Penatalaksanaan Penyakit

Berdasarkan Standar & Pedoman

Pengobatan Berbasis Bukti Ilmiah

Armen Muchtar
Departemen Farmakolog Klinik
RSUPN Dr Cipto Mangunkusumo
Pengantar

 Tiap hari, praktisi kedokteran hadapi masalah

pencegahan, diagnosis, pengobatan, dan prognosis
penyakit.
 Melalui pendidikan/pelatihan/pengalaman diperoleh
kemampuan dalam memecahkan masalah, dan
menyampaikan kepada penderita/keluarga
kemungkinan diagnosis, taksiran keberhasilan
pengobatan, dan prognosis jangka panjang.
 Penatalaksanaan penyakit berdasarkan
standard/pedoman pengobatan berbasis bukti ilmiah
berarti menyatukan keahlian klinis individual dengan
bukti yang berasal dari penelitian klinis yang telah
dinilai kebenarannya secara sistematik.
 Keahlian klinik diperoleh melalui pelatihan dan
pengalaman yang diperlihatkan melalui kecakapan
dalam anamnesis/ pemeriksaan/ diagnosis,
memadukannya dengan kehendak
penderita/keluarga, dan mewujudkannya ke dalam
keputusan tentang pengobatan.
 Penilaian sistematik kepustakaan hasil penelitian
klinis berarti memilih penelitian berkwalitas tinggi,
berorientasi pada diagnosis/prognosis/pengobatan
dan masalah-masalah pelayanan penderita.
 Praktek kedokteran berbasis bukti ilmiah dikenal luas
dengan istilah ‘Evidence-Based Medicine’ (EBM)
5 Langkah Dasar Penerapan EBM
ke Dalam Praktek
 1. Merubah informasi yang berasal dari
penyakit/masalah penderita menjadi
pertanyaan-pertanyaan yang dapat dicari
jawabannya.
 2. Menemukan bukti yang terbaik dan
tersedia.
 3. Menilai secara kritis bukti-bukti itu dari segi
kwalitas/validitas dan kepentingannya.
 4. Menerapkan bukti itu ke situasi klinik yang
sedang dihadapi.
 5. Evaluasi sendiri langkah 1-4 yang sudah
dijalani.
Dasar Pemikiran EBM

 EBM merupakan seperangkat

keterampilan yang perbaiki
kesanggupan praktisi untuk temukan,
nilai, dan terapkan bukti tersedia yang
paling baik untuk pelayanan rutin
penderita.
 Saat ini, tak mungkin bagi praktisi klinis
ikuti kepustakaan medik, lebih dari
4000 jurnal/12 juta artikel yang indeks-
nya tercantum dalam MEDLINE.
Dasar Pemikiran EBM

 Praktisi tak cukup waktu untuk cermati kepustakaan

secara sistematik dan teratur. Kepustakaan lebih
berwujud media komunikasi antar peneliti, penemuan
penelitian tak langsung dapat diterapkan dalam
pelayanan. Akibatnya, temuan penelitian untuk
pelayanan sering tidak dimanfaatkan dengan baik
(underused/overused/misused/delayed in use).
 Belakangan, terlihat kemajuan dalam tehnik
pemerosesan bukti berupa tinjauan
sistematik/pedoman klinik/’prediction rules’, dan
jurnal yang memuat ringkasan terstruktur dan
penilaian kritis hasil penelitian klinis, yang menyaring
dan mempercepat temuan ilmiah diterapkan dalam
praktek.
Sumber Kepustakaan Untuk
Penerapan EBM
 1. Tinjauan sistematik: adalah meta-analysis yang gunakan
metode statistik tertentu untuk analisa kumpulan data yang
berasal dari beberapa penelitian yang sama tema dan
kwalitasnya, baik yang dipublikasikan atau tidak. Sumber meta-
analysis adalah jurnal, Cochrane Collaboration, dan Agency for
Healthcare Research and Quality (AHRQ).
 2. Ringkasan penelitian: dikemas dalam CD-ROM, dinamai Best
Evidence 5, merupakan ringkasan terstruktur yang telah dinilai,
direproduksi dari media cetak ACP Journal Club dan Evidence
Based-Medicine.
 3. Pangkalan data: MEDLINE, asuhan the National Library of
Medicine; EMBASE, pangkalan data farmakologi dan biomedik;
CINAHL (Cumulative Index to Nursing and Allied Health
Literatur); dan the Cochrane Libary’s Controlled Trial Register,
merupakan pangkalan data lebih dari 250.000 uji klinik.
Sumber Bacaan Untuk Bantu
Penerapan EBM
 1. Buku ajar: 1) Evidence-Based Medicine. How to
Practice and Teach EBM. Churchill Livingstone, 2000;
2) Evidence- Based Medicine. A Framework for
Clinical Practice. Appleton&Lange, 1998.
 2. Internet: 1) Netting the Evidence
(http://www.sheffield.ac.uk; 2) Centre for Evidence
Based Medicine (http://www.cebm.jr2.ac.uk); 3)
Cochrane Collaborration Homepage
(http://www.cochrane.org).
 3. JAMA series: User’s guides to the Medical
Literature (http://www.cche.net).
 Annals of Internal Medicine series: “ Systematic
Review”. (http://www.annals.org).
Penerapan 5 Langkah EBM Untuk
Pecahkan Masalah Terapi.

Skenario Kasus

Laki, 62 thn, lengan dan kaki kiri lemah sejak 1

minggu yl. Menderita hipertensi sejak 20 thn yl,
minum captopril. Sesekali merokok dan alkohol. TD
167/92 mmHg, nadi teratur 76x/m, Pemeriksaan
neurologik ada paresis muka, kelemahan tangan dan
tungkai 4/5, sensasi kulit utuh, hiperreflex otot, dan
respon plantar positif. CT scan tak ada tanda
perdarahan, ECG batas normal. Ada 2 macam obat
yang dipertimbangkan yaitu aspirin dan clopidogrel
yg baru dipasarkan, manakah yang akan diresepkan?
Langkah 1. Ubah informasi klinik
penderita ke dalam pertanyaan spesifik,
dapat dijawab, dan dapat dicari
kepustakaannya.

 Untuk skenario kasus diatas

pertanyaan/ masalah terapi dapat
dipilah sbb: 1) penderita stroke ringan;
2) clopidogrel versus aspirin; 3)
pencegahan stroke berulang atau
kejadian aterosklerotik vaskuler lainnya.
Langkah 2. Temukan bukti ilmiah
terbaik yang tersedia
 1. MEDLINE: dengan kata kunci stroke, aspirin, dan
clopidogrel, ditemukan sejumlah besar artikel yang
berbeda kualitas dan relevansinya. Diperlukan satu
kata kunci lagi sebagai ‘filter’ untuk persempit
temukan bukti ilmiah yang berkwalitas tinggi, yaitu
dengan membagi artikel itu ke ranah terapi, etiologi,
diagnosis, dan prognosis. Utk ranah terapi dapat
dipilih kata double blind-randomized controlled trial
utk temukan artikel yg berkwalitas tinggi. Dengan
strategi ini ditampilkan 13 artikel, salah satu tinggi
relevansinya dengan pertanyaan yang diajukan: “ A
randomized , blinded, trial of clopidogrel versus
aspirin in patients at risk of ischemic events”. (Lancet
1996;348:1329-1339)
Langkah 3. Gunakan daftar tilik
untuk nilai kwalitas atau validitas
bukti.
1. Apakah dilakukan alokasi random?
Ya, subjek dengan riwayat strok, infark
myokard, dan penyakit arteri perifer diacak
utk terima clopidogrel 75 mg atau aspirin 325
mg.
2. Apakah semua pasien yg ikut uji-klinik ini
dicakupkan dan diperhitungkan dalam
kesimpulan?
Ya, ada 19 185 penderita, lost to follow up
22 org dari clopidogrel dan 20 dari aspirin,
peneliti lakukan intention to treat analysis.
3. Apakah semua penderita dan tim peneliti buta
terhadap obat ?
Ya, tiap obat tak dapat dibedakan karena bentuk,
ukuran dan rasa sama; dosis 1 tablet perhari.
4. Apakah kedua kelompok sama pada saat uji-klinik
dimulai.
Ya, terlihat dalam tabel.
5. Apakah kedua kelompok terima pengobatan lain
yang sama?
Tak dijelaskan pengobatan lain yang diterima
penderita, tetapi dalam protokol penelitian
dinyatakan bahwa kedua kelompok diobati dengan
cara yang sama, perbedaan hanya pada obat yang
diteliti.
Langkah 4. Sikapi, apakah bukti itu
dapat diterapkan pada kasus anda.

Berapa besar efek pengobatan?

Pada kelompok clopidogrel, kejadian strok
berulang adalah 433 per 6054 patient-years,
pukul rata 7.15% per tahun; pada kelompok
aspirin adalah 461 per 5979 patient-years,
atau 7.71% pertahun. RRR (relative risk
reduction) utk clopidogrel versus aspirin
adalah 7.3%, ARR (absolute risk reduction)
0.56%, dan NNT (number needed to treat)
adalah 179.
Parameter dan Rumus Untuk
Nyatakan Efek Terapi
Parameter Rumus

Relative Risk (RR) (Event rate in intervention group) :

(event rate in control group)

Absolute Risk Reduction (ARR) (Event rate in intervention group) -

(event rate in control group)

Relative Risk Reduction (RRR) 1 – RR or ARR ‫( ׃‬even rate

in control group)

Number Needed to Treat (NTT) 1 ‫( ׃‬Absolute Risk Reduction)

Definisi

 Event rate: proporsi (%) subjek yang alami suatu

peristiwa dalam satu kelompok.
 Relative risk reduction: perbedaan event rate antara
2 kelompok yang dinyatakan sebagai proporsinya
terhadap event rate kelompok pembanding/kontrol.
 Absolute risk reduction: perbedaan event rate antara
2 kelompok.
 Number needed to treat: jumlah subjek harus diberi
1 macam obat agar 1 orang dari mereka peroleh
manfaat dari obat tersebut.
 Number needed to harm: jumlah subjek yang harus
diberi 1 macam obat, 1 dari mereka alami efek buruk
dari obat tersebut.
Clopidogrel vs Aspirin

Strok ulang Sehat Total

Clopidogrel 433 5621 6054
Aspirin 461 5518 5979

ARR = 461/5979 – 433/6054 = 7.71% - 7.15%

= 0.56%.
RRR = 0.56%/7.71% X 100% = 7.3%
NNT = 1/0.56% = 100/0.56 = 173
Seberapa tepat perkiraan efek pengobatan?
95% CI (confidence interval) sbb:
- RRR, 95%CI: 5.7% - 18.7%

- ARR, 95% CI: -0.44% - 1.4%

- NTT, 95% CI: 71 – (-227)

Apakah bukti ini dapat diterapkan pada kasus

anda?.
Ya, kasus saya penuhi kriteria inklusi dan
eksklusi penelitian ini.
Apakah semua keluaran klinis penting telah
dipertimbangkan?
Peneliti pilih kejadian strok ulang sebagai sasaran
penelitian yang relatif tepat, tak pilih sasaran antara
yang yang menyesatkan. Tetapi tak dilaporkan
keluaran lain yg berpotensi penting, yaitu status
fungsional, kwalitas hidup, atau ekonomik.
Mana lebih untung, berikan clopidogrel atau aspirin?
Potensi efek samping keduanya hampir sama.
Penurunan kejadian stroke ulang hampir tak beda
antara clopidogrel dengan aspirin. Clopidogrel tak
superior dari aspirin, tetapi harganya jauh beda.
Temuan in tak sokong penggunaan clopidogrel utk
cegah stroke berulang.
Protokol Uji Klinik

 Dimulai dengan pertanyaan sederhana yang

timbul dari rutinitas pelayanan.
 Dikembangkan dan disempurnakan dalam
peer group menjadi protokol lengkap.
 Merupakan cetak biru jalan penelitian yang
harus diikuti.
 Perlu peroleh ethical clearance sebelum
penelitian dimulai.
 Perlu didaftarkan ke Clinical Trial Registry.
14 Komponen Protokol Uji
Klinik
 Latar belakang
 Objektif spesifik
 Disain penelitian
 Kriteria seleksi subjek
 Rencana pengobatan
dan blinding
 Cara alokasi random
 Cara evaluasi hasil
pengobatan
 Informed consent
 Jumlah subjek
penelitian
 Pemantauan perjalanan
uji klinik.
 Case Report Form
 Penyimpangan protokol
 Analis statistik.
 Tanggung jawab
administrasi dan
finansial
13 Komponen Arsitektur Uji Klinik

 Subjects  Drop outs

 Representativeness  Other intervention
 Allocation  Relevance of
 Control group outcome
 Intervention  Equal criteria for
 Compliance outcome
 Cross-over  Role of chance
 To whom the results
apply
Alokasi Random

 Cara yang benar/sahih (tak bias) tentukan

secara bebas apakah obat uji atau
pembanding yang diterima subjek.
 Cara in bertolak belakang dengan penentuan
pilihan obat dalam pelayanan rutin, pilihan
ditentukan oleh si pengobat dan penderita.
 Hanya dilakukan dalam uji klinik atas dasar
equipose dan informed consent.
 Cara alokasi random yang benar/sahih adalah
menggunakan tabel random.
Ketersamaran Uji Klinik

 Bertujuan hindari bias/bersikap objektif

sewaktu menilai respon penderita.
 Ketersamaran diperoleh dengan cara
samakan bentuk, ukuran, warna, rasa,
cara pemberian dan sensasi yang
timbul, dan interval pemberian,
sedemikian rupa sehingga si
pemberi/pengamat/penderita tak dapat
bedakan antara obat uji dengan
pembanding.
Daftar Tilik Penilaian Publikasi
Ilmiah
Rancangan:
 Tujuan penelitian jelas diterangkan?

 Kriteria inklusi dan eksklusi dirinci?

 Alokasi acak? Diuraikan caranya?

 Jumlah dan cara hitung sampel ?

 Metodologi pengukuran dijelaskan?: diagnostik,
prognostik, target/efek terapi, komorbid, efek
samping.
Implementasi:
 Kesetaraan kelompok dalam karakteristik?

 Drop-outs sama/berbeda?

 Jumlah subjek yang selesaikan penuh penelitian.

 Efek samping/kejadian buruk yang terpantau.
Analisis dan Evaluasi:
 Pemilihan metode dan parameter statistik benar dan
jelas?
 Analisis statistik jelas diuraikan?

 Berbagai faktor prognostik diikutkan/didiskusikan

dalam analisis?
 Apakah presentasi data memenuhi persyaratan,
lengkap, dan jelas.
 Apakah temuan utama dinyatakan besar dan batas
kepercayaannya (95% CI).
 Apakah rancangan dan metode statistik yang
digunakan dapat diterima?
 Apakah kesimpulan sesuai dengan hasil penelitian?
Systematic Review dan
Meta-Analysis
 Praktisi selalu gunakan tinjauan kepustakaan sebagai
ringkasan bukti untuk topik tertentu.
 Tinjauan itu ditulis oleh seorang/sekelompok ahli dan
dipandang sebagai ‘ringkasan bukti’ dari serangkaian
penelitian itu.
 Tinjauan dalam bentuk ‘narrative review’ seperti itu
sering dikritik, karena biasnya tinggi.Tinjauan naratif
ini tak formal dan subjektif; cara pengumpulan,
penilaian dan penafsiran data penelitian bersifat
subjektif dan selektif. Pengarang menggiring
pembaca kearah pemikiran yang sudah terbentuk
sebelumnya, atau mempromosikan pandangan
mereka terhadap topik itu. Rekomendasi yang
disimpulkan dari tinjauan naratif ini sering tak
memadai (inappropriate).
Apakah Tinjauan Sistematik
itu?
 Adalah suatu bentuk penelitian yang meringkaskan data
berbagai penelitian topik tertentu dengan menggunakan cara yg
eksplisit dalam menemukan, menilai secara kritis dan
menyatukan data secara sistematis.
 Berguna untuk menyatukan data berbagai penelitian yang
hasilnya tak sama atau saling bertentangan. Kesimpulan yang
berasal hanya dari satu penelitian berpotensi bias dan bervariasi
acak.
 Data dari berbagai penelitian yang mencoba menjawab satu
masalah yang spesifik disajikan secara eksplisit, dengan jelas
diperlihatkan perbedaan hasil masing2 penelitian, dan kemudian
disatukan dalam satu kesimpulan.
Metodologi Tinjauan
Sistematik
Nyatakan objektif tinjauan dan jelaskan kriteria kelaikan.
↓
Telusuri dgn seksama uji klinik yang penuhi kriteria kelaikan.
↓
Ringkaskan karakteristik dari tiap uji klinik dan nilai kualitasnya.
↓
Terapkan kriteria kelaikan dan beri alasan bila ada yang
tersisih.
↓
Gabungkan semua data yang mungkin digabungkan.
↓
Lakukan analisis statistik data gabungan
↓
Ringkaskan hasil meta-analysis dengan berpedoman pada
objektif, materi subjek, dan hasil penelitian.
‘Odds Ratio’

 ‘Odds’, dalam satu kelompok, adalah jumlah subjek

yg capai kejadian/sasaran yg diteliti dibagi dengan
yang tidak. Misalnya, dari 10 anak diarrea antibiotik
yg diobati dengan probiotik, 6 orang sembuh, 4 tak
sembuh. Odds = 6/4 = 1.5.
 Odds ratio (OR) adalah adalah rasio antara 2 odds,
odds kelompok perlakuan : odds kelompok
pembanding. Odds ratio > 1, tandakan kejadian yang
diteliti lebih sering terjadi pada kelompok perlakuan
ketimbang kelompok kontrol.
‘Odds Ratio’

 Bedakan relative risk (RR) dari OR, walau

keduanya bertujuan untuk nyatakan besar
‘treatment effect’.
 Untuk nyatakan ketepatan estimasi
‘treatment effect’, nyatakan juga OD dalam
95% confidence interval (95% CI). Bila
rentang 95% CI OD lintasi angka 1, berarti
tak ada perbedaan bermakna ‘treatment
effect antara kelompok perlakuan dengan
kelompok pembanding.
Daftar Tilik Penilaian Kritis
Tinjauan Sistematik

 Apakah tinjauan mengacu pada suatu pertanyaan spesifik?

 Apakah tinjauan mencakup jenis penelitian yg benar/valid?.
 Apakah peninjau menelusuri semua sumber kepustakaan?
 Apakah peninjau menilai kwalitas dari semua penelitian yg
tercakup?
 Bila semua data telah digabung, apakah penggabungan itu
masuk akal?
 Bagaimana cara presentasi hasil dan apa hasil utama?
 Bagaimana tingkat ketepatan data?
 Dapatkah hasilnya diterapkan dalam praktek lokal?
 Apakah semua outome penting sudah dipertimbangkan?
 Apakah temuan tinjauan ini akan merubah kebijakan praktek?
‘Clinical Practice Guideline’ (CPG)

 Adalah pedoman pemecahan masalah klinik tertentu,

mengacu pada bukti terbaik dan terkini, meliputi
pencegahan, diagnosis, prognosis, dan terapi.
 Di Inggris, NICE (National Institute for Health and
Clinical Excellence) adalah otoritas yang ditugasi
terbitkan CPGs; NHS (National Health Service)
anjurkan untuk terapkan rekomendasi yang tertera
pada CPG di pelayanan primer, tetapi bukan standard
di rumah sakit.
 Bertujuan untuk samakan, perbaiki dan hemat biaya
pelayanan.
 Hampir semua organisasi profesi di berbagai
negara terbitkan CPGs. Untuk topik yang
sama rekomendasi pelayanan sering berbeda/
bertentangan.
 Ubah temuan riset menjadi rekomendasi
pelayanan butuh interpretasi subjektif;
rekomendasi yang dirumuskan dalam CPG
ditentukan oleh personel dan struktur panitia
penyusun.
 Di Australia, 2 panitia penyusun CPG Acute
Coronary Syndrome saling temukan ‘bias’
dalam penyusunan rekomendasi.
 Bias terutama berasal dari adanya financial
conflict of interest dari anggota panelis yang
punya hubungan kerja komersial/peroleh
sponsorship dari perusahaan farmasi.
 Dalam penyusunan CPG diperlukan
keterbukaan sbb: sumber dana, alasan
pemilihan topik,penentuan topik, pemilihan
anggota panel, masalah yang dibahas,
keluaran yang diharapkan, ‘peer review’ draft
rekomendasi, penerbit rekomendasi, lama
berlaku rekomendasi.
Tingkat Kekuatan Bukti CPG
( Level/Strength of Evidence)
 1A. Bukti berasal dari meta-analisis kumpulan
uji klinik teracak dan tersamar ganda.
 1B. Bukti diperoleh dari 1 uji klinik teracak
dan tersamar ganda.
 2A. Bukti berasal dari penelitian terkontrol
tanpa acak.
 2B. Bukti berasal dari penelitian quasi-
experimental.
 3. Bukti berasal dari penelitian deskriptif yang
dirancang dengan baik.
 4. Pendapat para ahli/pengalaman klinik.
Derajat Rekomendasi CPG
(Grade of Guideline
Recommendations)

 Rekomendasi dipilah atas 3 tingkatan derajat:

strongly/moderately/weakly recommended.
 Setiap anggota panel dengan bebas
menentukan sendiri derajat rekomendasi dari
setiap bukti ke dalam praktek.
 Acuan utama adalah tingkat kekuatan bukti,
acuan lain adalah interpretasi (subjektif)
anggota panel, dan kemampu-terapan bukti
ke dalam pelayanan.
Derajat Rekomendasi CPG
(Grade of Guideline
Recommendations)

 Rekomendasi dinyatakan berderajat

kuat/strong bila lebih 6 dari 12 anggota panel
menilainya sebagai kuat. Implikasinya setiap
penderita seharusnya peroleh intervensi yang
dimaksud. Dokter yang tak laksanakan
rekomendasi kuat harus nyatakan alasannya.
 Rekomendasi yang moderate atau lemah,
selain disesuaikan dengan kekuatan bukti,
juga dengan biaya dan pilihan intervensi lain
yang tersedia.
 Canadian Best Practice Recommendations
for Stroke Care: Summary

Recommendation 2.5 Antiplatelet therapy

All patients with ischemic stroke or transient ischemic attack should be prescribed
antiplatelet therapy for secondary prevention of recurrent stroke unless there is an
indication for anticoagulation [Evidence Level A] (ASA, AU, CSQCS, ESO, NZ, RCP,
VA/DoD).
i. ASA, combined ASA (25 mg) and extended-release dipyridamole (200 mg), or
clopidogrel may be used depending on the clinical circumstances [Evidence Level
A].
ii. For adult patients on ASA, the usual maintenance dosage is 80 to 325 mg per day
[Evidence Level A] (CSQCS, VA/DoD), and in children with stroke the usual
maintenance dosage of ASA is 3 to 5 mg/kg per day for the prevention of recurrent
stroke [Evidence Level C] (AHA-P).
iii. Long-term combinations of ASA and clopidogrel are not recommended for secondary
stroke prevention [Evidence Level B] (CHARISMA, MATCH).
Royal College of Physicians
National Clinical Guidelines for Stroke
Patients with a previous ischaemic stroke should be started
on an antiplatelet agent, aspirin (75–325 mg) daily,
clopidogrel 75 mg daily, or a combination of low dose aspirin
(75 mgdaily) and dipyridimole modified release 200 mg twice
a day (A). Where patients are intolerant of aspirin, treatment
with clopidogrel or dipyridamole modified release should be
instituted. In patients with prior TIA or stroke, antiplatelet
therapy produced a 25% reduction in non-fatal stroke.54
There is no clear evidence for superiority of one antiplatelet
agent over another or for combination antiplatelet therapy in
cerebrovascular disease, but if a patient on one antiplatelet
agent experiences a recurrent stroke then our practice is to
add a second antiplatelet agent.
Daftar Tilik Penilaian CPG

 Overview material/Executive summary?

 Fokus?
 Alasan&tujuan?
 Pengguna?
 Populasi sasaran?
 Penyusun, adakah conflict of interest?
 Cara penelusuran kepustakaan?
 Cara penyatuan kepustakaan dan terjemahan
ke rekomendasi?
 Tinjauan draft?
 Rencana ‘Update’?
 Berbagai definisi?
 Rekomendasi, hubungannya dengan
temuan?
 Potensi manfaat-bahaya?
 ‘Patient preference’?
 Hambatan dan evaluasi
Research  Knowledge 
Recommendation  Action 
Evaluation  Research
Original Research
↓
Meta-analysis/Systematic Reviews
↓
Clinical Practice Guidelines
↓
Algorithms; Pathways; Points of Care, Prediction
Rules, Decision Rules, Decision Trees
↓
Evaluative Research
Sumber CPG di Internet

 www.guideline.gov/
 www.guidelines-international.net/
 www.tripdatabase.com/
 www.nice.org.uk/
 www.g-i-n.net
 www.agreecollaboration.org/
 Gem.med.yale.edu
 www.sign.acuk/guideline/index.html