Anda di halaman 1dari 23

HUBUNGAN KUANTITATIF

STRUKTUR-AKTIVITAS
JURUSAN FARMASI
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU
PENGETAHUAN
UNIVERSITAS GARUT
2019
Crum, Brown dan Fraser (1869)  aktivitas biologis
alkaloida alam, seperti striknin, brusin, tebain, kodein,
morfin dan nikotin akan menurun atau hilang bila
direaksikan dengan metil iodida  efek biologis suatu
senyawa () merupakan fungsi dari struktur kimianya (C).
Overton (1897) dan Meyer (1899)  efek narkosis senyawa-
senyawa yang mempunyai struktur kimia bervariasi
berhubungan dengan nilai koefisien partisi lemak/air.
Ferguson (1939)  aktivitas bakterisid turunan fenol mem-
punyai hubungan linier dengan kelarutan dalam air.
Corwin Hansch dkk (1963)  menghubungkan struktur
kimia dan aktivitas biologis obat melalui sifat-sifat kimia
fisika  kelarutan dalam lemak (lipofilik), derajat ionisasi
(elektronik), dan ukuran molekul (sterik).
Setelah itu HKSA suatu seri molekul, mulai berkembang
secara intensif. Hubungan yang baik digunakan untuk
menunjang model interaksi obat-reseptor.
Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA) 
bagian penting rancangan obat dalam usaha
mendapatkan obat baru dengan :
a. aktivitas lebih besar,
b. lebih selektif,
c. toksisitas atau efek samping lebih rendah,
d.kenyamanan yang lebih besar, e.
lebih ekonomis  faktor coba-coba ditekan sekecil
mungkin  jalur sintesis menjadi lebih pendek.

Model Pendekatan HKSA


1. Model de novo Free-Wilson
2. Model LFER Hansch
FREE-WILSON
RESPONS BIOLOGIS MERUPAKAN SUMBANGAN
AKTIVITAS
GUG
US SUBSTITUEN TERHADAP AKTIVITAS SENYAWA
Log 1/C =  S +  INDUK :

Log 1/C = logaritma aktivitas biologis


 S = total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa
induk
 = aktivitas biologis senyawa induk

Pada substitusi bermacam-macam gugus di daerah/zona


yang berbeda dari struktur senyawa induk :

Log 1/C =  An.Bn + 


 An.Bn = total sumbangan aktivitas dari n substituen dalam n zona
terhadap aktivitas senyawa induk
CONTOH MODEL DE NOVO FREE-WILSON 
HKSA TURUNAN 6-DEOKSITETRASIKLIN
TERHADAP STAPHYLOCOCCUS AUREUS
X R N(CH3)2
OH

Struktur umum :
Y CONH2
OH
OH O OH O

No. se- R X Y
nyawa Log 1/C
H CH3 NO2 Cl Br NO2 NH2 NHCOCH3

1. + + + 60
2. + + + 21
3. + + + 15
4. + + + 525
5. + + + 320
6. + + + 275
7. + + + 160
8. + + + 15
9. + + + 140
10. + + + 75
Aktivitas biologis = (R) + (X) + (Y) + 
(R), (X) dan (Y) = sumbangan aktivitas dari gugus-gugus
yang terdapat pada posisi R, X dan Y.

1. (H)R + (NO2)X + (NO2)Y +  = 60


2. (H)R + (Cl)X + (NO2)Y +  = 21
3. (H)R + (Br)X + (NO2)Y +  = 15
4. (H)R + (Cl)X + (NH2)Y +  = 525
5. (H)R + (Br)X + (NH2)Y +  = 320
6. (H)R + (NO2)X + (NH2)Y +  = 275
7. (CH3)R + (NO2)X + (NH2)Y +  = 160
8. (CH3)R + (NO2)X + (NHCOCH3)Y +  = 15
9. (CH3)R + (Br)X + (NH2)Y +  = 140
10. (CH3)R + (Br)X + (NHCOCH3)Y +  = 75
Sumbangan aktivitas substituen-substituen
terhadap aktivitas 6-deoksitetrasiklin  dihitung
menggunakan komputer Program QSAR :

No. Posisi Substituen Sumbangan


Substituen Aktivitas
1 R H 75
2 R CH3 -113
3 X Cl 84
4 X Br -16
5 X NO2 -26
6 Y NH2 123
7 Y NHCOCH3 18
8 Y NO2 -218
9 Aktivitas senyawa induk () 161
MODEL DE NOVO INI KURANG
BERKEMBANG KARENA:
1. Tidak dapat digunakan bila efek substituen bersifat
tidak linier
2. Bila ada interaksi antar substituen.
3. Memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi
substituen bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan
yang benar.

Keuntungan :
1. Dapat menguji HKSA turunan senyawa dengan
bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona.
2. Digunakan bila tidak ada data tetapan kimia fisika dari
senyawa dan uji aktivitas lebih lambat dibanding
dengan sintesis turunan senyawa.
MODEL PENDEKATAN HKSA
HANSCH
Pendekatan HKSA Hansch dinyatakan melalui persamaan regresi linier :

log 1/C = a   + b   + c  Es + d
C = kadar untuk respons biologis baku.
 ,   dan  Es = sumbangan sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterik
dari gugus terhadap sifat senyawa induk yang dapat mempengaruhi
aktivitas biologis.
a, b, c, dan d = bilangan (tetapan) yang didapat dari perhitungan
analisis regresi linier. Log P optimal (Log Po)

Pengaruh log P  kurva parabolik


(non linier) A

Log 1/C = a (log P)2 + b log P + c

Log P

log 1/C = a (  + b   + c   + d  Es + e


SIMBOL PARAMETER KETERANGAN
PARAMETER HIDROFOBIK

Log P, (log P)2 Logaritma koefisien partisi


log P =  
 2 Tetapan substituen hidrofobik Hansch-Fujita  X = log PSX - log PSH
f Tetapan fragmentasiRekker-Mannhold log P =  f
 Tetapan fragmentasiHansch-Leo
Rm Parameter kromatografi Rm = log { (1/Rf ) - 1 }
 Rm Parameter kromatografi substituen  Rm = Rm (RX) - Rm (RH)
 , log  Parameter kelarutan
log Sw Logaritma kelarutan dalam air
PARAMETER ELEKTRONIK
A. Parameter percobaan
pKa Negatif logaritma tetapan ionisasi
 pKa Perubahan negatif logaritma tetapan ionisasi
log K Tetapan keseimbanganreaksi Tetapan reaksi
t1/2 Parameter reaksi
I Potensial ionisasi
PE Polarisabilitas molar elektronik
 Polarisabilitas elektronik
 Dipol momenelektrik Sifat organik fisik
 ppm Pergeseran kimia spektra NMR
 Pergeseran kimia spektra IR
 Potensial redoks
B. Parameter semi teoritis

, 
2 Tetapan elektronik Hammett  X = pKa SX - pKa SH
m Efek elektronik substituen pada posisi meta

p Efek elektronik substituen pada posisi para


I Tetapan induktif alifatik Taft  i = 1/2 ( 3  p -  m )
* Tetapan substituen polar Taft *
 = 2,51  i
F Tetapan induktiffield  = aF + bR
R Tetapan resonansi
ER Tetapan reaksi homolitik
C. Parameter teori orbital molekul
Etot Total energi elektron dalam molekul Energi minimum konformasi
molekul
E HO MO Kemampuan donor elektron total molekul Total energi elektron mol.
ELEMO Kemampuan aseptor elektron total molekul

 Kerapatan muatan atom


q Muatan elektronik atom
SrN Superdelokalisabilitas nukleofilik Kerapatan elektron
SrE Superdelokalisabilitas elektrofilik dan energi atom
SrR Superdelokalisabilitas radikal bebas
c Koefisien orbital atom
PARAMETER STERIK
A. Parameter meruah (bulk )

MW Berat molekul
MV Volume molar
MR Refraksi molar MR = (n2 - 1) x BM / (n2 - 2) x d
P Parakor [P] = BM x ()1/4 / (D-d)
VW Volume van der Waal’s

B. Parameter sterik (true )


Es Parameter sterik Taft Es = log ( KSX/KSCH3 )a
Esc Parameter sterik terkoreksi Hancock’s Esc = Es - 0,306 ( n - 3 )
R Jarak antar atom
rav Jari-jari van derWaal’s rav = 1/2 [ rv(min) + rv(maks) ]
U Tetapan sterik Charton U = rv(min) - 1,20
L Panjang substituen (panjang aksis ikatan
antara substituen dengan molekul induk)
B1 Lebar minimal substituen Tetapan sterimol
B2 B3 B4 Lebar tambahan Verloop
B5 Lebar maksimal substituen
STATISTIK DALAM
HKSA
a. Regresi Linier

Y = aX + b
Y = aktivitas biologis (variabel tergantung)
X = parameter kimia fisika (variabel tidak tergantung)
a,b = koefisien regresi

Y = aX1 + bX2 + c
Y = aX1 + bX2 + cX3 + d
X1, X2, dan X3 = parameter-parameter kimia fisika 1, 2 dan 3.
B. REGRESI NON
LINIER
Y = a(X)2 + bX + c
Y = - a(X)2 + bX + c
Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter :
Y = - a(X1)2 + bX1 + cX2 + d
Y = - a(X1)2 + bX1 + cX2 + dX3 + e

Perhitungan analisis regresi dapat dilakukan dengan


menggunakan Program Komputer :
QSAR / SPSS / STATGRAPHICS / SIGMASTAT / MINITAB
/ STATISTIKA dll.
CONTOH HKSA MODEL
HANSCH
1) Hubungan linier antara aktivitas biologis dengan log P
log 1/C = a log P + b
Sistem Biologis Tipe Senyawa a b n r s

Penghambatan S. aureus ROH 0,67 0,07 9 0,964 0,112

Koefisien fenol, S. typhosa ROH 1,02 -1,54 15 0,996 0,090

Narkosis, tad poles ROH 1,28 0,59 7 0,999 0,055

Koefisien fenol, S. aureus 4-Alkilresorsinol 0,91 -1,10 8 0,952 0,409

Hipnosis, tikus Arilalkilurea 0,55 2,42 23 0,943 0,116


2) Hubungannonlinier antara aktivitas biologis dengan logP
log 1/C = a (log P)2 + b log P+ c
Sistem Biologis Tipe Senyawa a b c n r s

Koefisien fenol, S. aureus Ester 4-OH asam benzoat -0,17 1,78 -2,20 8 0,997 0,066

Koefisien fenol, S. typhosa 4-Alkilresorsinol -0,20 1,77 -1,87 10 0,982 0,180

Lokalisasi dalam otaktikus Asam benzenboronat -0,53 2,47 -1,05 14 0,915 0,214

Hipnosis, tikus, MED Barbiturat -0,55 1,80 2,10 15 0,855 0,124

Hipnosis, kelinci, MED Tiobarbiturat -0,33 2,22 0,60 10 0,958 0,101

3) Hubungan nonlinier antara aktivitas biologis dengan  dan 


log 1/C = a ( )2 + b  + c  + d
S istemBiologis Tipe Senyawa a b c d n r s

Penghambatan S. aureus Kloramfeniko -0,54 0,48 2,13 0,22 9 0,945 0,264


l
Penghambatan E. coli Kloramfenikol -0,68 0,31 1,36 0,79 10 0,818 0,555
HSA TURUNAN
KLORAMFENIKOL
OH O
Struktur umum: R CH CH NH C CHCl 2
CH 2 OH

No. R   Log A Log A


(pengamatan) (perhitungan)

1 -NO2 0,71 0,06 2,00 1,77


2 -CN 0,68 -0,31 1,40 1,47
3 -SO2CH3 0,65 -0,47 1,04 1,27
4 -CO2CH3 0,32 -0,04 1,00 0,89
5 -Cl 0,37 0,70 1,00 1,08
6 -NN-C6H5 0,58 1,72 0,78 0,69
7 -OCH3 0,12 -0,04 0,74 0,46
8 -NHCO-C6H5 0,22 0,72 0,40 0,76
9 -NHCOCH3 0,10 -0,79 -0,30 -0,28
PERHITUNGAN ANALISIS REGRESI NON
LINIER  PERSAMAAN TERBAIK SBB:
Log A = - 0,54 ()2 + 0,48  + 2,13  + 0,22
( n = 9; r = 0,945; S = 0,264; F = 13,84 )
Dari persamaan di atas disimpulkan :
1. Ada hubungan parabolik yang bermakna antara sifat elektronik
() dan lipofilik () dari gugus R turunan kloramfenikol dengan
aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus 
pengaruh sifat elektronik > lipofilik.
2. Kloramfenikol (R = NO2) mempunyai aktivitas antibakteri
terhadap Staphylococcus aureus yang optimal.
3. Untuk mendapatkan senyawa turunan kloramfenikol baru
dengan aktivitas optimal, harus diperhatikan agar substituen R
bersifat penarik elektron kuat atau nilai  (+) relatif besar, dan
mempunyai sifat lipofilik lemah atau nilai  (+) relatif rendah.
 OBAT
Hansch dkk.HSA efek penekan
PENEKAN SSPSISTEM
ideal dicapai
SARAF bila senyawa
mempunyai nilai P oktanol-air PUSAT
= 100/1 atau nilai log P = 2.
Struktur obat sedatif dan hipnotik mengandung :

1. Bagian molekul non ionik yang sangat polar, dengan nilai  (-) besar.
2. Gugus hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi, yang bersifat non polar,
dengan nilai  berkisar antara 1-3.
Contoh: Turunan barbiturat (amobarbital)
Substituen Nilai 
O
NH
O (-) 1,35
H3 CH2 C
O N O
NH H
H3 C CHCH2 CH2 H3CH2C (+) 1,00
CH3 O N O
H H3C CH CH2CH2 (+) 2,30
CH3
Amobarbital
Log P (   ) = (+) 1,95
HSA TURUNAN FENOL

Yasuda  hubungan perubahan struktur dan aktivitas penghambatan


spora Bacillus subtilis (Log 1/I50) dengan nilai log P dan pKa turunan fenol

Log 1/I50 = 0,43 Log P + 1,84 [1]


( n = 39; r = 0,747; S = 0,496; F = 46,6 )

Log 1/I50 = 0,49 Log P + 0,13 pKa + 0,58 [2]


( n = 39; r = 0,830; S = 0,416; F = 39,9 )

Log 1/I50 = 1,13 Log P - 0,1 (Log P)2 + 0,89 [3]


( n = 39; r = 0,874; S = 0,363; F = 58,0 )

Log 1/I50 = 1,08 Log P - 0,09 (Log P)2 + 0,1 pKa + 0,07 [4]
( n = 39; r = 0,913; S = 0,305; F = 58,3 )
HSA TURUNAN ASAM BENZEN BORONAT

Hansch  HSA antitumor turunan asam benzen boronat [


R-C6H5-B(OH)2 ]  ada hubungan bermakna antara sifat
lipofil (  ) turunan asam benzen boronat dengan kadar
obat dalam otak ( log C )

Log C = - 0,540 ( )2 + 0,765  + 1,505


( n = 14; r2 = 0,857; S = 0,214 )

Gugus asam boronat yang bersifat elektron donor atau nilai


 (-), memudahkan interaksi obat dengan jaringan tumor
yang kekurangan elektron  lokalisasi selektif turunan
asam benzen boronat dalam jaringan tumor di otak
tergantung pada sifat lipofil dan elektronik senyawa.
Bila dilakukan radiasi dengan sinar neutron, senyawa akan
melepaskan radiasi  dengan energi tinggi  merusak
jaringan tumor otak.
Dalam HKSA, model Hansch lebih berkembang
dan lebih banyak digunakan dibanding model de
novo Free-Wilson oleh karena :
1. Lebih sederhana.
2. Konsepnya secara langsung berhubungan dengan
prinsip-prinsip kimia fisika organik yang sudah ada.
3. Dapat untuk hubungan linier dan non-linier
4. Data parameter sifat kimia fisika substituen sudah
banyak tersedia dalam tabel-tabel.
5. Penggunaan pendekatan model Hansch telah
banyak dapat menjelaskan hubungan struktur dan
aktivitas suatu turunan obat.
-- TERIMA KASIH --

Anda mungkin juga menyukai