Senyawa

Heterosiklis

Dirangkum oleh
Ami Soewandi J.S.
Tutuk B. Soewandi
 HETEROSIKLIS
Heterosiklis :
Senyawa silkis yang mengandung dua jenis atom atau lebih
pada cincin. Umumnya atom karbon (C) bersama-sama
dengan N, O atau S.
Umumnya sebagai amina heterosiklis, yang mempunyai
aktivitas biologis yang penting
O
CH3
CH 3
H
N
OCH2CH 3N
N H 3C
2-
CH 2OPO3
N N N
CHO CH2CH 2CH 3
Fe(II)

N N N
O S
H OH
N H3C CH 3
O
CH 3
N HO2C CO2H
CH 3

Pyridoxal phosphate Slidenafil Heme

(a coenzyme) (Viagra)
Heterosiklis
Dibedakan menjadi :
1. Heterosiklis jenuh ( non-aromatis )
Sifat kimiawi mirip dengan bentuk rantai terbuka
e.g. :

O
O N
H N
H

tetrahidrofuran (=THF) 2-pirolidon piperidin

(mirip dietil eter) (mirip laktam) (mirip amina sekunder

2. Heterosiklis aromatis
(memenuhi syarat kearomatikan, sebutkan !)
rapatan elektron tinggi  mudah mengalami SE-Ar
rapatan elektron rendah  sulit mengalami SE-Ar

N
H N

pirol pir idin

inti dengan rapatan elektron inti dengan rapatan elektron
tinggi rendah
Heterosiklis cincin-5
Mengandung satu atom hetero :

N O S
H N O
H
Pirol Furan Tiofen Pirolidin THF
(paling banyak ditemui)

non-aromat is
aromatis
Penomoran :
Atom hetero selalu no.1

Mengandung dua atom hetero :

3 N 4 3N 3
4 3N 4 4

2 5
2 5 2 5 2N 5
1N 1S 1O
H 1O
imidazol tiazol oksazol isoksazol
 Pirol
1. Pembuatan
Dengan cara dehidratasi katalis asam terhadap furan
NH3 , H2O

O Al 2O3 , 4000C
N
H
Furan Pirol
2. Kearomatikan
Pirol bersifat aromatis (gambarkan hibrida resonansinya)

3. Kelarutan
lebih sukar larut air (1:17) dbandingkan dietilamina. Pasangan
elektron atom N sulit membentuk ikatan hidrogen dengan air
(mengapa ?)

4. Kebasaan
Basa yang sangat lemah (Kb ± 2,5 x 10-14). Bersifat amfoter
dan membentuk garam K atau Na dengan basa kuat
Reaksi Substitusi elektrofilik pada pirol
Sifat pirol seperti benzena yang teraktivasi, sehingga lebih
reaktif terhadap SE-Ar dibandingkan benzena. Diperlukan
suhu rendah untuk mengontrol reaksi SE-Ar.
Br2

00 c Br
N N
H H
pirol 2-bromopirol
(92%)

Mudah mengalami halogenasi, nitrasi sulfonasi, dan asilasi

Friedel-Crafts. Elektrofil akan menyerang pada C-2

NO2 NO2 NO2

NO2
H H H N
N N N H
H H
intermediat pada C-2 lebih stabil
H

O2N O2N NO3

N H H
H

N N
N H
H H
tidak terbentuk
IMIDAZOL dan TIAZOL
Amina heterosiklis cincin-5 yang juga banyak ditemui.
Imidazol :
Konstituen dari histidin (suatu asam amino)
Mempunyai dua atom N, tetapi hanya satu yang bersifat basa
pKa = 6,95 pKa = 6,00
CO2
3N 4
N
H3N H
2 5 NH
1N
Tiazol :
H

imidazol histidin
Merupakan bagian dari stuktur thiamin (vitamn B1)
Mengandung atom N basa yang teralkilasi membentuk ion amonium
kuarterner
NH 2
H
pKa = 2,44
3N 4 N N

2 5 N CH 3
CH 3
1S
HOH 2CH 2C
tiazol
thiamin
(vitamin B1)
 Heterosiklis cincin-6
N O
N

N N N O
N H

piridin pirimidin pirazin piperidin 1,4-dioksan

aromatis non-aromatis

Piridin
1. Kearomatikan
Piridin bersifat aromatis, strukturnya planar, atom N pada piridin
mempunyai pasangan elektron yang tidak terlibat pada sistem
kearomatikan
2. Kelarutan
Piridin dapat bercampur dengan air melalui pembentukan ikatan
hidrogen
3. Kebasaan
Piridin (Kb ± 2,3 x 10-9) lebih basa dibandingkan pirol. Dibanding
pirimidin, sifat basa piridin lebih kuat. Dengan asam, piridin membentuk
garam
N N Cl
Cl
piridinium klorida CH 3
N-metilpiridinium klorida
H
Reaksi Substitusi elektrofilik pada piridin
Piridin sulit mengalami SE-Ar (mengapa ?)
 Halogenasi dan sulfonasi terjadi pada kondisi yang sangat kritis
 Nitrasi menghasilkan produk sedikit
 Reaksi alkilasi dan asilasi Friedel-Cratfs tidak dapat berlangsung
 Elektrofil terutama menyerang posisi-3 karena penyerangan pada
C-2 dan C-4 membentuk intermediat yang tidak stabil
Reaksi Substitusi nukleofilik pada piridin
Piridin lebih mudah mengalami SN-Ar dibandingkan benzena
Nu: akan menggantikan gugus halogen yang terikat pada C-2 atau C-4
pada cincin piridin

Dengan basa yang sangat kuat (NaNH2) maka atom H dari cincin
(tidak perlu adanya halogen) akan disubstitusi oleh nukleofil
Senyawa Turunan Piridin
α-pikolin (paling banyak)
Metilpiridin
(=pikolin) β-pikolin

g-pikolin

Oksidasi pikolin :
Asam nikotinat juga diperoleh dari oksidasi nikotin

Senyawa obat mengandung inti piridin

Cl
CHO

HO CH 2OH
N CH
CH 2
N N CH 2CH2 N(CH 3 )2
H3 C N
CH 2CH2 N(CH 3 )2
CTM
piridoksal piribenzamine (=chlortrimeton)
= vitamin B-6

antihistamin
Bahan Obat dengan inti Piridin
1. INH
(= isoniazide; isonicotinic acid hydrazide)
tuberkulostatika
O NHNH 2
C

N
isoniazida

Disintesis dari asam isonikotinat dan hidrazin hidrat.

Seringkali, mula-mula disintesis dulu esternya baru
kemudian diubah menjadi hidrazida
O OCH 3 O NHNH 2
CH 3 CO2 H C C

metil asi H2 N-NH 2

KMnO4

N N N N
g -pikolin asam g -pikolinat metil isonikotinat isoniazida
(=asam isonikotinat)
2. NiacinamideO
O

i. SOCl2 C
OH NH2
ii. NH3
N N
asam nikotinat niacinamide
( = niacin)
KMnO4
HNO3
KMnO4 -CO 2

CH3 C2 H 5

N H 3C N N
 -pikolin 5-etil-2-metilpiridin kuinolin
Golongan Barbiturat
Mengandung inti pirimidin
Disintesis dari urea dan ester malonat tersubstitusi :
O
R1 CO2 C2 H 5 H2 N NH
R1
C C O C O
R2 CO 2C 2H 5 R2
H2 N NH
ester malonat urea O asam barbiturat

Asam barbiturat megalami tautomeri keto-enol. Bentuk enol

distabilkan oleh resonansi inti pirimidin
Garam barbiturat, merupakan
HO
garam Na dari bentuk keto
O H asam
N N asam O
H
C O HC OH N Na
R1
H NH N C O
HO R2 NH
O bentuk keto
(non-aromatis) bentuk enol O
(aromatis) Na-barbiturat
Turunan asam barbiturat :
Luminal : R1 = R2 = etil
Veronal : R1 = etil; R2 = fenil
 HETEROSIKLIS POLI-INTI
Poliinti yang umum dikenal :

Beberapa senyawa yang mengandung inti

heterosiklis pada strukturnya :
CH2
H HC
CO2 - NH 2
HO
H H
N NH 3+ N
N
H 3 CO H

N N
N H
N H
kuinin triptofan adenin
(anti malaria) (suatu asam amino) (penyusun DNA)
Sifat kimia
Kuinolin dan Isokuinolin :
Bersifat basa, mengandung atom N mirip piridin
Dapat mengalami SE-Ar, tetepi lebih sulit dibandingkan
benzena
Hasil SE-Ar merupakan campuran
Indol :
Mengandung atom N mirip pirol, tidak bersifat basa
SE-Ar lebih mudah terjadi dibandingkan benzena
Elektrofil memasuki posisi C-3 dari inti pirol
Br

Br2
HBr
dioksan, 00C
N N
H H
indol 3-bromoindol

7 6
N 5
Purin : N1
Mempunyai 3 atom N mirip piridin 8
Dan satu atom N mirip pirol 2
N 4 N
9H
3
purin
Inti Purin
Merupakan kondensasi inti pirimidin dan inti imidazol
H N
N N
N
CH
CH
N N
N N H

Senyawa yang mengandung inti purin :

OH
Asam urat ( uric acid) = 2,6,8-trihidroksipurin H
N
N
C OH

HO N N
Xanthine
O
OH Golongan xantin :
H
H N
N HN Teofilin = 1,3-dimetilxantin
N CH
CH
Teobromin= 3,7-dimetilxantin
N Coffein = 1,3,7-trimetilxantin
N O N
HO N H