 – 10 %
• K : Besaran batch (g)
• Std : Standar batas cemaran mikroba produk non steril menurut USP, yaitu
maksimal 100 CFU/g untuk yeast/mold dan 1000 CFU/g untuk mikroba
aerobic. Dalam hal ini digunakan standar 100 CFU/g (lebih ketat).
• L : Luas area permukaan mesin yang kontak langsung dengan produk (cm2).

• Sedangkan apabila digunakan metode bilasan (rinse), maka kriteria penerimaan batas
cemaran mikroba produk non steril dalam validasi pembersihan adalah tidak melewati batas
kualitas (batas mikroba) air yang digunakan untuk pembilasan akhir
Metode Analisa
1) Metode analisa harus memiliki kemampuan untuk
menganalisa kadar cemaran sampel yang sama
dengan bets yang ditetapkan di kriteria
keberterimaan (contoh : HPLC, bioassay, dll)
2) Batas deteksi dan/atau batas kuantitasi dari metode
analisa adalah sama atau kurang dari batas kriteria
penerimaan
3) Metode Analisa harus sensitif dan selektif dan harus
tervalidasi (penentuan LOD (limit of detection) dan
LOQ (Limit of quantitation, Linieritas, selektivitas,
presisi, repetability dll
Recovery Study
Recovery dilakukan untuk menjamin bahwa bahan aktif
dapat diambil dengan pengambilan contoh yang sesuai.
Pada dasarnya, recovery untuk metode analisa yang
digunakan minimal 80%, terkecuali untuk metode analisa
secara mikrobiologi (bio assay) tingkat recovery 70 –
130%

Untuk mengetahui jumlah bahan aktif yang diperoleh kemballi


dari permukaan sampling yang dilakukan
Recovery Study-2
• Metode yang digunakan swab atau rinsing
• Swab Method :
1. Teteskan pelarut pada permukaan 5 x 5 cm (pastikan
jenis bahan permukaan sama dengan jenis bahan
yang akan diswab saat validasi)
2. Diamkan pada suhu ruang selama 24 jam
3. Lakukan swab pada permukaan tersebut (horisontal
dan vertikal)
4. Analisa
Recovery Study-3
• Metode yang digunakan swab atau rinsing
• Rinse Method :
PELATIHAN / TRAINING
• Peserta : QA, Produksi, QC, Engineering (jika
diperlukan)
• Subjek : Prosedur pembersihan sesuai protap, teknik
sampling dan penanganan sampel, cara dokumentasi

Tertuang dalam protokol


VALIDATION MASTER PLAN
• Selain penyiapan protokol validasi, tuangkan program validasi
pembersihan dalam validation master plan agar mudah
termonitor. Minimum mencakup :
1. Tujuan dan ruang lingkup
2. Latar belakang
3. Rujukan
4. Penanggung jawab
5. Produk yang akan divalidasi 🡪 berdasarkan analisa resiko
penetapan produk marker
6. Mesin / peralatan yang akan divalidasi, beserta waktu tunggu-
nya
7. Kriteria penerimaan
8. Prosedur validasi
9. Jadwal pelaksanaan
Penyusunan Protokol...
Penyusunan protokol validasi pembersihan seharusnya memuat:
1) Alasan Perubahan
• Bagian ini menguraikan alasan perubahan dokumen apabila
protokol tersebut mengalami proses revisi. Bagian ini sifatnya
ada apabila ada proses revisi.
2) Tujuan
• Bagian ini menguraikan tentang tujuan dilakukan validasi
pembersihan.
3) Ruang Lingkup
• Bagian ini menjelaskan ruang lingkup pelaksanaan validasi
pembersihan seperti mesin yang kontak langsung dengan produk
meliputi data luas area mesin dan prosedur pembersihan mesin
serta penentuan jenis cemaran bahan aktif obat yang akan di
evaluasi.
Lanjut...
4) Kriteria Penerimaan
• Bagian ini menguraikan penentuan metode pengambilan contoh, kriteria
batas cemaran bahan aktif obat dan batas cemaran mikroba.
5) Penanggung Jawab
• Berisi personal yang terkait dengan proses pelaksanaan validasi
pembersihan.
6) Tugas masing-masing seksi dan petugas yang telah ditunjuk
• Berisi tugas untuk masing-masing petugas yang ditunjuk.
7) Periode dan No. Lot Validasi
• Berisi periode pelaksanaan validasi dan no. Lot yang dicantumkan.
8) Tindakan bila terjadi masalah
• Bagian ini berisi tindakan yang harus dilakukan apabila ditemukan masalah
selama pelaksanaan.
9) Metode validasi dan pemeriksaan
• Bagian ini berisi uraian jumlah titik dan metode pengambilan contoh serta
metode analisa kadar cemaran bahan aktif dan metoda pemeriksaan
cemaran mikroba.
10) Rujukan
• Berisi rujukan yang digunakan dalam membuat protokol.
Penyusunan Laporan...
Penyusunan laporan validasi pembersihan seharusnya memuat:
1) Alasan Perubahan
• Bagian ini menguraikan alasan perubahan dokumen apabila laporan tersebut
mengalami proses revisi. Bagian ini sifatnya ada apabila ada proses revisi.
2) Tujuan
• Bagian ini menguraikan tentang tujuan dilakukan validasi pembersihan,
sebagaimana tercantum di protokol.
3) Periode dan No. Lot Validasi
• Berisi periode pelaksanaan validasi dan no. Lot yang dicantumkan.
4) Hasil validasi dan pemeriksaan
• Berisi data-data hasil pemeriksaan serta menyebutkan nomor dokumen
protokol yang digunakan. Hasil pemeriksaan dituliskan sedemikian rupa sesuai
hasil pemeriksaan yang disetujui. Apabila terdapat hasil pemeriksaan di bawah
nilai batas deteksi yang ditentukan, maka hasil pemeriksaan dapat dituliskan
dengan hasil “tidak terdeteksi” (Not Detected/ND).
Penyusunan Laporan...
5) Analisa Data
• Bagian ini berisi pembahasan dari data-data hasil
pemeriksaan.
6) Kesimpulan
• Berisi kesimpulan hasil pemeriksaan
7) Saran dan/atau Rencana
• Berisi hal-hal yang disarankan untuk perbaikan atau
rencana untuk validasi berikutnya. Sifatnya tidak harus
ada.
Penyusunan Laporan...
5) Analisa Data
• Bagian ini berisi pembahasan dari data-data hasil
pemeriksaan.
6) Kesimpulan
• Berisi kesimpulan hasil pemeriksaan
7) Saran dan/atau Rencana
• Berisi hal-hal yang disarankan untuk perbaikan atau
rencana untuk validasi berikutnya. Sifatnya tidak harus
ada.
Rujukan
• Pedoman Cara Pembuatan Obat Yang Baik
2012
• Petunjuk Operasional Penerapan
Pedoman CPOB 2012
• PIC/S Guide to good manufacturing
practice for medicinal products Annex 15
tahun 2015 (PS/INF 11/2015)
• ISO 16140