Anda di halaman 1dari 55

KANAL ION SEBAGAI TARGET

AKSI OBAT
Marvel, M.Farm., Apt.
Outline
• Pendahuluan
• Bagaimana cara kanal ion dapat menjaga
potensial sel dalam kondisi istirahat (Resting
Potential)?
• Depolarisasi dan Hiperpolarisasi Membran
• Tinjauan molekular setiap kanal
Pendahuluan
• Kanal ion dihipotesiskan oleh Alan Hodgkin dan Andrew
Huxley sebagai bagian dari teori mereka tentang impuls
syaraf, dipublikasikan tahun 1952, dan mendapat nobel.

• 1970, Erwin Nehe dan Bert Sakmann mengkonfirmasi


teori tersebut dengan teknik perekaman elektik “patch
clamp”, mendapat nobel.

• Beberapa penyakit terjadi disebabkan karena adanya


disfungsi kanal ion : penyakit aritmia jantung, diabetes,
hipertensi, angina pektoris, dan epilepsi.
Pendahuluan
• Kanal ion adalah suatu protein membran yang
terdapat pada lapisan lipid membran sel.
• Terdiri dari beberapa sub-unit protein yang
tersusun membentuk porus.
• Kanal ion umumnya bersifat spesifik terhadap ion
tertentu (K+ , Na + , Cl- ).
• Namun, beberapa kanal ion memiliki afinitas
terhadap lebih dari satu ion.
• Pembukaan / penutupan kanal ion diatur oleh
suatu senyawa kimia, sinyal elektrik, atau
kekuatan mekanik, tergantung jenis kanalnya.
5 macam kanal ion
1. Kanal ion teraktivasi voltase (voltage-gated
channels)
2. Kanal ion teraktivasi ligan (ligan-gated
channels)
3. Kanal ion teraktivasi molekul intasel atau
signal
4. Kanal ion terkativasi oleh kekuatan mekanik
(strecth-activated channel)
5. Kanal ion terkait protein G (G-protein-gated
channel)
5 macam kanal ion
• Kanal ion teraktivasi voltase (voltage-gated channels)
Berespon terhadap perubahan potensial transmembran.
Kanal akan membuka sebagai respon terhadap terjadinya
depolarisasi, dan akan menutup jika terjadi
hiperpolarisasi. Contoh : kanal ion Na+ dan K+ pada sel
saraf dan otot, dan kanal Ca++ yang mengontrol pelepasan
neurotransmitter pada ujung saraf presinaptik.

• Kanal ion teraktivasi ligan (ligand-gated channel)


Berespon terhadap adanya molekul ligan spesifik yang
berada di daerah ekstraseluler di mana kanal berada.
Kanal ini memiliki tempat ikatan untuk ligan, dan disebut
juga reseptor kanal ion. Contoh : reseptor asetil kolin
nikotinik, reseptor AMPA, reseptor GABA.
5 macam kanal ion
• Kanal ion teraktivasi molekul intrasel atau signal
Kanal jenis ini berespon terhadap suatu molekul intrasel yang
merupakan bagian dari proses signaling, misal second messenger
seperti Ca, cAMP, dan cGMP. Contoh : fotoreseptor di retina mata.

• Kanal ion teraktivasi kekuatan mekanik (strech-activated


channel)
Berespon terhadap adanya kekuatan mekanik yg timbul dari
peregangan / pengerutan lokal membran di sekitar kanal tersebut.

• Kanal ion terkait protein G (G-protein-gated channel)


Berespon terhadap adanya aktivasi protein G. Contoh : reseptor
asetilnkolin muskarinik.
Bagaimana cara kanal ion menjaga potensial sel dalam kondisi
istirahat (resting potential) ?

• Kompartemen intrasel dan ekstrasel memiliki perbedaan muatan.


• Disebabkan oleh adanya ion didalam masing-masing kompartemen
• Ion di luar sel didominasi oleh Na+ dan Cl- , di dalam sel didominasi
oleh K+ .
• Muatan di dalam kompartemen intrasel sedikit lebih negatif
daripada ekstrasel
• Perbedaan muatan listrik antara kompartemen intrasel dan
ekstrasel adalah sekitar : 60 – 80 mV.
• Intrasel lebih negatif.
• Muatan intrasel : -60 sampai -80 mV.
• Muatan ekstrasel : 0 mV
• Muatan negatif yang terdapat pada intrasel ketika sel dalam
keadaan istirahat itulah yang disebut sebagai resting potential /
potensial istirahat.
Bagaimana cara kanal ion menjaga potensial sel dalam kondisi
istirahat (resting potential) ?
Bagaimana cara kanal ion menjaga potensial sel dalam kondisi
istirahat (resting potential) ?
Bagaimana cara kanal ion menjaga potensial sel dalam kondisi
istirahat (resting potential) ?

• Ion K+ cenderung berada dalam konsentrasi


tinggi di dalam sel dibanding di luar sel.
• Perbandingannya sekitar 10 kali.
• Ion Na+ cenderung berada dalam konsentrasi
tinggi di luar sel dibanding di dalam sel.
• Perbandingannya sekitar 10 kali.
• Gradien konsentrasi ini bisa dijaga dengan
cara ion melintasi membran dengan cara difusi
fasilitatif.
Bagaimana cara kanal ion menjaga potensial sel dalam kondisi
istirahat (resting potential) ?

• Peristiwa perpindahan ion disebut leaking.


• Leaking berlebihan akan mengganggu homeostasis sel.
• Jadi ion-ion tersebut harus dikembalikan dengan cara sistem
transpor aktif, suatu transporter atau pompa dan energi dari
ATP.
• Pompa tersebut adalah Na+ / K+ - ATPase.
• Contoh : penghambatan Na+ / K+ - ATPase oleh digoksin dan
ouabain, yg menyebabkan terjadinya penghambatan
keluarnya Ca++ , sehingga kontraksi otot jantung meningkat.
DEPOLARISASI dan HIPERPOLARISASI MEMBRAN

• Depolarisasi membran adalah berkurangnya perbedaan


polaritas pada membran sel antara intra dan ektra sel.
• Sel harus menjaga polaritasnya dengan menjaga
keseimbangan ion Na+ dan K+ di kompartemen luar dan
di dalam sel.
• Jika kanal ion Na+ membuka, ion Na masuk ke dalam sel
maka gradien konsentrasi Na di dalam dan diluar sel
berkurang.
• Karena ion Na bermuatan positif, maka dia akan
menambah muatan positif di dalam kompartemen
intrasel, sehingga polaritas berkurang , misalnya semula -
80 mV menjadi -40 mV.
DEPOLARISASI dan HIPERPOLARISASI MEMBRAN

• Secara normal, kanal ion K selanjutnya akan membuka


dan menyebabkan kembalinya polaritas atau
repolarisasi.
• Tetapi, jika kanal K membuka secara berlebihan, maka
ion K akan keluar, dan menyebabkan kompartemen di
dalam sel semakin negatif, sehingga perbedaan
polaritas meningkat.
• Meningkatnya perbedaan polaritas ini disebut
hiperpolarisasi membran.
• Hiperpolarisasi juga dapat terjadi jika kanal Cl di
permukaan sel terbuka..
• Ion Cl yang bermuatan negatif akan masuk ke dalam sel
menyebabkan muatan di dalam sel menjadi lebih
negatif dan meningkatkan perbedaan potensial
membran antara ekstrasel dan intrasel.
DEPOLARISASI dan HIPERPOLARISASI MEMBRAN

• Depolarisasi menyebabkan penerusan


potensial aksi sepanjang sel saraf
• Hiperpolarisasi menyebabkan penghambatan
penerusan potensial aksi tersebut, sehingga
menghasilkan efek-efek depresi sistem saraf
pusat.
TINJAUAN MOLEKULER SETIAP KANAL
• Terdapat 4 kanal ion yang memiliki peranan
penting dalam sistem biologi : kanal ion Na+ , K +,
Ca ++, dan Cl - .
• Kanal ion tersusun oleh beberapa subunit
protein, subunit α adalah subunit terbesar dan
utama.
• Subunit α terdiri dari 4 domain homolog yang
masing-masing terdiri dari 6 segmen yang
melintasi membran (membrane-spanning α
helices).
• Subunit α pada kanal Na dan Ca memiliki empat
domain.
• Kanal K mengandung hanya 1 domain.
Kanal ion Na+
• Kanal ion Na + bertanggungjawab meneruskan
potensial aksi jika terjadi depolarisasi
membran.
• Depolarisasi tadi dapat menyebabkan
terbukanya kanal Na disebelahnya, dan
seterusnya.
• Peristiwa ini disebut propagasi potensial aksi.
• Dengan cara ini impuls saraf dihantarkan.
• Akson merupakan bagian sel saraf yang kaya
akan kanal Na.
JALUR-JALUR DI SSP

Dendrit

Axon

Terminal
Axon
Kanal ion Na+
• Proses penutupan kanal ion merupakan proses
kebalikan dari pembukaanya, dimana terjadi
perubahan konformasi untuk kembali pada
kondisi istirahatnya, yg disebut sebagai proses
deaktivasi atau repolarisasi.
• Inaktivasi tidak sama dengan deaktivasi.
• Inaktivasi diduga disebabkan oleh adanya gerakan
segmen bermuatan positif menuju kanal ion yang
terbuka, sehingga kanal ion menjadi tertutup.
• Selama kanal ion Na mengalami inaktivasi atau
deaktivasi, ia tidak bisa terbuka atau
terdepolarisasi, sehingga tidak berfungsi
menghantarkan impuls saraf.
Kanal ion Na+
• Contoh obat yang bekerja menghambat
pembukaan kanal ion Na : fenitoin,
karbamazepin, lamotrigin (antiepilepsi)
• Obat penghambat kanal ion (anaestetik lokal),
contoh : lidokain, prokain.
• Antiaritmia : disopiramida, ajmalin,
prokainamida.
• Racun yang mengikat kanal ion :
tetrodotoksin.
Kanal ion Ca++
• Ca ++ merupakan second messenger yang sangat
banyak digunakan pada berbagai fungsi sel.
• Konsentrasi Ca++ dalam sitosol sangat kecil (10-20 nM),
pada kompartemen ekstrasel : 1-2 mM.
• Di dalam sel, Ca++ tersimpan di dalam retikulum
endoplasma (pada sel saraf) atau di retikulum
sarcoplasma (pada sel otot).
• Pembukaan kanal Ca++ menyebabkan naiknya kadar
Ca++ intraseluler sampai 100µM yang dapat memicu
proses selular, seperti : kontraksi otot, pelepasan
neurotransmitter dari sel saraf, dan eksositosis pada sel
sekretori (seperti : pelepasan histamin dari sel mast
atau insulin dari sel β di pankreas).
Adrenergik
Mekanisme obat respiratorik
Bagaimana menjaga keseimbangan kadar Ca++ di
dalam dan di luar sel ?
• Kadar Ca++ di dalam dan diluar sel harus dijaga
homeostasisnya, karena peningkatan Ca++ yang
berlebihan dapat mematikan sel.
• Ca++ -ATPase memompa Ca++ keluar dari intrasel
untuk menjaga agar konsentrasi Ca++ tetap
rendah selama istirahat.
• Di dalam sel saraf dan otot yang menggunakan
signaling Ca++ secara ekstensif, ada tambahan
sistem yaitu pompa penukar Na+ - Ca++ yang
afinitasnya rendah terhadap Ca++ , sehingga baru
bekerja jika kadar Ca++ sitosol mencapai 10x kadar
normalnya.
Keseimbangan kadar Ca++
• Di Reticulum Endoplasma (RE) ada pompa
Ca++ - ATPase yang akan mengambil kelebihan
Ca++ dari sitosol, sehingga menjaga
konsentrasi Ca++ di sitosol tetap rendah.
• Jika Ca++ sitosol meningkat sampai lebih dari
10 µM, akan berbahaya bagi sel, maka pompa
Ca++ kapasitas tinggi di mitokondria bekerja
untuk mengambil kelebihan Ca++ dari sitosol.
Mekanisme Ca++ meregulasi kontraksi
• Peningkatan kadar Ca++ intraseluler menyebabkan
kontraksi otot.
• Terdapat perbedaan mekanisme regulasi Ca++ pada
kontraksi otot polos dan otot jantung.
• Pada otot polos, untuk beraksi Ca++ harus berikatan
dengan reseptornya, yaitu suatu protein pengikat Ca
disebut calmodulin, dijumpai pada semua sel eukariot
(umumnya 1% dari total massa protein sel).
• Calmodullin sendiri tidak memiliki aktivitas enzim.
• Setelah berikatan dengan Ca++ menjadi kompleks Ca++
/calmodulin, dia bekerja dengan mengikat protein,
misalnya : golongan protein kinase yang tergantung
Ca/calmodulin, yang disebut : Ca++ / calmodulin-
dependent protein kinase. (CaM-kinase)
• Fungsi CaM-kinase adalah memfosforilasi serine
atau threonin pada protein target sehingga
menimbulkan respon seluler.
• Contoh CaM-kinase : myosin light-chain kinase
(MLCK) yang berperan dalam kontraksi otot
polos.
• MLCK akan mengaktifkan myosin.
• Myosin adalah protein motorik yang akan
berinteraksi dengan filamen aktin untuk
menyebabkan kontraksi.
• Otot jantung : Ca++ intrasel mengikat suatu
protein, yaitu : troponin.
• Dalam keadaan relaks, troponin berikatan dengan
aktin-myosin, yang menyebabkan hambatan
terhadap interaksi aktin-myosin yang diperlukan
untuk kontraksi.
• Ca++ terikat troponin,troponin akan terlepas dari
ikatannya dengan aktin-myosin, sehingga
memungkinkan aktin-myosin bekerja memicu
kontraksi.
• Ca++ intrasel berperan penting dalam proses
pelepasan neurotransmitter atau eksositosis
suatu senyawa endogen dari sel sekretori.
• Ca++ berperan berperan memicu terjadinya
fusi vesikel yang berisi neurotransmitter
dengan plasma membran, sehingga kemudian
dapat terjadi pelepasan neurotransmiter dari
vesikel ke kompartemen ekstrasel.
Adrenergik
Klasifikasi kanal Ca++
1. L channels (L-type) : long open time. Kanal ini diaktivasi oleh
depolarisasi yang besar, dan dapat tetap terbuka sampai agak
lama sebelum kemudian inaktif (500 milidetik atau lebih). Kanal
ini banyak dijumpai pada otot jantung, sel otot polos, dan otak.

2. T channel (T-type) : tiny atau transient current. Kanal ini dapat


diaktivasi oleh depolarisasi yang kecil dan juga terjadi secara
singkat.

3. N channel (N-type) : neuronal. Kanal ini diaktivasi oleh


depolarisasi yang besar, dan utamanya berperan dalam
pelepasan neurotransmitter pada ujung saraf.

4. P channel (P-type) : penamaan tersebut berkaitan dengan


pertama kali dideskripsikan pada sel Purkinje. Kanal ini juga
berperan dalam pelepasan neurotransmitter dari ujung saraf.
Obat-obat yang beraksi pada kanal ion Ca++

Golongan obat Contoh Tipe kanal Ca Keterangan

Verapamil, Nifedipin,
Antihipertensi, Blokade kanal Ca akan menurunkan
Felodipin, Amlodipin, L-type
vasodilator kadar Ca intrasel
Nikardipin, Diltiazem

Etosuksimid khusus untuk jenis


Antiepilepsi Etosuksimid T-type
epilepsi petit mal

Senyawa peptida yang diisolasi dari


siput laut Conus sp. Diberikan melalui
intratekal. 100 kali lebih poten
dibanding morfin dan efek samping
Analgesik Ziconotid N-type lebih sedikit. Blokade N-type
menghambat pelepasan neuropeptida
substansi P dan calcitonin gene-
related peptide (CGRP) yang
merupakan mediator nyeri neuropatik.

N-type atau P-
Pregabalin Untuk nyeri neuropatik dan epilepsi.
type
Kanal ion K+
• Berperan sebagai kekuatan penstabil (stabilizing force)
• Berfungsi untuk repolarisasi setelah potensial aksi dan
mengatur potensial istirahat (resting potential) sel.
• Pembukaan kanal ion K+ menyebabkan ion K+ keluar sel
sehingga terjadi hiperpolarisasi, yang menyebabkan
hambatan pada transmisi potensial aksi.
• Malfungsi kanal ion K dapat menyebabkan
hipereksitabilitas jaringan yang terpengaruhi.
• Kanal ion K memiliki peranan penting dalam
pemeliharaan potensial membran istirahat dan
repolarisasi di jantung, otot dan kelenjar endokrin (sel
pankreas)
• Terdapat 16 tipe kanal ion K yang berhasil di
identifikasi, tetapi fungsi fisiologisnya belum
diketahui.
Kalsifikasi tipe dan subtipe utama kanal ion K+
berdasarkan mekanisme pembukaan kanal

Voltage sensitive Ligand sesitive

Delayed rectifier - Kv Calcium activated K+ channels

Inward rectifier - KIR Large conductance channel - Bkca

Transient outward rectifier - KA Intermediate conductance channel - IKca

Small conductance channel - SKca

Metabolically gated K channels

ATP-sensitive K channel - KATP


Arachidonic acid/fatty acid modulated K
channel - KAA
Acetylcholine-activated K channel - KAch
Obat-obat pemblok kanal K Contoh Keterangan

Senyawa amonium kuartener aminopiridin

Menyebabkan kontraksi pada


apamin (lebah) otot polos vaskuler maupun non-
Toksin alam karibdotoksin (laba-laba) vaskuler
dendrotoksin (ular)

Pemblok selektif terhadap


Glibenklamid, tolbutamid, terhadap kanal ion K yang sensitif
Sulfonilurea
glipizid, glikazid terhadap ATP (ATP-sensitive K
channel, KATP)

Memperlama durasi potensial


aksi dengan menghambat
Amiodaron, bretilium, repolarisasi dengan cara
Antiaritmia kelas III betanidin, klofilium, sotalol, memblok kanal K tipe Kv dan
ibutilid, dofetilid aliran K keluar selama fase
plateau potensial aksi sehingga
beraksi sebagai antiaritmia.
Kanal K
Obat-obat pembuka
Contoh Keterangan
kanal K

Pembukaan kanal K akan


menyebabkanefluks K
keluar sel, sehingga terjadi
hiperpolarisasi membran,
Diazoksida, minoksidil,
Obat-obat akan mencegah pembukaan
kromakalim, aprikalim,
kardiovaskuler kanal Ca sehingga
pinasidil
mengurangi masuknya Ca,
dan akhirnya merelaksasi
otot polos vaskuler dan
miokardial.
Kanal ion Cl-
3 Fungsi utama kanal Cl- :
1. Regulasi volume dan homeostasis ion
2. Transport trans-epitelial
3. Regulasi eksitabilitas elektrik
Kanal ion Cl
• Kanal ion Cl berperan penting mengontrol komposisi
ion dalam sitoplasmadan volume sel
• Fungsi ini dijalankan bersama dengan berbagai
transporter lain, seprti pompa, kotransporter dan kanal
ion lain
• pH sitoplasmik sel harus dikontrol secara ketat, hal
tersebut merupakan aktivitas penukar Na/H dan
NaHCO3/HCl yang menggunakan kanal Cl secara paralel
untuk mengembalikan ion Cl.
• Beberapa sel membutuhkan proton ATPase juga perlu
peran kanal Cl untuk menjaga netralitas sitoplasmik
• Kanal ion Cl sangat penting untuk mengatur komposisi
ionik
Kanal ion Cl
• Kanal ion Cl berperan penting dalam pengaturan
volume sel
• Jika suasana ekstrasel menjadi hipotonis, sel akan
memberikan respon untuk menjaga isotonisitasnya
• Peristiwa tersebut melibatkan pembukaan secara
paralel kanal K dan kanal Cl yang teraktivasi oleh
kekuatan swelling (pembengkakan).
• Pembukaan kanal Cl menyebabkan Cl keluar dari sel
yang membengkak, diikuti oleh kation dan air, sehingga
dapat dicapai kondisi isotonis dan volume tertentu.
• Fungsi kanal seperti ini berperan penting terutama
pada sel-sel sekretori, seperti sel pada epitelia mukosa
dan pada ginjal.
Kanal ion Cl
• Kanal ion Cl juga diperlukan untuk transport garam dan
air menyebrangi epitelia
• Salah satu contoh kanal Cl yang berperan demikian
adalah yang terdapat pada suatu transporter yang
disebut cystic fibrosis transmembrane conductance
regulator (CFTR).
• CFTR terdapat banyak di lokasi tubuh : usus, saluran
nafas, kelenjar sekresi, saluran reproduksi, dan saluran
empedu.
• Malfungsi dari kanal Cl CFTR menyebabkan
terganggunya transport epitelial,seperti yang terjadi
pada penyakit cystic fibrosis.
• Penyakit tersebut merupakan penyakit genetik akibat
adanya mutasi pada gen CFTR.
Kanal ion Cl

• Cystic fibrosis sendiri adalah epnyakit yang


dikarakterisir oleh adanya sekret-sekret yang
pekat di berbagai tempat dalam tubuh, seperti
keringat menjadi sangat asin, dahak menjadi
sangat kental, dan terjadi infertilitas pria
maupun wanita karena saluran reproduksi
tersumbat oleh mukus yang kental.
• Beberapa obat yang menstimulasi pembukaan
kanal ion Cl CFTR adalah genistein, flufenamid,
dan tolbutamid.
Kanal ion Cl
• Fungsi kanal ion Cl yg lain adalah pengaturan
eksitabilitas listrik membran sel.
• Kanal Cl yang teraktivasi oleh voltase banyak dijumpai
pada sel otot rangka, otot polos, dan sel saraf.
• Pembukaan kanal ion Cl mengakibatkan aliran ion Cl
masuk ke dalam sel sehingga menyebabkan
hiperpolarisasi.
• Karena itu, inaktivasi kanal ion Cl mengakibatkan
hipereksitabilitas.
• Pada otot rangka misalnya, adanya mutasi kanal Cl
dapat menyebabkan terjadinya hipereksitasi otot yang
menjadikan otot mengalami myotonia (kekejangan
otot).
Kanal ion Cl
• Keluarga kanal Cl (CLC = chloride channel)
pada mulanya diidentifikasi dengan kloning
ekspresi kanal Cl CLC0 dari suatu organ
mahluk laut yang disebut Torpedo marmorata.
• Hingga saat ini telah diketahui bahwa gen CLC
terdapat pada sel prokariot maupun eukariot
• Pada mamalia, terdapat 9 gen CLC yang
berbeda, yang menunjukkan adanya beberapa
tipe kanal Cl
Kanal ion Cl
Kanal ion Cl
• Obat-obat yang beraksi pada kanal Cl masih sangat
sedikit ditemukan.
• Contoh : lubiproston, bekerja dengan
mengaktifkan/membuka kanal Cl tipe CLC-2 yang
terdapat pada sel-sel usus, sehingga meningkatkan
pergerakan cairan ke usus, yang pada gilirannya akan
mengurangi konsistensi feses.
• Obat ini disetujui FDA pada bulan Januari 2006
sebagai obat konstipasi idiopatik kronik.