OBAT KATEGORI OFF LABELS

Tati Suprapti
Poltekkes Kemenkes Jakarta II
 Obat off-label
Penggunaan obat off-label adalah penggunaan obat di luar
indikasi yang disetujui oleh lembaga yang berwenang.

Food Drug Administration (FDA) Amerika

European Medicine Agency (EMA)  Uni Eropa
Badan POM RI  Indonesia
Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency/MHRA
(Inggris)

Obat Impor dari Amerika indikasi sesuai FDA

Obat Impor dari Jerman  indikasi sesuai EMA

05/10/2019 2
 Obat off-label
Obat off-label berarti:
- Obat yang diresepkan dokter diluar indikasi dalam brosur atau label
yang telah disetujui oleh lembaga atau badan yang berwenang.
- Obat diberikan dalam bentuk sediaan yang berbeda dengan yang disetujui.
- Obat off label usia, jika digunakan diluar rentang usia yang telah disetujui:
Ponstan anak >14 tahun, ondansentron > 6 tahun.

Misal:
• Cyproheptadine antihistamin, digunakan sebagai penambah nafsu makan.
• Obat seharusnya diberikan dalam bentuk capsul, tapi diberikan dalam bentuk
larutan/suspensi.

• Tablet seharusnya diberikan secara per oral, tapi diberikan per vaginal.

• Obat diberikan dalam dosis yang berbeda dari yang yang telah
tercantum dalam brosur obat (bisa lebih kecil atau lebih besar).
Satu macam obat bisa memiliki lebih dari satu macam indikasi atau
tujuan penggunaan obat.
Contoh: Chlorpromazin (antiskizofrenia, antimuntah,
gangguan psikosomatik, anestesi pramedikasi).
Setiap satu indikasi, harus diujikan secara klinik dimintakan
persetujuan pada FDA atau lembaga berwenang lain di setiap
Negara Obat disetujui  penggunaan obat On label.
Bila dokter yang meresepkan obat-obat untuk indikasi-indikasi yang
belum diujikan secara klinik/diluar indikasi yang disetujui
penggunaan obat off-label.
Atau obat sudah ada bukti klinisnya  belum dimintakan
persetujuan, karena alasan finansial  penggunaan obat off-label.
05/10/2019 4
 Mengapa dokter meresepkan obat off label
Karena obat-obat yang tersedia dan telah disetujui/approved tidak memberikan efek
yang diinginkan dokter mencoba obat lain yang belum disetujui indikasinya.
Alasan penggunaan obat kategori off - label
• Karena kurangnya respons klinis pada pengobatan sebelumnya.
• Tidak cukupnya data farmakokinetik, farmakodinamik dan efek samping obat,
terutama pada anak-anak dan ibu hamil.
• Dokternya ingin coba-coba walaupun belum ada bukti klinik yang mendukung.
Di Indonesia belum ada peraturan/undang-undang yang menetapkan tentang
diperbolehkannya penggunaan kategori off - label asalkan disertai dengan alasan
yang valid.
• Obat kategori off - label, tidak bisa dikategorikan sebagai peresepan yang melanggar
hukum, tetapi bisa dikategorikan sebagai peresepan yang berisiko.
• Bisa saja bukti klinis tentang efikasinya sudah ada, tetapi belum dimintakan approval
kepada lembaga berwenang karena berbagai alasan.
05/10/2019 5
 Masalah dalam Penggunaan obat off label
1. Bila obat ini digunakan di luar indikasi yang tertulis dalam label obat,
dan jika obat memberikan efek yang tidak diinginkan, produsen tidak
akan bertanggung-jawab terhadap kejadian tersebut.
2. Kadang pasien juga tidak mendapatkan informasi yang cukup dari
dokter, jika dokter meresepkan obat secara off label.
3. Jika terdapat penggunaan obat off-label yang tidak benar
meningkatkan biaya kesehatan.
4. Banyak penggunaan obat off-label yang belum didukung bukti klinis
yang kuat.
5. Obat-obat yang diresepkan secara off-label umumnya tidak dicover
oleh asuransi, sehingga pasien harus membayar sendiri obat yang
belum terjamin efikasi dan keamanannya.

05/10/2019 6
 Jenis Katergori Obat Off Label
Terdapat 5 Jenis kategori obat off – label
1. Obat kategori off-label usia
Aspirin tidak boleh diberikan pada anak dapat menyebabkan Reye's syndrome
(menyebabkan pembengkakan pada organ hati dan otak).
2. Obat kategori off-label Dosis
Off label jika dosis, frekuensi, atau umur/berat pasien tidak sesuai dengan
keterangan khusus dalam pelabelan obat.
Contoh: Dosis obat ipratropium bromida nebulizer diberikan lisensi untuk
penggunaan sampai tiga kali sehari; tetapi di RS digunakan lebih dari tiga kali.
3. Obat kategori off-label Indikasi
On label Fluoxetin sebagai antidepresan, off label sebagai analgesic nyeri
neuropatik.
On label Asam valproate sebagai antikonvulsan/antiepilepsi,
off label: sebagai terapi bipolar disorder.
 Jenis Katergori Obat Off Label cont’
4. Obat kategori off-label kontraindikasi
Misoprostol Kontra indikasi: tidak boleh diberikan pada wanita hamil,
wanita yang ingin hamil  Kagegori obat pada Kehamilan  Kategori X.
Off label Misoprostol  untuk menginduksi partus (persalinan).
Penyalahgunaan Misoprostol untuk aborsi.

5. Obat kategori off-label rute pemberian.

On label Misoprostol (Cytotec) sebagai sitoprotektif pada ulkus peptikum
diberikan secara peroral.
Off label : untuk menginduksi partus/aborsi  intravaginal.
 Pengembangan dan penilaian Obat
I. Pengujian pada hewan coba  Sifat farmakodinamik dan farmakokinetik.

II. Pengujian pada manusia (uji klinik)

1. Uji Klinik Fase I (menguji keamanan, tolerabilitas, farmakodinamik
dan farmakokinetik) ketepatan pemilihan dosis.
Uji pada sukarelawan sehat.
2. Uji klinik Fase II
Pada pasien yang kelak akan diobati dengan obat ini  untuk melihat
apakah obat yang diteliti memiliki efek terapi.
3. Uji Klinik Fase III
- memastikan efikasi terapi dari obat baru.
- untuk mengetahui kedudukannya dibandingkan obat standar.
Pengujian dilakukan secara acak dan tersamar. Jika hasil uji klinik Fase III
menunjukkan bahwa obat baru cukup aman dan efektif  akan diberi izin
pemasaran.
 EFEK OBAT YANG BARU MUNCUL SETELAH OBAT DIPASARKAN

Thalidomide (obat muntah)  Uji coba pada tikus  aman.

Periode: Mei 1961 - Mei 1962  Thalidomide (obat muntah)
dikonsumsi Ibu- ibu hamil (morning sicknes)  bayi lahir Phocomelia.

Chick embryo + Thalidomide  chick Phocomelia.

Thalidomide  Anti-Angiogenic Properties
 Pengembangan dan penilaian Obat cont’
4. Uji Klinik Fase IV (post marketing drug surveillance)
Tujuan: menentukan pola penggunaan obat di masyarakat serta pola
efektivitas dan keamananya pada penggunaan yang sebenarnya.

Uji Klinik Fase IV  Survei epidemiologic, yang diamati:

a. Efek samping yang frekuensinya rendah/yang timbul setelah pemakaian
bertahun-tahun.
b. Efektivitas obat pada pasien berpenyakit ganda, pasien anak/usia lanjut/
penggunaan berulangkali dalam jangka panjang.
c. Masalah penggunaan berlebihan/penggunaan yang salah dll.
Pendaftaran Obat Jadi
Perusahaan  menyerahkan data klinis menunjukkan bahwa obat tersebut aman
dan efektif (tidak berarti bahwa obat itu tidak memiliki efek samping)
Badan POM melakukan evaluasi yang cermat terhadap manfaat dan risikonya untuk
penggunaan itu.

Obat yang dapat memiliki izin edar harus memenuhi kriteria berikut:
a. Khasiat yang meyakinkan dan keamanan yang memadai dibuktikan melalui uji non-
klinik dan uji klinik atau bukti-bukti lain sesuai dengan status perkembangan ilmu
pengetahuan yang bersangkutan.
b. Penandaan dan informasi produk berisi informasi lengkap, obyektif, dan tidak
menyesatkan yang dapat menjamin penggunaan obat secara tepat, rasional dan
aman.
c. Sesuai dengan kebutuhan nyata masyarakat.
 Obat yang dapat memiliki izin edar harus memenuhi kriteria …Cont’
d. Khusus untuk psikotropika baru harus memiliki keunggulan dibandingkan
dengan obat yang telah disetujui beredar di Indonesia, dan untuk kontrasepsi
atau obat lainyang digunakan dalam program nasional dapat dipersyaratkan uji
klinik diIndonesia.

(1)Kontrasepsi untuk program nasional berdasarkan penetapan oleh instansi

pemerintah yang menyelenggarakan urusan keluarga berencana.

(2) Obat program nasional berdasarkan penetapan oleh instansi pemerintah yang
menyelenggarakan urusan kesehatan.
Nomor registrasi Obat:
• GPL 9817105710B1 Haloperidol (Badan POM) Holi Pharma
• DPI 1054200604A1  Xanax (FDA) Pfizer Indonesia
• DNL………………….. DBL………………………
• DKX………………….. GTL……………………….
 Farmakovigilans
Farmakovigilans (Pharmacovigilance) WHO adalah
ilmu dan aktivitas yang berhubungan dengan pendeteksian, penilaian,
pemahaman dan pencegahan kejadian tidak diinginkan (adverse effects)
atau kejadian lainnya yang terkait dengan penggunaan obat.
Contoh Farmakogivilans Pengumpulan laporan dugaan efek yang tidak
diinginkan (suspected adverse reaction).

Setelah obat mendapat izin pemasaran:

obat akan diresepkan oleh banyak dokter kepada banyak pasien dengan
penyakit tunggal/kompleks.
Contoh golongan bisfosfonat  obat osteoporosis.
 efek yang tidak diinginkan (Osteonecrosis, femur fracture).

05/10/2019 14
Obat Osteoporosis
Osteoporosis adalah Suatu penyakit metabolik tulang yang
ditandai dengan peningkatan porositas tulang dan kerusakan
mikroarsitektur jaringan tulang.

Contoh obat osteoporosis golongan Bisphosphonate

Ibandronat, zoledronate, ibandronate, risedronat.

Ibandronat (Alovell tablet)

05/10/2019 15
 Osteonekrosis
Osteonecrosis of the jaw (ONJ) adalah suatu kondisi dimana tulang
rahang mati atau mengalami nekrosis akibat tidak adanya aliran darah
kedalam tulang tsb.
Karena pasien mengkonsumsi bisphosphonate dalam jangka waktu panjang.

Ann Intern Med. 2006;144:753-761.

05/10/2019 16
Atypical femoral fractures
(patah tulang paha atypical)

Ther Adv Chronic Dis. 2015 Jul; 6(4): 185–193.

05/10/2019 17
 Peresepan obat off label

05/10/2019 18
 Contoh Penggunaan Obat Off Label
1. Metformin
Metformin sering diresepkan kepada wanita penderita PCOS
(polycystic ovary syndrome) atau sindrom ovarium polikistik, yang ingin hamil.
PCOS adalah gangguan kesuburan pada wanita akibat adanya kista di indung telur
(ovarium).

05/10/2019 19
 Polycystic ovary syndrome (PCOS)
Wanita dengan PCOS:
• memiliki molekul insulin normal dan reseptor insulin pada sel tampak normal.
• menghasilkan tingkat insulin yang lebih tinggi dari yang seharusnya, sehingga
menimbulkan efek pada indung telurnya.

Mekanismenya:
1. Kadar insulin meningkat, hati akan melepaskan faktor-faktor insulin-like
growth factor 1 (IGF-1)
2. Kadar IGD-1 meningkat  ovarium melepaskan testosterone lebih banyak.
3. Kadar Insulin, IGF-1 dan testosterone meningkat mencegah pertumbuhan
folikel terjadi akumulasi folikel kecil berdiameter < 10 mm di ovarium
sehingga tidak terjadi ovulasi  infertilitas.

05/10/2019 20
 Kriteria diagnosis PCOS Rotterdam
Kriteria diagnosis PCOS Rotterdam :
1. Setidaknya dalam 1 ovarium terdapat dua belas folikel kecil 2-9 mm, setidaknya
dalam satu ovarium.
2. Adanya gejala atau bukti biokimia hiperandrogenisme;
3. Anovulasi/oligo-ovulasi dengan periode menstruasi kurang dari sembilan kali
dalam waktu 12 bulan.
Tingkat androgen sirkulasi tinggi pada wanita dengan PCOS menimbulkan:

Androgenic alopecia Hirsutism

05/10/2019 Acanthosis Nigricans PCOS acne pattern 21
 Pemberian Metformin pada penderita PCOS

Pemberian Metformin pada penderita PCOS (off label )

dapat:
• meningkatkan ovulasi
• memperbaiki siklus menstruasi
• menurunkan kadar androgen serum
• memperbaiki hirsutism.

05/10/2019 22
 Obat Tokolitik
Preterm adalah suatu keadaan yang belum matang, yang ditemukan pada
bayi yang lahir pada saat usia kehamilan belum mencapai 37 minggu.
Tokolitik adalah obat untuk menekan kontraksi uterus sehingga persalinan
prematur (Persalinan preterm/kurang dari 37 minggu) dapat dicegah.
Terjadinya kontraksi:
Ion calsium masuk ke dalam sel, kadar calcium intraseluler meningkat, akan
mengaktifkan enzim myokinase light-chain kinase (MLCK), enzim MLCK
menyebabkan interaksi myosin dan aktin yang menimbulkan kontraksi
uterus.
Aktin adalah protein pembentuk filamen halus.
Miosin adalah protein pembentuk filamen tebal yang bertugas menarik
aktin ketika kontraksi otot terjadi.
05/10/2019 23
 Tokolitik
AGEN TOKOLITIK  menimbulkan relaksasi pada uterus.
1.Calsium Channel blocker (penghambat saluran calsium /CCB) Nifedipin
2. Magnesium sulfat (berkompetisi dengan kalsium untuk masuk dalam sel
melalui channel calcium).
3. Beta Agonis (agonis reseptor beta/betamimetik): mengaktifkan enzim
adenilsiklase akan merubah ATP  cAMP (cyclic-adenosine-monophosphat).
Kadar cAMP dalam sel meningkat menghasilkan efek relaxasi otot uterus.
Terbutalin, Ritodrine, Salbutamol.
4. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) /Penghambat sintesis
prostaglandin: Indometasin, Meloxicam.
5. Antagonis reseptor oksitosin : Atosiban.
Oksitosin: memicu atau memperkuat kontraksi pada otot rahim.
Prostaglandin: menimbulkan kontraksi pada uterus.
 Terazosin-Doxazosin
Terazozin-Doksasozin adalah penghambat reseptor adrenergik
α1 pada pembuluh darah arteri, otot polos dan SSP.
Trazozin-Doksasozin dapat mencegah epinefrin/ norepnefrin
berikatan dengan reseptor adrenergik α1
vasodilatasi pada pembuluh darah dan relaksasi otot polos
 menurunkan tekanan darah (antihipertensi) On label.
Pemberian Terazozin-Doksasozin pada penderita Benign
Prostatic Hyperplasia (BPH) menimbulkan vasodilatasi pada
pembuluh darah dan relaksasi otot polos di prostat 
mengurangi gejala kesulitan berkemih pada pria penderita
pembesaran prostat (BPH)  Off label  sudah tercantum di MIMS
 On Label
05/10/2019 25
 Siproheptadin- Pizotifen – Megestrol acetat

1. Siproheptadin Antihistamin on label

Mekanisme kerja: selain sebagai antihistamin, juga sebagai antagonis
reseptor serotonin.
Off label: Pemberian cyproheptadin pada pasien anoreksia ekstrim,
Tuberculose meningitis (TBM) atau encephalitis dapat memicu area
nukleus lateralis sehingga menimbulkan peningkatan napsu makan.
2. Pizotifen  antimigrainon label
Mekanisme kerja: menghambat reseptor histamin dan antiserotonin
berdasarkan blokade reseptor 5HT2 di arteri dan saraf otak.
3. Megestrol asetat: steroid sintesis yang meniru progesteron, untuk
pengobatan paliatif kanker payudara dan endometrium.

Penggunaan Siproheptadin, Pizotifen, Megestrol asetat :

meningkatkan nafsu makan (apptite stimulant)  off label
05/10/2019 26
 Pengatur Pusat Pengendali Selera Makan
Hipotalamus terdapat pusat pengendali selera makan.
Terdiri dari:
1.Nukleus lateralis terletak di setiap sisi lateral hipotalamus dan
berperan sebagai pusat lapar.
Bila distimulasi menyebabkan makan dalam jumlah banyak (hiperfagia),
Bila terjadi destruksi  kehilangan selera makan  penurunan BB/
massa otot/ penurunan metabolisme tubuh.
2. Nukleus ventromedial berperan sebagai pusat kenyang.
Stimulasi menyebabkan perasaan kenyang  tidak mau makan
(afagia).
Destruksi hasrat untuk makan yang berlebih berakibat obesitas.

05/10/2019 27
 • L

Letak Hypothalamus pada otak

05/10/2019
Lateral Nucleus (pusat Lapar) 28
 N-Asetilsistein
N-Asetilsistein digunakan sebagai mukolitik  On label

Mukolitik
Mekanisme kerja: memecah ikatan kimia mukoprotein dan
mukopolisakarida pada dahak sehingga dahak menjadi lebih
encer dan tidak lengket, hal ini kemudian akan mempermudah
pengeluaran dahak dari saluran napas.
N-Asetilsistein  Antidotum Parasetamol  off label

05/10/2019 29
 N-acetylcysteine Antidodum Acetaminophen

Parasetamol + dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 

N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI).
NAPQI  radikal bebas akan didetoksikasi oleh enzim glutation dari
hati.
NAPQI + antidotum N acetylcystein  konjugat sistein 
dikeluarkan melalui urin.
Over dosis Paracetamol
Hasil metabolit NAPQI >>, sedangkan jumlah glutation di hati dan
ginjal kurang  Terjadi kerusakan intraseluler  nekrosis (kematian
sel) hati.

05/10/2019 30
 Risperidon
Risperidon (Zofredal, Risperdal)
Menghambat reseptor serotonin type 2 (5-HT2) di cerebral cortex
dan reseptor dopamine type 2 (D2) di system limbic.

On label : skizoprenia dan gangguan psikosis lain, perilaku agresif

dan disruptif/gangguan perilaku yang membahayakan pasien
maupun orang lain.

Off label : gangguan hiperaktifitas dan gangguan pemusatan

perhatian/ Attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD).

05/10/2019 31
 Aripiprazol/Abilify

Mekanisme Agonis parsial reseptor dopamine = memblokir

transmisi dopaminergik, antagonis reseptor serotonin.

Penggunaan On label : antiskizofrenia

Penggunaan Off label :

Gangguan hiperaktifitas dan gangguan pemusatan perhatian
ADHD; bipolar disorder/ manic depressive (perubahan
suasana hati yang sangat ekstrim berupa mania dan depresi).

05/10/2019 32
 Antidepresan
On label sebagai antidepresan
Duloxetine menghambat re-uptake norepinefrin dan serotonin/SNRIs
 Kadar serotonin di celah sinaps meningkat  efek analgesik nyeri neuropati.
Fluoxetine, sertraline: menghambat re-uptake selektif serotonin/SSRIs
Amitriptyline, imipramine, clomipramine:
menghambat re-uptake norepinefrin dan serotonin; memblokir saluran kalsium
tergantung tegangan; dan menghambat kanal natrium  efek analgesik nyeri
neuropati.
Nyeri neuropati adalah nyeri yang ditimbulkan oleh kerusakan saraf atau disfungsi
saraf.
Off label: analgetik pada nyeri neuropatik.
Misalnya: pasca Nyeri diabetes neuropati, Neuropati akibat HIV, Multiple sclerosis,
akibat radiasi dan kemoterapi, Neuralgia trigerminal, Penyakit jaringan ikat,
komplikasi stroke, nyeri setelah infeksi Herpes zoster, infeksi virus pada saraf,
panthom pain (nyeri ghaib) dll.
 Carbamazepine/Tegretol
Carbamazepine
• Menghambat kanal ion Natrium sehingga menghambat perambatan impuls
yang tidak normal.
• Menghambat rangsangan yang berulang-ulang pada neuron (inhibits high-
frequency repetitive firing in neurons).
• Menurunka tranmisi sinaptik, menghambat uptake dan pelepasan
norefineprin dari otak.
• Meningkatkan aksi GABA pada post sinaps  untuk pengobatan epilepsy.
Mekanisme carbamazepine tersebut diatas dapat mengatasi nyeri neuropati.

On label : antidepresan, antikonvulsan/antiepilepsi.

Off label : nyeri neuropatik (obat Neuralgia trigeminal), bipolar disorder.

05/10/2019 34
 Sildenafil (Viagra)
Sildenafil (Viagra)
Menghambat enzim phosphodiesterase tipe 5 (PDE) sehingga
terjadinya relaksasi pembuluh darah agar aliran darah ke penis
meningkat saat ada rangsangan seksual.

On label : mengatasi Gangguan disfungsi ereksi pada pria dewasa

(inpoten)

Off label : Hipertensi pulmonal pada bayi (pulmonary hypertension

in neonates): naiknya tekanan di dalam pembuluh arteri paru akibat
terhambatnya aliran darah yang melalui paru.

05/10/2019 35
 Terbutaline, Salbutamol

Terbutaline, Salbutamol bekerja pada reseptor β2 pada bronkus

mengaktifkan enzim adenilsiklase. Enzim akan merubah ATP
(Adenosintrifosfat) menjadi cAMP (cyclic-adenosine-monophosphat).
Kadar cAMP dalam sel meningkat, menghasilkan efek bronkodilatasi.

On label : antiasma

Off label : Tokolitik (untuk mencegah dan menghentikan

terjadinya kontraksi uterus).

05/10/2019 36
 Albuterol/Salbutamol

Albuterol menstimulasi enzim Na+K +ATPase sehingga meningkatkan

perpindahan ion kalium ke dalam ruang intraseluler  kadar kalium
didalam darah menurun  hypokalemia.

Off label Albuterol pengobatan hyperkalemia.

Hyperkalemia  detak jantung meningkat  arritmia.

Hypokalemia  detak jantung melemah
 Calsium carbonat
On Label : suplemen kalsium
Off Label : Pengikat fosfat pada hiperposfatemia pada penyakit
gagal ginjal terminal.
Hiperposfatemia: menyebabkan kadar kalsium di dalam tubuh
berkurang, dan dapat menyebabkan tulang yang mudah retak dan
patah.
Gejala hiperposfatemia : merasa kesemutan, kram otot, nyeri
sendi, dan nyeri tulang yang merupakan tanda-tanda hipokalsemia.

05/10/2019 38
 Lactulosa
Lactulosa/Duphalac/Lacsadilac
Di usus besar laktulosa akan diuraikan oleh bakteri menjadi asam laktat
dan sejumlah kecil asam format dan asam asetat.
Tekanan osmosis di usus besar meningkat dan pH di usus besar sedikit
asam yang menyebabkan meningkatnya kandungan air dalam feses
sehingga feses menjadi lunak.
On Label : pencahar
Off Label : Ensefalopati Hepatikum (Ensefalopati Sistem Portal, Koma
Hepatikum). Lactulosa untuk mengikat ammoniak.
Ensefalopati hepatik adalah kondisi yang merujuk pada perubahan
kepribadian, keadaan mental, dan sistem saraf pada orang dengan
kegagalan fungsi hati.

05/10/2019 39
 Protein yang dikonsumsi  saluran cerna  asam amino diabsorpsi
oleh usus  masuk peredaran darah  ke hati.

Sisa-sisa protein/asam amino dalam usus akan diuraikan oleh bakteri

menjadi ammonia. Ammonia akan terserap oleh pembuluh darah diusus
 aliran darah  ke hati  ureum  urin.

Pada keadaan hati mengalami gangguan (mis: hepatitis C/B, sirosis hati,
perlemakan hati) tidak dapat merubah ammonia  ureum.
Kadar amonia di dalam peredaran darah meningkat  masuk ke otak.
Amonia racun bagi otak  Pasien memperlihatkan disorientasi waktu
dan ruang yang progresif, tingkah laku yang tidak sesuai dan fase
kebingungan akut dengan agitasi atau somnolen, stupor, dan pada
akhirnya jatuh ke dalam koma.
05/10/2019 40
 Metoclopramide, Domperidon
Obat prokinetik/antimuntah
Domperidone, Metoclopramide adalah obat prokinetik/antimutah
yang bekerja dengan cara menghambat reseptor dopamine D2 yang
terdapat di usus dan di pusat muntah chemoreceptor trigger zone
(CTZ).
Disebut obat prokinetik  meningkatkan motilitas usus (gerakan
peristaltik) usus) dan mempercepat pengosongan lambung.
On Label : antiemetic, antinausea
Off Label : meningkatkan produksi ASI
Domperidone, Metoclopramide dapat menghambat reseptor
dopamine D2 pada susunan saraf pusat yang menginduksi
peningkatan sintesis hormone prolactin (PRL) di sel lactotrophic
dari hipofisis anterior.
Prolactin meningkat  produksi ASI meningkat.
05/10/2019 41
 Misoprostol (Cytotec)
Misoprostol (Cytotec): analog prostaglandin E1 sintetis yang
digunakan untuk mencegah dan mengobati kerusakan gastroduodenal
yang disebabkan oleh obat anti-inflamasi nonsteroid (NSAID).

On label : Sitoprotektif pada ulkus peptikum/tukak lambung.

Off label : manajemen medis keguguran, menginduksi persalinan,

pematangan serviks sebelum prosedur bedah, dan pengobatan
perdarahan postpartum.
Prostaglandin adalah hormon yang secara alami ada di rahim (rahim);
melunakkan leher rahim dan merangsang kontraksi dalam persalinan.

05/10/2019 42
 Tramadol
Tramadol HCl:
1. Menduduki reseptor μ-opioid  menimbulkan efek analgesik.
2. Dapat meningkatkan serotonin dan norepinefrin dicelah sinaps 
efek analgesik.

On Label : analgetika (nyeri kronik sedang sampai berat)

Off label : mengatasi Gangguan disfungsi ereksi

Hasil penelitian laboratorium  tramadol bertindak sebagai agonis
reseptor mu-opioid ringan, antagonis reseptor 5-hidroksitriptamin (5-
HT2C), dan modulator serotonin dan norepinefrin, dapat menunda
ejakulasi dini.
05/10/2019 43
 Pentoxifylline (PF)
On Label: obat gangguan sirkulasi darah
Pentoxifylline bersifat vasoaktif meningkatkan aliran darah perifer
meningkatkan oksigenasi jaringan perifer.
meningkatkan deformabilitas/fleksibilitas sel darah merah  peningkatan
kemampuan darah untuk mengalir melalui pembuluh.
mengurangi viskositas darah dan agregasi platelet

Off Label: pengobatan infertilitas faktor pria.

Pentoxifylline (PF)  menghambat fosfodiesterase  meningkatkan
level cAMP yang menyebabkan:
• meningkatkan aliran darah testis sambil mengurangi stres oksidatif
sperma
• meningkatkan motilitas sperma, meningkatkan reaksi akrosom 
penetrasi sperma ke dalam sel telur meningkat.
• meningkatkan jumlah spermatozoa yang hiperaktif.
• perlindungan selaput plasma sperma.
 Erythromycin
Erythromycin  antibiotic makrolid bekerja menghambat sintesis protein kuman.
Efek samping  sakit perut (abdominal pain)
Dosis sebagai antibiotic dewasa = 1-2 gram untuk 2- 4 x pakai.
Off label untuk obat prokinetic.
Indikasi:
- gastroparesis (gerakan lambung untuk mendorong makanan ke
usus menjadi lebih lambat) dan gangguan motilitas saluran cerna
(GI hypomotility disorders).
Gejala: berupa mual, muntah, dan mudah merasa kenyang.
Mekanisme Prokinetik:
Eritromisin merupakan agonis motilin yang akan berinteraksi dengan reseptor
motilin yang terdapat di lambung dan saluran percernaan bagian atas.
Ikatan Eritromisin + reseptor motilin menyebabkan:
- Motilitas gastrointestinal meningkat pengosongan lambung dipercepat.
- frekuensi kontraksi di usus halus meningkat/lebih kuat tanpa mengganggu
ritmenya.
 Victoza (Liraglutide)
Liraglutide
On label : sebagai antidiabetic.
• Menurunkan produksi glukagon, (hormon yang meningkatkan
kadar glukosa dalam darah), kadar glucagon menurun kadar
 glukosa darah akan turun.
• Memperlambat pengosongkan lambung  memperlambat
penyerapan glukosa di usus halus.
• Menyebabkan penurunan berat badan dan nafsu makan
yang lebih rendah.

Off label: menurunkan berat badan (Reduced body weight).

 Thyrax (Levothyroxine)
Thyrax (Levothyroxine)
On label: mengobati hipotiroidisme.
Gejala hypothyroid:
metabolisme tubuh yang lambat, mudah mengalami kenaikan berat badan,
mudah Lelah, gangguan memori, sembelit, sangat peka terhadap udara
dingin, detak jantung lambat, kulit kering, suara serak, rambut kering mudah
patah, depresi.
Gejala hyperthyroid:
Metabolisme meningkat, berat badan menurun, gemetar atau tremor.
Mengalami kerontokan rambut, gugup atau gelisah, sulit berkonsentrasi.
keringat berlebihan, sensitif atau tidak tahan dengan suhu panas.
Gelisah dan susah tidur, mudah Lelah, detak jantung menjadi cepat.
Thyrax (Levothyroxine)
Off label  Efek thermogenesis menyebabkan penurunan berat badan.
 Daftar Pustaka
1. Understanding Unapproved Use of Approved Drugs "Off . Data tersedia pada situs internet :
Label"https://www.fda.gov/ForPatients/Other/OffLabel/ucm20041767.htm, diunduh pada tanggal 12 Januari 2018.
2. Cernansky R. Solving a 50-Year Mystery: How Thalidomide Causes Birth Defects. discovermagazine
3. Veeriah V. Transcriptomic Analysis of Thalidomide Challenged Chick Embryo Suggests Possible Link between Impaired Vasculogenesis and
Defective Organogenesis Chem. Res. Toxicol., 2017, 30 (10), pp 1883–1896
4. FDA. Understanding Unapproved Use of Approved Drugs "OffLabel"https://www.fda.gov/ForPatients/Other/OffLabel/ucm20041767.htm
5. Johnson NP. Metformin use in women with polycystic ovary syndrome. Ann Transl Med. 2014 Jun;2(6):56.
6. Muranjan MN, Mordekar SR, Bava HS, Alavi S, Kher AS, Nadkarni UB, et.all. Cyproheptadine in Severe Anorexia. Indian
Pediatrics; Volume 31-November 1994: 1429-30.
7. Shuk LW, Maltz HC. Albuterol for the Treatment of Hyperkalemia. The Annals of Pharmacotherapy; 1999 January, Volume 33
8. Badan POM RI. Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik Indonesia Nomor HK.03.1.23.10.11.08481
Tahun 2011 Tentang Kriteria Dan Tata Laksana Registrasi Obat.
9. Saita Y, Ishijima M, Kaneko K. Atypical femoral fractures and bisphosphonate use: current evidence and clinical implications.
Ther Adv Chronic Dis 2015, Vol. 6(4) 185–193.
10. Rasmusson L, Abtahi J. Bisphosphonate Associated Osteonecrosis of the Jaw: An Update on Pathophysiology, Risk Factors, and
Treatment. International Journal of Dentistry
Volume 2014, Article ID 471035, 9 pages.
11. Roehrborn CG. Efficacy of alfa-Adrenergic Receptor Blocker in the treatment lower urinary Tract Symptoms. Rev Urol.
2009;11(suppl 1):S1–S8 doi: 10.3909/riu11S1S0003].
12. Rerksuppaphola S , Rerksuppapholb L. Effect of cyproheptadine on weight gain in malnourished children: a randomized,
controlled trial. Asian Biomedicine Vol. 4 No. 6 December 2010; 977-982
13. Gáspár R, Judit Hajagos-Tóth J. Calcium Channel Blockers as Tocolytics: Principles of Their Actions, Adverse Effects and
Therapeutic Combinations. Pharmaceuticals 2013, 6, 689-699; doi:10.3390/ph6060689 PDF]Persalinan Preterm -
Kalbemedwww.kalbemed.com/.../DocumentDownload.ashx?portalid
14. Institute of obstetricians and gynaecplolgist. Tocolytic treatment in pregnancy.
15. Axis ME, Schimmer BP, Schimmer M. Introduction to Endocrinology: The Hypothalamic-Pituitary. In: Brunton LL, Hilal-Dandan R,
Knollmann BC. The Pharmacological Basis of therapeutics. 13 Th Editon. New York: McGraw-Hill; 2018. 784.
15. Levin EL, Vitek WS, Hammes SR . Estrogens, Progestins, and the Female Reproductive Tract. In: Brunton LL, Hilal-
Dandan R, Knollmann BC. The Pharmacological Basis of therapeutics. 13 Th Editon. New York: McGraw-Hill; 2018. 824.
16. Review of laws, regulations, and uses of off-label drugs in Indonesia. Data tersedia pada situs internet:
http://adphealth.org/upload/resource/Review_of_Laws_Regulations_and_Uses_of_Off-
label_Drugs_in_Indonesia_2018_ADP.pdf. diunduh pada 28 Juli 2019.
17. Prescribing oral erythromycin for gastroparesis: the more stable choice? Drugs & Therapy Desember 2010:; Volume 24,
Number 10: 1-3.
18. Kargin S, Tastekin D, Kılıç K, Cezik A, Çakır M, Küçükkartallar T, et all. The effects of topical insulin application on wound
healing. Eur J Gen Med 2015; 12(4):302-6. Tsatsaris V, Cabrol D, Bruno Carbonne B. Pharmacokinetics of Tocolytic
Agents. Clinical Pharmacokinetics · February 2004
19. Shaman AM, Kowalski SR . Hyperphosphatemia Management in Patients with Chronic Kidney Disease. Saudi
Pharmaceutical Journal (2016) 24, 494–505
20. Salgado M, Cortes Y. Hepatic encephalopathy diagnosis and treatment. https://vetfolio-
vetstreet.s3.amazonaws.com/50/.../file/PV2013_Salgado2_CErev.pdf
21. Tabrizi SO, Mirghafourvand M, Seyedi R. The Effect of Metoclopramide on Prolactin Levels in Breastfeeding Mothers: A
Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Pediatr, Vol.5, N.10, Serial No.46, Oct. 2017
22. McGuire TM. Drugs affecting milk supply during lactation. Aust Prescr. 2018 Feb; 41(1): 7–9.
23. International Women’s Health Coalition. ABORTION WITH SELF-ADMINISTERED MISOPROSTOL: A GUIDE FOR WOMEN
International Women’s Health Coalition • Gynuity Health Projects
24. Bayoumy I Eassa B, El-Shazly MA. Safety and efficacy of tramadol hydrochloride on treatment of premature
ejaculation. Asian Journal of Andrology (2013) 15, 138–142
25. Alexandre Giuliano FA. Tramadol for the Treatment of Premature Ejaculation. EUROPEAN UROLOGY 61 (2012) 744–745
26. Chehab M, Madala A, Trussell JC. On-label and off-label drugs used in the treatment of male infertility. Elsevier Inc:
Vol. 103 No. 3; 2015. 49
 Daftar Pustaka
9. Tsatsaris V, Cabrol D, Bruno Carbonne B. Pharmacokinetics of Tocolytic Agents. Clinical
Pharmacokinetics · February 2004
10. Shaman AM, Kowalski SR . Hyperphosphatemia Management in Patients with Chronic Kidney
Disease. Saudi Pharmaceutical Journal (2016) 24, 494–505
11.Salgado M, Cortes Y. Hepatic encephalopathy diagnosis and treatment. https://vetfolio-
vetstreet.s3.amazonaws.com/50/.../file/PV2013_Salgado2_CErev.pdf
12. Tabrizi SO, Mirghafourvand M, Seyedi R. The Effect of Metoclopramide on Prolactin Levels in
Breastfeeding Mothers: A Systematic Review and Meta-Analysis. Int J Pediatr, Vol.5, N.10, Serial
No.46, Oct. 2017
13. McGuire TM. Drugs affecting milk supply during lactation. Aust Prescr. 2018 Feb; 41(1): 7–9.
14. International Women’s Health Coalition. ABORTION WITH SELF-ADMINISTERED MISOPROSTOL:
A GUIDE FOR WOMEN International Women’s Health Coalition • Gynuity Health Projects
15. Bayoumy I Eassa B, El-Shazly MA. Safety and efficacy of tramadol hydrochloride on treatment
of premature ejaculation. Asian Journal of Andrology (2013) 15, 138–142
16. Alexandre Giuliano FA. Tramadol for the Treatment of Premature Ejaculation. EUROPEAN
UROLOGY 61 (2012) 744–745
17. Chehab M, Madala A, Trussell JC. On-label and off-label drugs used in the treatment of male
infertility. Elsevier Inc: Vol. 103 No. 3; 2015.
PREKURSOR
Prekursor
Definisi Prekursor Narkotika atau Prekursor psikotropika adalah zat atau bahan
pemula atau bahan kimia yang dapat digunakan dalam pembuatan narkotika atau
psikotropika.
Prekursor Farmasi adalah zat atau bahan pemula atau bahan kimia yang dapat
digunakan sebagai bahan baku/penolong untuk keperluan proses produksi Industri
Farmasi atau produk antara, produk ruahan dan produk jadi yang mengandung
efedrin, pseudoefedrin, norefedrin/fenilpropanolamin, ergotamin, ergometrin, atau
potassium permanganat.
 Jenis-jenis prekursor yang diawasi oleh pemerintah Indonesia
Tabel 1
1. Anhidrida asetat Tabel 2
2. Asam fenil asetat 1. Asam antranilat
3. Asam lisergat
2. Asam klorida
4. Asam N asetil antranilat
5. Ephedrin 3. Asam sulfat
6. Ergometrin 4. Aseton
7. Ergometamin 5. Etil eter
8. 1-fenil-2-propanon 6. Etil eter
9. Isosafrol
7. Metil etil keton
10. Kalium permanganat
11. 3,4-metilendioksi fenil-2-propanon 8. Piperidin
12. Piperonal 9. Toluen
13. Pseudoefedrin
14. Safrol Garam- garam dari senyawa ini (kecuali asam sulfat
15. Norephedrin
dan asam klorida) juga termasuk jenis yang diawasi.
 Contoh obat yang mengandung prekursor farmasi

1. Efedrin HCl (Efedrin tablet, Coparcetin tablet, Paracetin Syrup)

2. Pseudoefedrin (Inza, Panadol Cold dan Flu, Stop Cold Tablet, Termorex
Plus Sirup , Tremenza tablet/sirup, Bodrex Flu dan Batuk, Refagan
3. Fenilpropanolamin (Decolgen, Flumeco, Intunal F, Tuzalos tablet, Ultraflu
tablet, Alpara tablet, Neozep Forte, Sanaflu, Tera F tablet).
4. Ergotamin (Cafergot tablet).
5. Ergotmetrin (Methergin tablet, Methergin injeksi, Pospargin 0,125 mg
tablet Pospargin 2mg/ml injeksi).
 Penggolongan Prekursor berdasarkan fungsinya

• Prekursor bahan baku adalah bahan dasar untuk pembuatan narkotika-

psikotropika yang dengan sedikit modifikasi melalui beberapa reaksi kimia
dapat menjadi narkotika atau psikotropika (prekursor bahan baku misalnya
efedrin, pseudoefedrin, fenilpropanolamin/norefedrin);

• Prekursor reagensia merupakan bahan kimia pereaksi yang digunakan untuk

mengubah struktur molekul prekursor bahan baku menjadi narkotika dan
psikotropika;

• Pelarut (solvent) adalah bahan yang ditambahkan untuk melarutkan atau

memurnikan zat yang dihasilkan.
 Clandestine laboratory
Laboratorium Gelap (Clandestine Laboratorium) adalah tempat tertentu
yang dilengkapi dengan peralatan laboratorium atau peralatan yang dapat
digunakan untuk mengadakan penelitian maupun produksi narkotika dan
psikotropika ilegal menggunakan Prekursor Farmasi dan/atau Obat
mengandung Prekursor Farmasi tanpa izin dari pemerintah.
Melibatkan para ahli kimia :
• Untuk keamanan pemakaian
bahan- bahan kimia terhadap
kesehatan, lingkungan serta
kemungkinan kebakaran.
• Untuk mendapatkan hasil
dengan kemurnian yang sangat
tinggi.
Ephedrine + fosfor merah + asam iodat  disaring membebaskan dari fosfor
Membebaskan dari Iodium ditambahkan Natrium tiosulfat
Membebaskan dari sisa asam di +kan larutan alkali kua (larutan basa) 
metamfetamin + toluene + HCl  metamfetamin HCl.
 PREKURSOR PSIKOTROPIKA

Ephedrine Bahan pembuat Amfetamin

Pseudoephedrine dan Metamfetamin (shabu)
Norephedrine/ Phenylpropanolamine  Narkotika golongan 1

Ergotamin, ergometrine  Bahan pembuat Lysergide  Narkotika

golongan 1

Potasium Permanganat  Bahan pereaksi untuk pembuatan 

Afetamin, Metamfetamin

58
Methamphetamine/shabu

Fenilpropanolamin
 Clandestine cocain
Daun koka dipotong-potong + semen (kapur/natrium karbonat) +
kerosin/bensin diaduk didiamkan tiga hari.
Cocain akan tersari dalam kerosin/bensin dipanaskan  disaring.
Hasil penyaringan + asam sulfat kokain sulfat  pasta dikemas dan
dikirim ke laboratorium proses pemurnian.
Pasta koka + asam sulfat encer dan kalium permanganat
mengoksidasi kotoran  larutan asam disaring + amonia untuk
menetralkan asam sulfat  Cocain.
Cocain + HCl  Cocain HCL mudah larut (crack)
Untuk memperbesar keuntungan di + bahan pengisi talcum, glukosa,
natrium bikarbonat.
 Peraturan Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan RI
Nomor 7 Tahun 2016 Tentang Pedoman Pengelolaan Obat-Obat
Tertentu Yang Sering Disalahgunakan
Menimbang :

a. bahwa untuk melindungi masyarakat dari penyalahgunaan dan

penggunaan yang salah atas Obat- Obat Tertentu perlu dilakukan
pengawasan yang lebih ketat;

b. bahwa Obat-Obat Tertentu yang sering disalahgunakan perlu dikelola

dengan baik oleh Industri Farmasi, Pedagang Besar Farmasi, Apotek,
Instalasi Farmasi Rumah Sakit, dan Instalasi Farmasi Klinik untuk
mencegah terjadinya penyimpangan dan kebocoran.

05/10/2019 61
 OBAT-OBAT TERTENTU

Obat-Obat Tertentu yang Sering Disalahgunakan (Obat-Obat Tertentu)

adalah obat-obat yang bekerja di sistem susunan syaraf pusat selain
Narkotika dan Psikotropika, yang pada penggunaan di atas dosis terapi
dapat menyebabkan ketergantungan dan perubahan khas pada aktivitas
mental dan perilaku, terdiri atas obat-obat yang mengandung: Tramadol,
Triheksifenidil, Klorpromazin, Amitriptilin dan/atau Haloperidol.

Triheksilfenidil dan Haloperidol  golongan Psikotropika golongan IV

05/10/2019 62
 OBAT-OBAT TERTENTU
Obat-Obat Tertentu yang Sering Disalahgunakan (Obat-Obat Tertentu)
adalah obat-obat yang bekerja di sistem susunan syaraf pusat selain
Narkotika dan Psikotropika, yang pada penggunaan di atas dosis terapi dapat
menyebabkan ketergantungan dan perubahan khas pada aktivitas mental
dan perilaku, terdiri atas obat-obat yang mengandung Tramadol,
Triheksifenidil, Klorpromazin, Amitriptilin dan/atau Haloperidol.

Tramadol, Klorpromazin, Amitriptilin  Obat Keras

Triheksilfenidil dan Haloperidol  golongan Psikotropika golongan IV

Tramadol
1. Berikatan dengan reseptor opioidμ/μ-opioid receptor.
2. Menghambat reuptake of serotonin dan norepinephrine.
3. Dosis tinggi, meningkatkan pelepasan serotonin.
Trihexyphenidyl
- Menghambat aktivitas kolinergik di SSP, aktivitas kolinergik menyebabkan penyakit
Parkinson.
- Menghambat reuptake dopamine, meningkatkan aktivitas dopaminergic 
dopamine meningkat  euphoria, halusinasi.
Chlorpromazine Menghambat reseptor dopamine di jalur mesolimbic otak.
Dapat menimbulkan overaktivitas yang menyebabkan gejala positif pada penderita
skizofrenia (eg, delusions, hallucinations and disorganised speech).
Delusi /waham adalah suatu keyakinan yang salah karena bertentangan dengan
kenyataan.
Amitriptyline menghambat reuptake serotonin-norepinephrine
bekerja lebih dominan pada transporter serotonin.
Gejala overdosis : detak jantung tidak beraturan, mengantuk,
kebingungan, agitasi, muntah, halusinasi, merasa panas atau
dingin, kekakuan otot, kejang (kejang), atau pingsan.

Haloperidol menghambat efek dopamine.

Gejala overdosis: Halusinasi dan atau delusi yang tidak ada
kaitannya dengan schizophrenia.