Antibiotic Usage in Children

FARMAKOLOGI KLINIK
DARI TERAPI ANTI
MIKROBA

Unit Kerja Koordinasi Infeksi dan

Pediatri Tropis
 Bahasan

Optimalisasi terapi antimikroba dengan

menggunakan prinsip Farmakokinetik dan
Farmakodinamik
1. Memilih antibiotika yang sesuai
2. Menentukan cara pemberian antibiotika
3. Mempertimbangkan kondisi khusus yang
mempengaruhi kinerja antibiotika
 Apa itu Farmakokinetik dan Farmakodinamik
(PK/PD) ?

• Farmakokinetik adalah apa yang tubuh

lakukan pada obat atau apa yang terjadi pada
obat di dalam tubuh
• Farmakodinamik apa yang obat lakukan pada
tubuh (dalam hal antibiotika apa yang obat
lakukan terhadap kuman)
• Dalam klinis, farmakokinetik dan
farmakodinamik merupakan satu kesatuan
dan dikenal sebagai : PK/PD
Apa tujuan klinis memberi antibiotika ??

• MEMBUNUH KUMAN
 Bagaimana cara antibiotika membunuh kuman ??

• Antibiotika menghambat/menganggu kuman

dalam proses metabolisme siklus hidup dan
multiplikasinya
Daya bunuh kuman
 Daya bunuh kuman

MBC (minimal Bacteriocidal Consentration) vs MIC

Obat bacteriosidal
• Umumnya MBC tidak lebih dari 4 kali MIC

Obat Baktriostatik
• Umumnya MBC lebih dari 4 kali MIC

 In vitro, namun secara klinis tidak bermakna

7
 Bagaimana cara antibiotika membunuh kuman ??

– Antibiotika harus memiliki konsentrasi yang

optimal di daerah infeksi
– Antibiotika harus berada di daerah infeksi dalam
waktu yang cukup lama
 Untuk dapat membunuh kuman, maka kadar antibiotika dalam darah
atau jaringan setidaknya mencapai kadar MIC (minimal inhibitory
concentration)
 C Max
KONSENTRASI

AUC

Time above MIC MIC

Waktu
MIC ; Minimal Inhibitory Concentration
AUC; Area Under the Curve
C Max; Concentration Maximal
 Post antibiotic effect (PAE)
• PAE: Supresi pertumbuhan kuman yang terjadi
setelah penghentian obat
• Postantibiotic leucocyte enchancement: efek
leukosit terhadap bakteria selama masa PAE
vivo)

10
 Daya bunuh kuman

• CONCENTRATE Dependent Killing

• TIME Dependent Killing
 Daya bunuh kuman berdasarkan MIC:
concentrate dependent killing

1. Kelompok antibiotika yang bila SEMAKIN

TINGGI KADARNYA di atas MIC maka daya
bunuh kuman semakin meningkat
Untuk antibiotika “concentration dependent killing” parameter :
AUC/MIC dan C-Max/ MIC
“semakin besar dosis, semakin baik daya bunuh kumannya”
“semakin besar AUC/MIC dan C-Max/MIC, semakin baik daya bunuh
kuman
Themafloxacin vs K.pneumonia : pattern activity
 concentrate dependent killing

• Bila kita ingin meningkatkan daya bunuh

kuman maka kita harus meningkatkan dosis
walalupun itu berarti mengurangi frekuensi
pemberian antiiotika.
• Dosis Gentamisin : 2 x 40 mg iv
– Bila ingin mengoptimalkan daya bunuh kuman
maka seharusnya dosis dirubah menjadi:
Gentamisin 1 x 80 mg
Memberikan gentamisin 3 x 40 (meningkatkan frekuensi)
tidak akan meningkatkan daya bunuh kuman
 Daya bunuh kuman berdasarkan MIC:
concentrate dependent killing

Termasuk dalam kelompok ini adalah:

- Aminoglikosida:
- gentamisin, amikasin, tobramisin
- Daptomisin
- Fluoroquinolones
- Azythromycin
- Ketolides
 Daya bunuh kuman berdasarkan MIC:
time dependent killing
“semakin lama dosis berada di atas MIC, semakin baik daya bunuh
kumannya” ATAU
“semakin lama atau semakin sering T above MIC, semakin baik daya
bunuh kuman

Untuk antibiotika “Time dependent killing” parameter : T> MIC

 Ceftazidim
vs
P.aeruginosa
• Pemberian bolus
ceftazidim dosis tinggi 1
x/hari tidak menghasilkan
daya bunuh kuman yg
optimal

• Pemberian bolus dosis

sedang diikuti dosis
intermitten memberi
hasil lebih baik
Ceftazidime vs K.pneumonia : pattern activity
T > MIC, tidak harus selalu 100%
T > MIC yang optimal tergantung dari jenis Antibiotika dan Kuman
Pada beberapa Antibiotika, T> MIC cukup 30-40%
 Time dependent killing

• Bila kita ingin meningkatkan daya bunuh

kuman maka kita harus mempertahankan
konsentrasi selama /sesering mungkin berada
di atas MIC
• Misal: Dosis cefotaxim: 2 x 500 mg iv
– Bila ingin mengoptimalkan daya bunuh kuman
maka seharusnya dosis dirubah menjadi:
Cefotaxim 4x 250 mg atau 3x500mg
Memberikan Cefotaxim1 x 1000 mg atau 2x750 mg
(meningkatkan dosis), tidak akan meningkatkan daya
bunuh kuman
 T > max (T1+T2+T3) yang optimal.
(cefotaxim 3x 500 mg iv, menghasilkan T >max sekitar 80%)

T > max yang kurang optimal.

(cefotaxim 1x 1 g iv, menghasilkan T >max kurang 30%)
 Time dependent killing

Time-Dependent Time-Dependent, Concentration-

(with minimal or no PAE) Enhanced (with PAE)
Beta-lactams Clarithromycin
Vancomycin Clindamycin
Erythromycin
Linezolid
Streptogramins
Tetracyclines
Tigecycline
Time dependent killing

Termasuk dalam kelompok ini adalah:

- Β-lactam (Penisillin, sefalosporin)
- Clarithromycin
- Clindamycin
- Tetracyclin
- Glycopeptides
- Fluconazole
Bagaimana cara antibiotika membunuh kuman ??

– Antibiotika harus dapat berpenetrasi ke daerah

infeksi
– Kuman harus memiliki konsentrasi yang optimal
di daerah infeksi
– Kuman harus berada di daerah infeksi dalam
waktu yang cukup lama
 Ampicilin

Absorpsi Proses antibiotik membunuh kuman

GI Tract
Seftriakson

Penetrasi ke jaringan

Konsentrasi obat dalam serum

Vena Metabolisme Jaringan Otak
Konsentrasi dalam darah

Arteria Sawar Otak

FARMAKOKINETIK: absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi

 Antibiotika Farmakokinetik: Absorbsi

Absorbsi antibiotika terjadi melalui oral atau

intra muskular.
Kemampuan absorbsi dinilai dengan
bioaviabilitas obat yang merupakan jumlah
dosis (dalam %) yang dapat mencapai sistem
sirkulasi dari tempat masuknya obat (oral
atau im)
 FarmakokinetikAntibiotika : Absorbsi

Antibiotika dengan bioaviabilitas tinggi (> 90%)

merupakan antibiotika yang ideal dalam proses
penggantian obat iv ke per oral.

metronidasol bioaviabilitas 100%:

Pasien tidak sadar (toleransi obat per oral buruk)
mendapat metronidasol iv dosis 3x250 mg
Setelah pasien sadar dan dapat minum obat ,
maka pemberian metronidasol dapat diganti
menjadi per oral dengan dosis sama
3x 250mg, tanpa mengurangi kadar dalam
serum
 Farmakokinetik Antibiotika : Absorbsi

• Faktor-faktor yang dapat menggangu absorbsi

obat antibiotika oral adalah:
– Antibiotika dengan solubilitas rendah,
– Waktu pengosongan lambung yang memanjang
– Waktu transit intestinal yang pendek
– Instabilitas kimia dalam lambung
– Ketidak mampuan penetrasi melalui dinding usus
Farmakokinetik Antibiotika : Absorbsi
Farmakokinetik Antibiotika : Absorbsi
Farmacokinetik of Antibiotik:
Distribusi

• Definisi: perpindahan obat dari satu bagian

(compartment) ke bagian (compartement)
lainnya.
• Misal: dari compartement vaskular ke
jaringan otot
• Umumnya proses distribusi terjadi melalui
pembuluh darah ke jaringan dan organ
 Farmakokinetik Antibiotik:
Distribusi

• Setelah obat berdistribusi ke organ dan

jaringan, maka konsentrasi obat dalam darah
menurun, sebanding dengan peningkatan
konsentrasi di jaringan dan organ.

• Beberapa faktor diketahui berperan dalam

distribusi obat ini meliputi: aliran darah
regional, ukuran molekul, ikatan dengan
protein serum
 Distribusi:
Ikatan obat dengan protein plasma

• Antibiotika yang dapat mencapai konsentrasi

optimal di jaringan dan efektif membunuh
kuman adalah antibiotika yang bebas (tidak
terikat dengan protein)
• Ikatan dengan protein plasma bersifat
reversible dan dinyatakan dalam %
• Dalam klinis, ikatan dengan protein ini tidak
menjadi masalah kecuali bila ikatan protein
> 95%
Peningkatan ikatan obat dengan albumin serum
Trauma
Tindakan pembedahan
Sakit berat (critically ill)

Menurunkan jumlah % obat bebas (free drug)

Untuk mencapai kadar di atas MIC

Pertimbangkan: TINGKATKAN Dosis !!!!!
Penurunan albumin serum Kompetisi
Sindroma nefrotik (ikatan dgn Albumin)
Penyakit hati berat Uremia, hiperbilirubinemia

Meningkatkan jumlah % obat bebas (free drug)

Untuk mencegah TOKSISITAS

Pertimbangkan: TURUNKAN Dosis !!!!!
 Distribusi:
Volume distribusi (volume of Distribution, Vd)

• Mencerminkan seberapa besar ruang yang diisi

oleh obat (volume) dinyatakan dalam L/kg
• Vd berhubungan erat dengan distribusi air dalam
tubuh (0,7 L/kg)
• Obat hidrofilik : Vd ≤ 0,7 L/kg
• Obat hidrofobik : > 0,7 L/kg
• Semakin besar Vd suatu obat maka semakin sedikit
obat berada dalam serum (intra vaskular) yang
berarti menurunkan konsentrasi dalam serum
Vd meningkat (distribusi meningkat)
Luka Bakar, Gagal Jantung
Dialisis, Sepsis, Sirosis,
Ventilasi mekanik

Kadar obat dalam serum 

Untuk mencapai kadar di atas MIC

Pertimbangkan: TINGKATKAN Dosis !!!!!
Vd menurun (distribusi menurun)
Trauma, perdarahan, pankreatitis
Kehilangan cairan melalui GI tract

Kadar obat dalam serum 

Untuk mencegah TOKSISITAS

Pertimbangkan: TURUNKAN Dosis !!!!!
 Farmakokinetik Antibiotik:
Metabolisme di Hepar
• Beberapa antibiotika mengalami metabolisme di
hati segera setelah berada di sistem sirkulasi
• Metabolisme ini umumnya melibatkan enzym
redox yaitu sitokrom P450
• Hasil dari metabolisme ini disebut metabolit
• Metabolit umumnya memiliki efektifitas lebih
rendah dibandingkan obat sebelum
metabolisme
• Beberapa metabolit justru lebih aktif dari pada
obat sebelum metabolisme
 Farmakokinetik Antibiotik:
Gangguan pada metabolisme di hati

Antibiotika Inhibitor Inducer

Claritromycin, Diltiazem Phenobarbital
Erytromycin, Metronidazole Fenitoin
Itraconazole, Isoniazid Rifampin
Ketokonazole
Dapsone
 Farmakokinetik Antibiotik:
Metabolisme di Hepar

• Antibiotika dapat menghambat CYP450 isoenzim

Antibiotika Obat yang dihambat metabolismenya

Eritromisin Theofilin, Fenitoin, warafin,
asetaminofen, siklosporin,simvastatin,
cafein, metilprednisolon
INH Fenitoin, warafin, asetaminofen,
Fluconazole Asetaminofen,teofilin, warafin
Metronidazole Fenitoin, warafin, chlorpropamide,
ibuprofen,
 Farmakokinetik Antibiotik:
Metabolisme di Hepar

• Antibiotika dapat meningkatkan CYP450 isoenzim

Antibiotika Obat yang terangsang

metabolismenya
Rifampin Carbapazepin, dexamethason,
metilprednisolon, prednison,
loratadin, midazolam, diazepam,
obat antineoplasma
 Farmakokinetik Antibiotik:
Penetrasi ke Jaringan:

• Kemampuan antibiotika dalam berpenetrasi

ke jaringan sangat tergantung dari kondisi
jaringan target dan sekitarnya

• Satu macam obat bisa memiliki kemampuan

berbeda dalam penetrasi di berbagai macam
organ
 Penetrasi antibiotik ke Jaringan
(% rasio kadar di jaringan /serum)

Cunha, Antibiotic Essential, 2009

Penetrasi obat di jaringan :
Farmakokinetik of Antibiotik:
Ekskresi/Eliminasi

• Antibiotik dan metabolitnya harus dibuang

dari tubuh melalui proses ekskresi/eliminasi

• Kegagalan ekskresi/eliminasi akan

menyebabkan penumpukan zat
(antibiotika) dan dapat menggagu
metabolisme tubuh

• Ekskresi/eliminasi terjadi melalui ginjal

(urine) dan Duktus biliaris (feses)
 Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi
pemilihan Antibiotika

• “Excreted unchange” :
– antibiotika diekskresi tanpa mengalami perubahan
– Ditulis dalam %, menyatakan rasio kadar di
urine/feses dibanding dalam serum
 Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi
pemilihan Antibiotika

• “Excreted unchange” :
– Antibiotika yang diekskresi “unchange” di
urin dengan % rendah tidak tepat
digunakan untuk terapi ISK
– Misal: Kloramfenikol TIDAK untuk ISK
• Ekskresi/eliminasi utama melalui duktus bilier
dan hanya sedikit diekskresi melalui urine
 Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi
pemilihan Antibiotika

• “Excreted unchange” :
– Antibiotika yang diekskresi melalui duktus bilier
namun sudah mengalami perubahan (inaktifasi)
tidak tepat digunakan untuk terapi kolesisititis
– Misal: Kloramfenikol TIDAK untuk Kolesistitis
– Kloramfenikol terutama diekskresi di duktus
biliaris namun sudah “berubah” menjadi
metabolit tidak aktif
 Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi dosis
antibiotika
Insufisiensi Ginjal:
• Bila CrCl 40-60 ml/menit
– Kurangi dosis antibiotik yg dieliminasi melalui ginjal
hingga 50% dan pertahankan interval pemberian
• Bila CrCl 10-40 ml/menit
– Kurangi dosis antibiotik yg dieliminasi melalui ginjal
hingga 50% dan panjangkan interval pemberian
hingga 2x
• Alternatif: gunakan obat yang dieliminisasi
melalui hati
 Faktor-ekskresi /eliminasi yang mempengaruhi
dosis antibiotika
Insufisiensi Hati:
• Pada penyakit hati berat kurangi dosis
antibiotik yg dieliminasi melalui hati hingga
50%
• Alternatif: gunakan obat yang dieliminisasi
melalui ginjal
 Rangkuman

1. Prinsip PK/PD penting dalam upaya

mengoptimalkan penggunaan antibiotika
2. Pemilihan antibiotika yang tepat pada
beberapa kondisi tubuh penting untuk untuk
mengoptimalkan penggunaan antibiotika dan
mencegah toksisitas

54