Anda di halaman 1dari 50

FORMULASI TABLET

LEPAS LAMBAT
Sediaan tablet yang dirancang untuk memberikan aktivitas terapeutik diperlama
dengan cara pelepasan obat secara terus-menerus selama periode tertentu
dalam sekali pemberian
Keuntungan dan kekurangan sediaan lepas lambat
Keuntungan
1. Frekuensi pemberian obat untuk mendapatkan efek tertentu berkurang
2. Efek terapetik yang diperoleh lebih lama
3. Lebih disukai dibanding sediaan konvensional karena lebih efisien
4. Efek merugikan dari obat dapat ditekan karena berkurangnya frekuensi
pemberian obat (tidak ada fluktuasi kadar obat dalam darah)

Kekurangan
1. Biaya produksi lebih tinggi sehingga harga obat lebih mahal
2. Kemungkinan terjadinya keracunan obat lebih besar dibandingkan
sediaan konvensional. Hal ini disebabkan karena absorpsi obat yang
diperlama kadang-kadang diikuti dengan eliminasi obat diperlambat.
3. Jika sediaan gagal memberikan pelepasan diperlambat, maka
konsentrasi toksik dari obat dapat terlampaui
4. Ukuran tablet kemungkinan lebih besar. Hal ini menyulitkan terutama
untuk pasien yang tidak daoat menelan obat
Aspek farmakodinamik
Tujuan utama pengembangan sediaan lepas lambat adalah untuk
mempertahankan konsentrasi zat aktif dalam darah pada konsentrasi efektif.

Aspek biofarmasi
Informasi sifat biofarmasi zat aktif merupakan hal penting dalam pengembangan
sediaan lepas lambat. Aspek biofarmasi meliputi:
- lokasi utama di mana obat diabsorpsi
- kecepatan absorpsi
- waktu paruh eliminasi obat
- apakah absorpsi non-linier dikarenakan penjenuhan absorpsi obat, first pass
effects, atau yang lain
- apakah eliminasi yang tidak linier dikarenakan penjenuhan metabolisme
- inaktivasi atau metabolisme obat dalam tubuh
TUJUAN
MENGURANGI FREKUENSI PENGGUNAAN OBAT
KENYAMANAN DALAM PENGGUNAAN OBAT
MENINGKATKAN KEPATUHAN PASIEN MEMINUM OBAT
Produk pelepasan terkendali menawarkan beberapa
keuntungan, antara lain: mempertahankan kadar obat
dalam plasma, memperkecil toksisitas, menurunkan efek
samping akibat fluktuasi kadar obat, frekuensi
pemberian obat sekali sehari dan menjamin terapi
optimum (Ninama, et al., 2015).

Sediaan konvensional dirancang untuk melepaskan zat


aktif dengan segera sehingga diabsorbsi ke dalam
sirkulasi sistemik dengan cepat dan sempurna.
Sebaliknya Sediaan Pelepasan Terkendali dirancang
untuk melepaskan zat aktif secara lambat dibandingkan
dengan sediaan konvensional (Mandhar, dan Joshi,
2015).
HAL YANG HARUS DIPERHATIKAN

TUJUAN PENGOBATAN
SIFAT BAHAN AKTIF
PEMILIHAN BAHAN
TUJUAN PENGOBATAN
ANTIBIOTIK:
 DOSIS KUURREGIMEN DOSIS
 JANGKA PANJANGTBC

ANTIASMA
 TIDAK SESAAT

OBAT-OBAT PEMELIHARAAN
 DIABETES
 DARAH TINGGI
SIFAT BAHAN AKTIF
T1/2 PENDEK
ABSORPSI CEPAT ELIMINASI CEPAT
JNEDELA TERAPI SEMPIT
METODE FORMULASI
LEPAS LAMBAT (SLOW RELEASE)
LEPAS TERKENDALI (CONTROLLED RELEASE)
LEPAS TERJADWAL (TIME RELEASE)
PEMILIHAN BAHAN
MEMPERLAMBAT PELEPASAN ZAT AKTIF
MENAHAN PELEPASAN ZAT AKTIF
MEMPERLAMBAT ELIMINASI
Sustained release, sustained action,
prolonged action, controlled release,
extended release, depot release adalah
istilah untuk mengidentifikasi sistem
penyampaian obat yang dirancang untuk
mencapai efek terapi berkepanjangan oleh
obat yang terus melepaskan selama
jangka waktu setelah pemberian dosis
obat tunggal. Profil pelepasan obat
secara in vivo dapat dilihat seperti
Gambar 1 (Kakar, et al.,2014).
Range Terapi
Faktor-faktor yang harus dikaji dalam strategi pengembangan sediaan lepas lambat
Pertimbangan sifat obat

 Sifat merugikan dari obat yang mempengaruhi sediaan lepas lambat

 Sifat fisikokimia
Ukuran dosis
Jika dosis oral > 0.5 g, maka obat tsb bukan merupakan kandidat yang baik
untuk dibuat sediaan lepas lambat karena ukuran produk akan sangat
besar.
Kelarutan dalam air
Obat yang sangat mudah larut dalam air sangat tidak sesuai untuk sediaan
lepas lambat sedangkan obat yang sangat sukar larut air akan sulit
dimasukkan ke dalam sistem lepas lambat. Batas bawah kelarutan obat
adalah 0.1 mg/ml.
Koefisien partisi
Obat yang sangat lipofilik atau hidrofilik ( koefisien partisinya sangat
ekstrim) akan memberikan fluks ke dalam jaringan sangat lambat atau
sangat cepat (yang selanjutnya terjadi penumpukan obat dalam jaringan)
merupakan golongan obat yang tidak sesuai untuk lepas lambat.
Stabilitas obat
Obat yang tidak stabil dalam GI akan menyulitkan jika dibuat lepas lambat
karena obat tersebut harus berada dalam GI pada waktu cukup lama.
 Sifat biologi
Absorpsi
Obat yang absorpsinya lambat atau diabsorpsi dengan kecepatan
absorpsi yang bervariasi merupakan kandidat yang kurang baik untuk
sediaan lepas lambat. Untuk sediaan lepas lambat oral, batas bawah
tetapan kecepatan reaksi adalah 0.25/jam dengan anggapan waktu transit
dalam GI 10 -12 jam).
Distribusi
Obat dengan volume distribusi nyata tinggi, yang selanjutnya
mempengaruhi kecepatan eliminasi obat, merupakan kandidat yang
kurang baik untuk sediaan lepas lambat.
Metabolisme
Sistem lepas lambat yang dimetabolisme selama kecepatan metabolisme
merupakan golongan yang tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat
Lama aksi
Waktu paruh biologi (lama aksi obat) merupakan faktor utama yang harus
dipertimbangkan jika akan merancang sediaan lepas lambat. Obat dengan waktu
paruh panjang (> 12 jam) dan dosis efektif besar atau waktu paruh pendek (< 1
jam) tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat.
Terapetik
Obat dengan rentang terapetik pendek memerlukan kontrol dosis dalam darah
tepat tidak sesuai untuk sediaan lepas lambat, karena berisiko tinggi
terjadinya efek toksik.
Beberapa obat yang tidak sesuai diberikan untuk sediaan lepas lambat

Obat Karakteristik
Riboflavin, garam-garam fero Tidak efektif diabsorpsi di usus bagian bawah
Penisilin G, furosemid Diabsorpsi dan diekskresi dengan cepat, t1/2
pendek (< 1 jam)

Diazepam, fenitoin t1/2 panjang (> 12 jam)

Sulfonamid Dosis besar

Fenobarbital, digitoksin Aksi kumulatif dan efek samping yang tidak


diinginkan, terapetik indeks rendah
Griseofulvin Tidak jelas keuntungan yang dicapai
dengan sistem lepas lambat
Mekanisme lepas lambat

Pelepasan obat yang diperlukan harus mengikuti pelepasan orde 0, yaitu


kecepatan pelepasan obat tidak dipengaruhi oleh konsentrasi obat.
Rumus pelepasan obat orde 0:

dC 0 dM = kr0
= kr atau dalam jumlah dinyatakan dengan
dt dt

Kadang-kadang sulit mencapai pelepasan obat konstan, dan seringnya yang


terjadi adalah pelepasan lambat orde 1.
Untuk memperoleh orde 0, dilakukan modifikasi sediaan dan beberapa
mekanisme pelepasan:
1. Difusi
Adalah proses perpindahan molekul dari larutan dengan konsentrasi tinggi ke
konsentrasi rendah
Hukum pertama Fick tentang difusi menyatakan bahwa difusi obat melintas
membran sebanding dengan penurunan konsentrasi di luar membran difusi.
dC
J = -D
dx
J = fluks obat (jumlah/luas-waktu)
D = koefisien difusi (luas/waktu)
C = konsentrasi
X = jarak

Jika polimer tidak larut air, maka kelarutan obat dalam membran merupakan faktor
penting yang mendorong terjadinya difusi melintas membran.
Sedangkan jika membran merupakan polimer larut air, sebagian polimer akan
terlarut membentuk saluran-saluran yang merupakan panjang lintasan difusi yang
bersifat konstan.

membran
Reservoir obat

Pelepasan obat melalui kontrol difusi melintas membran polimer tidak larut air
Membran polimer

Pori yang dihasilkan akibat


reservoir pelarutan sebagian membran
obat polimer

Pelepasan obat melintasi pori


dari membran polimer

Pelepasan obat melalui kontrol difusi melintas membran polimer larut air
2. Disolusi
Obat disalut dalam bahan polimerik dan kecepatan disolusi polimer menentukan
kecepatan pelepasan obat

membran reservoir

kontrol disolusi dari pelepasan obat melalui ketebalan


dan kecepatan disolusi barrier membran salut
Kontrol disolusi pelepasan obat melalui erosi inti polimer atau salut polimer
3. Osmosis
Penempatan membran semipermeabel di sekeliling tablet, partikel atau
larutan obat, membolehkan pembentukan perbedaan tekanan osmotik
antara bagian dalam dan bagian luar tablet sehingga memompa larutan obat
keluar dari tablet melalui celah kecil dan memberikan sifat pelepasan obat
yang diperlama.
Faktor penentu mekanisme ini adalah kemampuan larutan obat menarik air
melalui membran semipermeabel dengan cara osmosis. Karena larutan obat
terkandung dalam sistem yang cukup rigid, larutan obat tersebut dapat
dipompa keluar dari tablet atau partikel pada tetapan kecepatan yang
terkendali. Jika lubang yang diciptakan pada permukaan salut kecil maka
aktivitas obat dapat dipertahankan selama waktu tertentu.
Oros® is a good example of an elementary osmotic pump
A two-compartment osmotic pump contains a salt layer that expands when
hydrated.
Jenis sediaan lepas lambat

1. Tablet matriks
Dalam sistem matriks, obat dicampur dengan polimer dalam keadaan
kering. Kecepatan pelepasan obat ditentukan oleh jenis dan konsentrasi
polimer yang digunakan. Konsep sistem matriks terutama sesuai untuk
obat-obat dosis rendah. Eksipien bersifat hidrofilik maupun hidrofobik
dapat ditambahkan untuk mempengaruhi profil pelepasan obat melalui
cara difusi atau erosi. Contoh polimer yang digunakan dalam sistem
matriks misalnya Eudragit®. Konsentrasi yang biasa digunakan adalah
antara 10 – 50%.

Tablet sistem matriks dapat dibuat dengan:

- Kempa langsung, dengan Eudragit®S 100 dan Eudragit® RS PO.


- Granulasi basah melalui dispesi polimer dalam air. Polimer yang dapat
digunakan misalnya Eudragit® L 30 D-55 dan Eudragit® NE 30 D.
Metode granulasi basah digunakan untuk zat aktif dosis tinggi dan yang
larut cepat dalam air.
A schematic of the monolithic devices.
A typical oral tablet is a good example of swelling-controlled devices
Sumber: degussa (Rohm pharma polymers
Pelepasan zat aktif dari tablet matriks dalam cairan lambung mula-mula terjadi
melalui difusi melalui pori, di mana secara bertahap tablet tererosi dan
selanjutnya hancur perlahan-lahan. Faktor yang mempengaruhi kecepatan
pelepasan obat adalah ukuran partikel, dosis, kelarutan obat, jenis dan
konsentrasi matriks, porositas dan perilaku penghancuran tablet.
Beberapa matriks yang digunakan untuk tablet matriks

Karakteristik matriks bahan

Inert dan tidak larut polietilen


PVC
kopolimer metil akrilat-metakrilat
etilselulosa
Erosif dan tidak larut lemak karnauba
- stearilalkohol, as.stearat, PEG
lemak kastor
- PEG monostearat
trigliserida
Hidrofilik metilselulosa, HEC, HPMC, Na CMC
karboksipolimetilen, galaktomanosa,
Na alginat
2. Sediaan partikel ganda (multiparticulate dosage form)

Yaitu sediaan lepas lambat yang bahan aktifnya terbagi ke dalam banyak
satuan individu, yang disebut subunit. Sepanjang obat yang tidak terlarut
masih ada dalam inti, maka pelepasan obat akan berlangsung pada
kecepatan tetap, mengikuti reaksi orde 0. Setelah seluruh obta terlarut, maka
kecepatan pelepasan akan berubah ke orde 1.
Keuntungan sediaan multipartikel adalah dapat mempertahankan
ketersediaan hayati dan pelepasan obat sesuai yang diinginkan.

mikroenkapsulasi
proses di mana partikel-partikel kecil atau tetesan-tetesan yang diselimuti
oleh salut homogen (mikrokapsul) atau dengan matrik polimer (mikrosfer).
Bahan penyalut yang digunakan misalnya polimer golongan metakrilat:
Eudragit® NE 30 D, Eudragit® RL 30 D, Eudragit® RS 30 D.

Mekanisme pelepasan obat

Reservoir devices have a coating that controls the release rate


The polymer erodes or degrades to release drug molecules in degradable
devices.
Sediaan multipartikel biasanya diformulasi dalam kapsul keras.

Multipartikel dapat juga dicetak menjadi tablet

Jika partikel-partikel bersalut dicetak menjadi tablet, maka sejumlah salut


akan robek/retak selama proses pencetakan. Akan tetapi kerusakan film ini
dengan segera membentuk struktur matriks yang berperan memperlambat
pelepasan obat. Jika film cukup stabil dan fleksibel serta gaya mekanik yang
dipaparkan pada partikel-partikel bersalut dikurangi dengan menambahkan
pengisi, pengikat dan penghancur, maka partikel bersalut tersebut dapat
dicetak menjadi tablet lepas lambat.
Jadi ada persyaratan khusus untuk tablet lepas lambat dengan sistem
multipartikel, yaitu:

Memerlukan pengaturan yang teliti tentang parameter fisikokimia dari


bahan inti, formulasi salut dan eksipien untuk tablet

- Salut film harus cukup elastis terhadap gaya kompresi

- eksipien yang ditambahkan untuk pencetakan tablet harus punya


kompresibilitas tinggi dan harus mampu mengisi antar-ruang antara partikel-
partikel dalam masa tablet dan mempertahankan bagian-bagian yang
menyebabkan penggabungan salut
Gambar di atas membandingkan kinetika pelepasan pelet teofilin yang
disalut dengan 12% Eudragit® RL 30 D dan Eudragit® RS 30 D (4:6), dengan
tablet (dari pelet teofilin) yang hancur dalam waktu < 5 menit. Eksipien
(45%) yang ditambahkan dalam proses pencetakan tablet adalah avicel pH
102, corn starch, dan Mg stearat.
Perhitungan dosis
Secara umum dosis dalam sediaan lepas lambat terdiri dari:
1. Dosis awal (inisial dosis), Di
Dirumuskan:

Di = DB – DM . (kr1 Tp)

2. Dosis pemeliharaan (maintenance dose), DM


Dirumuskan:
DM = (kel. BD)/kr1

Sehingga dosis total = Di + DM

kel = tetapan kecepatan eliminasi obat


Tp = waktu yang diperlukan untuk mencapai koncentrasi maksimum dalam darah
BD = konsentrasi terapetik
DB = dosis tunggal yang harus tersedia dalam darah
kr1 = konstanta pembebasan dari fase depot
FORMULASI TABLET
MATRIKS
1. Delayed release (DR)
Delayed-release atau pelepasan tertunda menunjukkan bahwa obat ini tidak
dibebaskan segera tetapi dilepaskan saat tertentu. Delayed release adalah pelepasan
yang berulang dari satu atau lebih dosis berselang obat digabungakan ke dalam
bentuk dosis tunggal. Contoh Delayed-release termasuk repeat action tablet dan
kapsul, dan tablet salut enterik dimana waktu pelepasan dicapai melalui lapisan
penghalang. Delayed-release dimaksudkan untuk menahan cairan lambung tetapi
hancur dalam cairan usus.
2. Repeat Action (RA)
Repeat action menunjukkan bahwa dosis individual dilepaskan segera setelah
pemberian dan dosis kedua atau ketiga dilepaskan pada interval berselang.
3. Extended Release (ER)
Extended release mengacu pada pelepasan lambat dari obat sehingga konsentrasi
plasma dipertahankan pada tingkat terapi untuk jangka waktu tertentu, biasanya 8
dan 12 jam.
4. Prolonged Release (PR)
Prolonged release menunjukkan bahwa obat disiapkan untuk penyerapan
selama periode yang lebih lama dari bentuk sediaan konvensional.
5. Controlled Release (CR)
•Controlled release melepaskan obat konstan sehingga memberikan konsentrasi
obat dalam plasma tetap setiap waktu. Sistem pemberian dari obat
disampaikan dengan laju yang telah ditentukan untuk jangka panjang.
•Istilah controlled release, prolonged release, sustained atau slow release dan long-
acting telah digunakan secara sinonim dengan extended release (Bhowmik, et al.,
2012).
6. Sustained Release (SR)
Sustained release menunjukkan pelepasan terhambat, berkepanjangan atau
pelepasan lambat untuk jangka waktu lama. Sistem pelepasan berkelanjutan
hanya memperpanjang terapi obat untuk jangka waktu lama (Bhowmik, et al.,
2012).
7. Pulsatile release
Pulsatile release melibatkan pelepasan sejumlah terbatas obat pada interval
waktu yang berbeda yang diprogram ke dalam produk obat (Singhvi dan
Singh, 2011).
8. Timed release
Timed release digunakan untuk mendapatkan pelepasan dengan jeda waktu sekitar
4-5 jam. Sediaan dilapisi selulosa asetat ftalat untuk memberikan perlindungan
asam lambung. Lapisan menyebabkan keterlambatan pelepasan obat, menunda
pelepasan obat di usus halus. Waktu pelepasan obat dikendalikan sehingga dapat
terhambat hingga 5 jam menargetkan obat untuk usus besar.
Laju Pelepasan Obat
1. Model Orde Nol
•Orde Nol merupakan model yang ideal pelepasan
obat dalam rangka mencapai aksi farmakologis
berkepanjangan. Obat didisolusi dari bentuk sediaan
dan melepaskan obat secara perlahan diwakili oleh
persamaan berikut (Bhowmik, et al., 2012):
Qt = Qo + Ko t
•Dimana Qt merupakan jumlah obat dalam waktu t,
Qo sebagai jumlah awal obat dalam larutan dan Ko
adalah konstanta pelepasan orde nol
•Sediaan memiliki pelepasan orde nol akan melepaskan
zat aktif dengan kecepatan konstan. Peningkatan
konsentrasi obat berbanding lurus dengan waktu
(Aiache, 1993). Data pelepasan obat yang diperoleh
secara in vitro diplot sebagai jumlah kumulatif obat
terlepas terhadap waktu dan dihasilkan grafik linear jika
kondisi yang ditetapkan terpenuhi seperti Gambar 2
(Lokhandwal, et al., 2013)
•Model orde nol dapat digunakan untuk menggambarkan
disolusi obat dari beberapa jenis modifikasi bentuk
pelepasan sediaan obat, seperti beberapa sistem
transdermal, matriks tablet dengan obat yang kelarutan
rendah, sistem osmotik, dll (Ramteke, dkk., 2014).
Gambar 2. Pelepasan Model Orde Nol Fomulasi Obat
Sustained Release.
2. Model Orde Satu
•Wagner mengasumsikan bahwa luas permukaan
terpapar dari tablet menurun secara eksponensial dengan
waktu selama proses disolusi yang menunjukkan bahwa
pelepasan obat dari sebagian besar tablet lepas lambat
dapat dijelaskan oleh kinetika orde Satu. Persamaan
yang menggambarkan kinetika orde satu adalah
(Ramteke, dkk., 2014):
log Qt = logQ0 + (K1/2.303).t
•Dimana, Q adalah fraksi obat yang dilepaskan pada
waktu t dan k1 adalah konstanta pelepasan obat orde
pertama. Plot logaritma fraksi obat terhadap waktu akan
linear jika pelepasan mememnuhi kinetika pelepasan
orde satu seperti Gambar 3 (Shaikh, et al., 2015).
Gambar 3. Pelepasan Model Orde Satu Fomulasi Obat Sustained Release
3. Model Higuchi
•Kinetika pelepasan obat yang diselidiki oleh T. Higuchi
sering disebut orde Higuchi. Orde Higuchi. Model
Higuchi mendefinisikan ketergantungan linear dari
fraksi aktif yang dilepaskan per unit (Q) dari akar
kuadrat waktu.
Q = K2t½
•Dimana, K2 adalah konstanta laju pelepasan. Plot fraksi
obat yang dilepaskan terhadap akar kuadrat waktu akan
linear jika pelepasan mengikuti persamaan Higuchi,
seperti Gambar 4. Persamaan ini menjelaskan pelepasan
obat sebagai proses difusi berdasarkan hukum Fick
(Shaikh, et al., 2015).
Gambar 4. Pelepasan Model Higuchi Fomulasi Obat Sustained Release
4. Model Hixson-Crowell
•Hixson-Crowell (1931) memahami bahwa luas
permukaan partikel sebanding dengan akar kubik
volume yang berasal dari persamaan yang dijelaskan
dengan cara berikut:
Qo1/3 - Qt1/3 = Ks t
•Dimana Qo adalah jumlah awal obat dalam bentuk
sediaan farmasi. Qt adalah jumlah sisa obat bentuk
sediaan farmasi pada waktu t. Ks adalah konstanta
menggabungkan hubungan volume permukaan. Plot akar
pangkat tiga fraksi obat yang tersisa terhadap waktu
akan linear jika pelepasan mengikuti persamaan Hixson-
Crowell, seperti Gambar 5,. (Shaikh, et al., 2015).
Gambar 5. Pelepasan Model Hixson-Crowell Fomulasi Obat Sustained Release
5. Model Korsemeyer-Peppas
•Korsemeyer et al. (1983) menurunkan hubungan yang menggambarkan
pelepasan obat dari sistem polimer dengan persamaan sebagai berikut
(Ramakrishna, et al., 2012):
Qt/Qo = Ktn
•Dimana Qt/Qo adalah fraksi obat yang dilepaskan pada waktu t, K
adalah konstan kinetik yang dilengkapi karakteristik struktural dan
geometris sistem penyampaian. n adalah eksponen difusi yang
menunjukkan mekanisme transportasi obat melalui polimer. Eksponen
pelepasan n ≤ 0,5 untuk Fickian difusi dilepaskan dari slab (matriks
non swellable); 0,5 < n < 1.0 untuk pelepasan non-Fickian (anomali),
ini berarti bahwa pelepasan obat diikuti kedua difusi dan dikendalikan
mekanisme erosi dan n = 1 untuk pelepasan orde nol.
•Untuk mempelajari kinetika pelepasan, data yang diperoleh dari
penelitian in vitro pelepasan obat yang diplot sebagai log persentase
kumulatif pelepasan obat terhadap log waktu seperti Gambar 6.
Log Persen Kumulatif
Pelepasan Obat

Gambar 6. Pelepasan Model Korsemeyer-Peppas Fomulasi Obat Sustained Release

Anda mungkin juga menyukai