IMUNOPATOGENESIS

ASMA dan COPD

Edward Pandu Wiriansya

 PENDAHULUAN
• Konsep lama : degranulasi sel mast karena
alergen  pelepasan mediator  kontraksi otot
polos bronkus
• Asma : inflamasi kronik saluran napas  sel dan
mediator  bronkokonstriksi, kebocoran
mikrovask, edema, sekresi mukus  dan
stimulasi saraf
• Ggn inflamasi kronik sal napas  pe
kepekaan sal napas  mengi berulang,
sesak napas, batuk  malam atau dini hari
• Obstruksi bervariasi  reversibel spontan
atau dengan pengobatan
• Khas : pe eosinofil, sel mast, makrofag
dan limfosit T
 INFLAMASI SAL NAPAS
• Imuniti humoral  limfosit B
• Imuniti selular  limfosit T
• Sel Th1  IL-2, IL-3, GMCSF, IFN- dan TNF-
• Sel Th2  IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, IL-16 dan
GMCSF
 Antigen

MHC kls II
Sel dendrit Limfosit

IL-12+ IL-12-
Th1 Th2
IFN-g, limfotoksin, IL-2 IL-4 IL-4 IL-3 IL-3
IL-13 IL-9 IL-5
GMCSF
Imuniti seluler
Inflmasi neutrofilik IgE Sel mast Bas Eos

Mediator inflamasi
(histamin, prostaglandin, leukotrien, enzim)

AHR
GEJALA ASMA Obstruksi saluran napas
Gambar 1: Mekanisme imunologi pada asma
MHC = major histocompatibility, AHR = airway hiperresponsiveness
Bas = basofil, Eos = eosinofil, Ig = imunoglobulin
 Mekanisme limfosit T - IgE
• Setelah APC mempresentasikan alergen/antigen kepada
limfosit T dengan bantuan MC klas II, limfosit T akan
membawa ciri antigen spesifik, teraktivasi kemudian
berdiferensiasi dan berproliferasi.
• Limfosit T spesifik (Th2) dan produknya akan mempengaruhi
dan mengontrol limfosit B dalam memproduksi
imunoglobulin.
• Interaksi alergen pada limfosit B dengan limfosit T spesifik-
alergen akan menyebabkan limfosit B memproduksi IgE
spesifik alergen.
• Pajanan ulang oleh alergen yang sama akan meningkatkan
produksi IgE spesifik.
 Mekanisme limfosit T - IgE
• IgE spesifik akan berikatan dengan sel-sel yang
mempunyai reseptor IgE seperti: sel mast,
basofil, eosinofil, makrofag, dan platelet.
• Bila alergen berikatan dengan sel tersebut,
maka sel akan teraktivasi dan berdegranulasi
mengeluarkan mediator yang berperan pada
reaksi inflamasi.
 Mekanisme limfosit T – non IgE
• Setelah limfosit T teraktivasi akan mengeluarkan
sitokin IL-3, IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, dan GMCSF
(Granulosit Macrophag colony stimulating factor).
• Sitokin bersama sel inflamasi yang lain akan saling
berinteraksi sehingga terjadi proses inflamasi yang
kompleks, degranulasi eosinofil akan mengeluarkan
berbagai protein toksik yang merusak epitel saluran
napas dan merupakan salah satu penyebab
hiperesponsif saluran napas (AHR).
 Mast cell
Histamine
Acute bronchospasm
PGD2, LTC4/D4/E4

IgE IL-4, IL-13, TGF-b

Epi
Allergen
fib
ASM
B cell AHR
Remodeling
IL-4, IL-13 IL-4, IL-13, TGF-b Airway narrowing

APC CD4+ Chronic asthma

IL-5
Th2 cell Eosinophil

Holgate ST, et al. JACI 2003; 111(3):450-463

 HISTOPATOLOGI
• Gambaran inflamasi saluran napas
• Sumbatan mukus berisi protein plasma
dan glikoprotein
• Pelepasan sel epitel
• Penebalan lapisan subepitel
• Hipertropi dan hiperplasi sel goblet dan
kelenjar mukus
 AHR
• Respons bronkus berlebihan berupa
penyempitan bronkus karena rangsang
spesifik / nonspesifik
• Mekanisme : pe permeabiliti epitel, pe
diameter sal nps akibat edema, kontraksi
otot polos dan perubahan sel otot polos
Peningkatan refleks
Perubahan fungsi surfaktan
Saraf pusat/lokal

Penebalan submukosa,
Inflamasi dan
Deposition matriks

Gaya retraktil alveol

Hiperplasia dan
Perubahan fungsi
Otot polos
GINA 2002
 SEL INFLAMASI

• Sel mast • Limfosit T

• Makrofag • Basofil
• Eosinofil • Sel dendrit
• Netrofil • Sel struktural
 Sel mast
• Berasal dari sel progenitor ssm tlg
• Epitel bronkus, lumen, ddg alveolus dan
membran basalis
• Mediator histamin, PGD2, LTC4, IL-1, IL-2, IL-
3, IL-4, IL-5, GMCSF, IFN-g dan TNF-
 Sel mast

Dr. Venkatesh M. Shashidhar.

Senior Lecturer in Pathology
Fiji School of Medicine
 Makrofag
• Berasal dari monosit
• Mukosa, submukosa dan alveoli
• Leukotrien B4, PGF2, tromboksan A2, PAF,
IL-1, IL-8, IL-10, GMCSF, TNF, komplemen
dan radikal bebas
• Pengatur inflamasi alergi dan APC
Eosinofil
• Sel progenitor  IL-3, IL-5, GMCSF
• Mediator LTC4, PAF, radikal bebas O2. MBP,
ECP, EDN
• Kerusakan epitel, degranulasi basofil dan
sel mast
• Kontraksi otot polos, pe permeabiliti,
hipersekresi mukus, rangsang AHR
 Neutrofil
• Peran belum jelas  kerusakan akibat
pelepasan metabolit oksigen, protease dan
kationik
• Mediator PG, tromboksan, LTB4, PAF
• Jumlah  pada asma kronik dan berat ssdh
eksaserbasi / pajanan alergen
 Limfosit T
• Jumlah  pada sal napas pdrt asma
• Limfosit T teraktivasi  sitokin
• IL-3, IL-5, GMCSF  pengaruhi produksi dan
maturasi eosinofil, me masa hidup eosinofil,
kemotaktik dan aktivasi eosinofil
 LIMFOSIT T
T helper IL-4
IgE

Th1 IFN-γ Th2 IL-4,IL-13

Sel B

IL-3,IL-5,GM-CSF EOS
 Basofil
• Peran pada asma belum jelas

• Melepaskan histamin

• Pascapajanan alergen  jumlah me

 Sel dendrit
• Sel penghantar alergen
• Berasal dari sel progenitor di ssm tlg dan sel
di bawah epitel sal napas
• Migrasi ke kelenjar limfe dipengaruhi GMCSF
 Sel struktural
• Termasuk sel epitel, sel endotel, miofibroblas dan
fibroblas
• Sumber mediator inflamasi dan mediator lipid pada
inflamasi kronik
• Hubungan jumlah miofibroblas dengan tebal
membran basal retikular
 MEDIATOR INFLAMASI
• Histamin • Endotelin
• Prostaglandin • Nitrik Oksida
• PAF • Radikal bebas O2
• Leukotrien • Bradikinin
• Sitokin • Neuropeptida
• Komplemen • Adenosin
 Histamin
• Reseptor H-1  bronkokonstriksi, aktivasi
sensorik, pe permeabiliti vaskular/epitel
• Reseptor H-2  pe sekresi mukus
• Reseptor H-3  rangsang sensorik dan
kolinergik
 Prostaglandin
• Prostaglandin D2 dan PGF2 
bronkokonstriktor poten
• Prostaglandin E2  bronkodilator dan
bronkokonstriktor lemah
• Kontraksi otot polos sal napas dengan
aktivasi reseptor tromboksan-PG
 PAF
• Aktivasi fosfolipase A2
• Makrofag, eosinofil dan Neutrofil
• Bukan bronkokonstriktor sal napas
• Kebocoran mikrovaskular, akumulasi
eosinofil, me adesi eosinofil, rangsang
pelepasan MBP dan me reseptor IgE
Leukotrien
• Jalur 5-lipooksigenase
• Bronkokonstriksi akibat alergen, latihan,
udara dingin dan aspirin
• LTA4, LTB4 LTC4, LTD4 dan LTE4
• Edema jaringan, migrasi eosinofil, sekresi
sal napas, proliferasi / penarikan sel, pe
permeabiliti mikrovaskular
 Sitokin
• Limfosit T, makrofag, sel mast, basofil, sel
epitel dan sel inflamasi
• Interleukin-3  mempertahankan sel mast
dan eosinofil di sal napas
• Interleukin-4 dan IL-13  rangsang limfosit B
hasilkan IgE
• Interleukin-5 dan GMCSF  eosinofil
 Endotelin
• Makrofag, sel endotel dan epitel
• Vasokonstriktor / bronkokonstriktor
• Proliferasi sel otot polos sal napas, me
fenotip prefibrotik
• Berperan dalam inflamasi kronik
 Nitric Oxide (NO)
• Gas reaktif dari L-arginin
• Sel epitel dan makrofag
• Vasodilator, neurotransmiter dan mediator
inflamasi saluran napas
 Radikal bebas oksigen
• Anion superoksida, hidrogen peroksida, radikal
hidroksi, anion hipohalida, oksigen tunggal dan lipid
peroksida
• Bronkokonstriksi, hipersekresi mukus, kebocoran
mikrovaskular,merusak epitel, disfungsi reseptor b
adrenergik sal napas
 Bradikinin
• Invivo  bronkokonstriktor kuat
• Invitro  bronkokonstriktor lemah
• Aktivator saraf sensorik  batuk, sesak,
eksudasi plasma, me sekresi sel epitel dan
kelenjar submukosa
 Neuropeptida
• Substan P, Neurokinin A, CGRP  saraf
sensorik
• Substan P  kebocoran mikrovask
• Neurokinin A  bronkokonstriksi
• CGRP  hiperemi kronik sal napas
 Adenosin
• Bronkokonstriktor lemah invitro

• Pelepasan histamin dari sel mast

 MEKANISME SARAF
• Kolinergik

• Adrenergik

• Nonadrenergik-nonkolinergik (NANC)
 Mekanisme kolinergik
• Saraf kolinergik  bronkokonstriktor
saluran napas
• Melalui neurotransmiter atau stimulasi
reseptor sensorik saluran napas oleh
mediator inflamasi
 Mekanisme adrenergik
• Kontrol otot polos tidak langsung 
katekolamin / epineprin
• Meliputi saraf simpatis, katekolamin,
reseptor  dan b adrenergik
•  adrenergik  bronkokonstriksi
• b adrenergik  bronkodilatasi
 Mekanisme NANC
• Terdiri dari penghambat NANC dan
perangsang NANC  bronkodilatasi dan
bronkokonstriksi
• Peran pada asma belum jelas
• Substansi P dan Neurokinin A  me
aktiviti NANC  bronkokonstriksi
 Analisis gas darah
• Gangguan pertukaran gas

• Derajat hipoksemi berkorelasi dengan

penyempitan saluran napas
 Airway Remodelling
• Kelainan saluran napas ireversibel 
hipertrofi otot polos, hiperplasia kelenjar
mukosa, proliferasi p.d dan deposisi kljr di
membran subbasalis
• Reaksi tubuh perbaiki jaringan rusak
• Peran fibroblas dalam remodelling dan
inflamasi
PPOK
Penyebab
kematian
terbesar ke-4
di dunia pada
th 2020
Defisiensi alfa1-antitripsin
Neutrofil elastase
Stress oksidatif
Infeksi virus
Perubahan terkait usia
• Perubahan epigenetik
• Inflamasi kronik derajat rendah
• Penuaan sel
Beberapa tahun setelah berhenti merokok

Inflamasi yang dimediasi oleh sel T di paru

tetap ada

Respon imun pada patogenesis PPOK

PPOK bisa merupakan penyakit autoimun

yang dipicu asap rokok

5% PPOK bukan perokok terkait

autoimunitas organ spesifik
 Bagaimana iritan (asap rokok)
merangsang respon imun innate
masih tidak diketahui

Bukan mikroba yang memperingatkan

sistem imun tetapi stres sel dan
kerusakan jaringan (sinyal bahaya) yang
dihasilkan
 Berisi >2000 xenobiotik dan 1014 radikal bebas

Produk  ligan untuk TLR4 dan TLR2  NF-

ĸβ aktif  mediator inflamasi  aktifasi
makrofag alveolar dan neutrofil  enzim
proteolitik  bersama ROS  merusak
jaringan paru lebih jauh
 makrofag
dan sel
dendritik

sitokin dan
kemokin

kondisi
inflamasi
Merusak Merusak
produk- Meligasi
matrik sistem
produk TLR2 dan
ekstra seperti imun
TLR4
selular hyaluronate adaptif aktif
Respon awal terhadap asap rokok
Sel dendritik imatur memberi sinyal
sistem imun adaptif terhadap
datangnya patogen yang masuk atau
adanya jejas jaringan

TLR berikatan dengan ligan

Sel dendritik matur:

• ekspresikan protein MHC
• kostimulasi molekul CD80 dan CD86
 Ekspresi IL-12 oleh sel dendritik  mengaktifkan
STAT4  menginduksi sel T menjadi Th1 
menghasilkan IFN-γ

↑ sel dendritik
Ekspresi STAT4 dan
matur pada jalan
↑ sel T CD4+ yang IFN-γ berhubungan
nafas perifer 
mengekspresikan dengan derajat
terkait ekspresi
STAT4 di paru hambatan aliran
CCL20 yang banyak
udara pada PPOK
di paru
Material di dalam paru-paru
perokok: sel-sel yang stress,
rusak, nekrosis, dan sel-sel
apoptosis

Diambil sel dendritik dan

dipresentasikan oleh molekul
sel dendritik-MHC class I ke
CD8+ limfosit T

Sel T berlimpah pada paru-

paru PPOK
 Dimodulasi
oleh
Progesi dan mekanisme
beratnya imunomo-
penyakit Kegagalan
dulator ringan
ditentukan
oleh
kemampuan GOLD stadium
sel dendritik
1 atau 2
merangsang
sel T
Proliferasi sel T
• sel predominan di jalan • mempunyai target
nafas besar, kecil, dan semua sel yang
parenkim paru pada menampilkan molekul
PPOK MHC kelas I
• Jumlahnya pada paru- • Mengeluarkan ensim
paru berkaitan dengan proteolitik (perforin,
derajat obstruksi jalan granulisin, atau granzim
nafas dan emfisema A/B)  Membunuh sel
• Menyebabkan jejas dengan cara apoptosis
jaringan pada PPOK dan nekrosis  pada
paru pasien PPOK
 di jalan nafas
dan parenkim
dimediasi sitokin perokok
Th1  merangsangdengan PPOK tidak di
migrasi
transendotel sel darah.
inflamasi ke tempat
jejas

bersama sel T hasil stimulasi

CD8+, antigen yang
memerankan Mengekspresi didistribusikan
patogenesis PPOK kan STAT4 ke seluruh paru
dan IFN-γ 
stimulasi Ag
 Tidak adanya produk
di folikel Virus dan bakteri
bakteri dan virus di
menjadi penyebab
limfoid pada dalam folikel
utama eksaserbasi
menunjukkan bahwa
jalan nafas dan PPOK  memicu
sel B oligoklonal
parenkim pasien respon imun yang
muncul sebagai respon
menyebabkan
PPOK terhadap antigen paru-
kerusakan paru
paru
 : Menghasilkan
• Memperbaiki fungsi sel
imunitas adaptif
dendritik dan penyakit berat
• Predisposisi genetik (GOLD stadium 3
• Kegagalan regulasi imun atau 4)
Inflamasi paru pada PPOK berat

Self-perpetuating process

Gambaran penyakit autoimun

Respon imun adaptif pada PPOK

Respon terhadap self-Ag

Reaksi imun adaptif
 3 tipe bukti:

Sirkumstansial Indirek Direk

IgG beredar tikus disuntik

Ab melawan elastin melawan epitel endotel vena
↑Σ sel T dan dan endotel paru umbilical manusia
pada PPOK dan
sel B pada emfisema,; CD4+
paru-paru px merespon dengan
PPOK mengeluarkan ↑ Ab-dependent, cell-
IFN- γ dan IL-10 mediated cytotoxicity

Berperan dalam komplek Ag-

Ab yang tersimpan bersama
↑ respon ~ derajat komplemen di paru
emfisema, respon diblok
MHC II
 Emfisema timbul dalam
Ab melawan kaitannya dengan
endotel muncul apoptosis sel alveolar
pada tikus dan akumulasi sel CD4+
di paru.

Penelitian tikus Ab melawan endotel manusia pada

yang diinjeksi tikus menginduksi apoptosis endotel
endotel vena in vitro dan menyebabkan emfisema
umbilikal ketika ditransfer ke tikus
manusia:
Transfer sel T (yang diisolasi dari limpa tikus
yang diimunisasi dengan sel endotel manusia)
juga menyebabkan emfisema pada tikus yang
imunokompeten
 Faktor yang berperan

Regulasi Kerentanan
Lingkungan
imun genetik
Paru perokok rusak dan melepas
bahan yang menimbulkan respon
imun

Tidak semua perokok bereaksi

terhadap Ag-Ag ini dengan
intensitas bervariasi

Perbedaan pada beratnya

penyakit sebagai respon terhadap
jumlah yang sama pada paparan
asap rokok
 Mekanisme penting yang mengontrol sel T dimediasi
oleh sel T reg CD4+CD25+FOXP3

Defisiensi sel T reg mengganggu toleransi sistem imun

terhadap autoantigen dan mengarah ke penyakit imun.

Paru-paru perokok yang masih berfungsi normal,

mempunyai sel T regulator >>.

Paru-paru perokok dengan PPOK dan emfisema

mempunyai sel T regulator << dan << mRNA FOXP3
 Sel T reg meregulasi sel T pada
perokok dengan fungsi paru normal,
mencegah perkembangan reaksi
imun.

Populasi lain sel T dengan kemampuan

imunoregulator, limfosit T CD8+ γδ, juga ↑
pada perokok dengan fungsi paru normal
tetapi tidak pada perokok dengan PPOK
 Karakter penyakit autoimun: Penelitian
RA pada
kecenderungan muncul genetik pada
perokok 
keluarga hubungan
antara gen
yang terlibat
Namun, pada proses
Beberapa Maximal faktor
penelitian oksidatif dan
expiratory flow lingkungan
menunjukkan ↑ pada orang beberapa
prevalensi kembar yang (misal, mediator
obstruksi jalan merokok sesuai perokok inflamasi 
nafas di antara dengan pasangan pasif) tidak
perokok yang
tetapi tidak
kembarnya yang bisa ada gen yang
kerabat tidak merokok
pertamanya penemuan disingkirkan terkait
mengidap PPOK. yang sangat autoimunitas
mendukung yang secara
dasar penyakit langsung
genetik. diteliti.
Asap rokok juga memicu perkembangan PPOK
melalui pengaruhnya pada faktor epigenetik

Merokok bisa berperan penting pada penyakit

autoimun  mungkin dengan menginduksi
apoptosis dan mempengaruhi fungsi limfosit 
sinergis dengan faktor genetik  ↑ risiko RA
dan SLE
• Terdapat bukti bahwa autoimunitas mempunyai
peran pada patogenesis PPOK.
• Walaupun bukti sirkumstansial, langsung dan
tidak langsung peran autoimunitas pada PPOK
telah diidentifikasi, tidak ada hubungan sebab
akibat antara autoimunitas dan mekanisme
PPOK.
• Kita berharap bahwa bukti yang ditampilkan akan
merangsang penelitian untuk mengklarifikasikan
peran autoimunitas pada patogenesis PPOK.