SENYAWA-SENYAWA YANG

BERPERAN SEBAGAI
AGONIS, ANTAGONIS DAN
ALOSTERIK INHIBITOR

OLEH :
DESRIANI (O1A115082)
 POKOK PEMBAHASAN

A
• Agonis

• Antagonis
B

• Allosterik inhibitor
C
 POKOK PEMBAHASAN
(agonis)

Journal Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2017

(Takehiko Iwakia, Yuji Nakamurab, Taisaku Tanakaa, Yasuyuki

Ogawab, Osamu Iwamotob, Yoshihiko Okamuraa, Yumi Kawaseb,
Mayumi Furuyaa, Yoshiaki Oyamaa, Takahiro Nagayamab)

“Discovery and SAR of a novel series of Natriuretic Peptide

Receptor–A (NPR–A) Agonists”
 PENCARIAN DAN PENEMUAN SENYAWA SERI BARU
SEBAGAI AGONIS NATRIURETIC PEPTIDE RECEPTOR-A
(NPR-A)

Atrial natriuretic peptide (ANP) adalah hormon

kardiovaskular yang terdiri dari 28 asam amino, ANP
disekresikan dari atrium jantung dan berikatan dengan
reseptor peptida natriuretik-A (NPR-A).

ANP dan NPR-A secara dimer menyebabkan

perubahan konformasi pada domain siklik guanylyl
intraseluler dan mengaktivasi enzim aktivasi.

HANP®(Human ANP) adalah salah satu obat

kardiovaskuler dengan pemanfaatan ANP, namun memiliki
waktu cklirens yang cepat dari tubuh.
 ANP (Atrial natriuretic
peptide )

molekul yang dapat meniru aksi dari ANP ini dengan

pendekatan dimerirasi

1. Optmalisasi siklik guanosin

monofosfat (cGMP) pada 2. Derivatif kuinazolin berdasarkan
turunan thienopyrimidine laporan bahwa cincin benzena bisa
turunan 2 dan 3 untuk dianggap setara dari cincin thiophene.
meningkatkan aktivitas agonistik
 1. SENYAWA AGONIS
RESEPTOR NPR-A

1. Triazine
2. Thienopyrimidine 2
3. Thienopyrimidine 3

Siklik guanosin
monofosfat (cGMP)
1. SENYAWA AGONIS
RESEPTOR NPR-A
 1. SENYAWA AGONIS
RESEPTOR NPR-A

Evaluasi aktivitas agonistik NPR-

A9 dari senyawa 13b-15b dan 18-
20 menggunakan sel CHO
manusia yang mengekspresikan
NPR-A
2. SENYAWA AGONIS RESEPTOR NPR-
A (derivatif kuinazolin)

perancangan derivatif kuinazolin berdasarkan

laporan bahwa cincin benzena bisa dianggap
setara dari cincin thiophene
2. SENYAWA AGONIS RESEPTOR NPR-
A (derivatif kuinazolin)
2. SENYAWA AGONIS RESEPTOR NPR-
A (derivatif kuinazolin)
 KESIMPULAN

Turunan kuinazolin menunjukkan aktivitas agonistik yang lebih

baik dibanding turunan thienopyrimidine. Dari struktur optimalisasi
senyawa kuinazolin, bagian dasar dan kelompok fenil pada posisi 6 pada
cincin kuinazolin ditemukan memiliki aktivitas agonistik yang tinggi.
Senyawa kuinazolin baru (48) menunjukkan aktivitas agonis kuat
terhadap NPR-A dengan nilai EC50 0,073 μM yaitu 350 kali lipat lebih
tinggi dari pada senyawa triazina 1, senyawa 48 memiliki bobot molekul
lebih kecil (518 g / mol) dan lebih sedikit atom nitrogen.
Diharapkan senyawa ini menjadi alat yang berguna untuk
mengatasi penyakit kardiovaskular seperti fibrosis jantung, hipertrofi dan
gagal jantung kronis.
KESIMPULAN
 POKOK PEMBAHASAN
(angonis)

Journal Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2017

(Noriki Kutsumuraa, Yasuaki Koyamab, Yasuyuki Nagumoa,

Ryo Nakajimaa, Yoshiyuki Miyatac, Naoshi Yamamoto,
Tsuyoshi Saitoh, Naoko Yoshida, Satoshi Iwata, and Hiroshi
Nagasea)

“Antitrichomonal activity of opioid receptor antagonists,

7-benzylidenenaltrexone derivatives”
 Aktivitas antitrikomonal derivatif
7-benzilidenenaltrexone sebagai antagonis
reseptor opioid

Mayor trikomoniasis adalah salah satu infeksi menular

seksual (IMS) yang disebabkan oleh parasit protozoa
Trichomonas vaginalis. Gejala utama (vaginitis, cervicitis, sakit
kelamin dan gatal, atau peradangan uretra)

1-(2-Hidroksietil)-2-metil-5-nitroimidazol (metoronidazol) adalah

obat terapi standar untuk trikomoniasis. Metronidazol diaktifkan melalui
transfer elektron tunggal dari ferredoxin ke grup nitro, akting sebagai radikal
anion sitotoksik dalam hidrogenosom di trikomoniasis.

reseptor opioid (DOR) antagonis, 7-benzilidenenaltrexone (BNTX)

dan turunannya memiliki aktivitas antitrichomonal. Sehingga dalam
penelitian ini diamati struktur turunan BNTX dan afinitas serta aktivitas
antitrikomonalnya pada reseptor opioid (DOR).
 Sintesis turunan BNTX
(7-benzilidenenaltrexone)

1. Secara struktural, bagian stirena dari 2a diubah menjadi tersubstitusi

arilidena.
2. Sintesis Derivatif BNTX reduktif 3a-c dari 2a-c untuk mengkonfirmasi
efeknya dengan kehadiran atau tidak adanya struktur akseptor Michel.
Hasil Sintesis turunan BNTX
(7-benzilidenenaltrexone)
 Hasil Sintesis turunan BNTX
(7-benzilidenenaltrexone)

Hasil uji pengikatan menunjukkan bahwa senyawa 2 dengan aktivitas

antitrikomonal aktif tinggi yang dimiliki relatif afinitas yang lebih tinggi untuk
DOR (1,80 nM ~ 83,9 nM). Namun, mereka juga menunjukkan afinitas tinggi
untuk keduanya? reseptor opioid (MOR) dan ? reseptor opioid (KOR). Karena
itu, berbagai standar opioid ligan dievaluasi untuk efek antitrichomonal (nilai
MIC) untuk menguji korelasi antara aktivitas antitrikomonal dan afinitas untuk
reseptor opioid, gugus hidroksi fenolik dan ikatan rangkap Kerangka morphinan
adalah kelompok fungsional penting untuk aktivitas antitrikomonal.
Kesimpulan
Allosterik inhibitor
 Allosterik inhibitor

Onkogen PTPN11 mengkodekan protein sitoplasma tyrosine

phosphatase SHP2, yang berperan dalam jalur pensinyalan ganda, mendorong
perkembangan hematologi untuk mengembangkan pengobatan kanker. Di sini,
kami menggunakan skrining throughput tinggi untuk menemukan petunjuk
perancah kimia, benzotiazollikrimidon, yang secara alosterik menghambat
onkogenik fosfatase dengan secara simultan melibatkan domain C-SH2 dan
PTP.
pengembangan senyawa baru ini kemudian diuji aktivitas SHP2 secara
in vitro. Penekanan phapphorylation oleh senyawa timbal juga konsisten
dengan inhibisi SHP2 pada sel AML. Temuan kami memberikan alternatif titik
awal untuk intervensi terapeutik dan akan mengkatalisis investigasi terhadap
hubungan antara peraturan kepatuhan, aktivitas, dan SHP2 perkembangan
penyakit.
 Allosterik inhibitor

Benzotiazollikrimidon, yang secara

alosteratif menghambat SHP2 in vitro dan
Erk fosforilasi dan viabilitas AML kultur sel.
Ini adalah contoh pertama dari modulator
alosterik yang berinteraksi dengan kanker
mutan SHP2, dan sementara kita capai
Penghambatan biokimia mutan kanker yang
teraktivasi sebagian. Meskipun merupakan
penghambat alosteron SHP2 kelas satu, Kita
mengantisipasi bahwa hasil kami akan
mengkatalisis investigasi ke SHP2 peraturan
konformasi berdasarkan berbagai konteks
seluler dan Selanjutnya rancang keluarga
lain SHP2 yang manjur dan selektif
penghambat.
Kesimpulan