Faktor yang Mempengaruhi Reaksi

deni Rahmat
Suhu
Suhu adalah salah satu faktor utama yang mempengaruhi
stabilitas obat.

persamaan Arrhenius:
pH
 Setelah suhu, yang paling penting kedua variabel yang
mempengaruhi degradasi obat pH.

 Pengaruh pH pada tingkat degradasi zat obat dalam

larutan air telah dipelajari secara ekstensif, dan
ketergantungan pH dari laju degradasi benzilpenisilin
dilaporkan pada 1940-an.
 Pengaruh pH pada laju degradasi dapat dijelaskan oleh
efek katalitik yang hidronium atau ion
hidroksida dapat memiliki berbagai reaksi kimia.
 Efektif, katalis adalah spesies yang tidak mengubah
energi bebas dari reaktan dan produk (definisi ini
tidak selalu diikuti) tetapi bertindak untuk
menurunkan Istilah G.; yaitu, menurunkan
penghalang energi untuk reaksi.
 Menurut definisi, katalis sejati tidak dikonsumsi
sebagai akibat dari reaksi.
 tingkat degradasi zat obat umumnya dipengaruhi oleh
pH karena sebagian jalur degradasi dikatalisis oleh
hidronium ion dan / atau hidroksida.
 Air itu sendiri juga merupakan reaktan kritis.
 Jika jalur kritis dalam suatu reaksi melibatkan
transfer proton, asam lainnya dan basa dalam
larutan (biasanya penyangga spesies) dapat
mempengaruhi laju reaksi.
 Reaksi-reaksi ini juga akan tergantung pH karena
fraksi spesies hadir dalam bentuk asam atau basa
yang akan tergantung pada disosiasi konstan dan
solusi pH.
 Juga, untuk terionisasi obat, fraksi hadir obat
dalam bentuk tertentu akan tergantung pada
solusi pH.
 Karena itu, jika reaktivitas obat tergantung pada
bentuk, reaktivitas akan tergantung pH.
 Ketika reaksi tergantung pada hidronium dan aktivitas
ion hidroksida dilakukan pada pH konstan, biasanya
mengikuti kinetika pseudo-orde pertama, yang dapat
dijelaskan oleh orde pertama tingkat konstan kobs.
 Reaksi yang hidronium ion, ion hidroksida, dan
katalisis air diamati dapat dijelaskan oleh:
dimana kobs adalah jumlah dari konstanta laju
spesifik dan kegiatan untuk masing-masing
jalur paralel, dan SebuahH+ dan Aoh- adalah
kegiatan hidronium dan ion hidroksida,
masing-masing.

Persamaan ini adalah untuk kasus ketika obat

itu sendiri netral dalam kisaran pH studi,
yaitu, di mana ionisasi obat tidak harus
diperhitungkan.
 Jika kontribusi dari istilah pertama dan kedua
lebih besar dibandingkan dengan masa jabatan
ketiga, profil pH-tingkat ditampilkan di panel 1.
 Jika syarat kedua dan ketiga yang dominan, maka
profil diilustrasikan di panel 2 diamati.
 Jika syarat pertama dan ketiga adalah yang
dominan, maka V-jenis profil pH-tingkat (panel 3)
terjadi.
 Jika semua hal kontribusi yang signifikan, profil
pH-tingkat U-berbentuk ditampilkan di panel 4
diamati.
 Umumnya, zat obat yang mampu menjalani hasil
 Sebagai contoh, setiap form ionik dan non-ionik obat
bisa dikenakan hidronium ion, ion hidroksida, dan
katalisis air.
 Ketika ini terjadi, ekspresi untuk kobs mungkin berisi
lebih dari tiga istilah.
 Misalnya, jelas konstanta laju degradasi untuk zat obat
yang basa lemah akan tergantung pada ionisasi
konstan, Ka, dari asam konjugasi dari basa lemah dan
konsentrasi hidronium ion dan spesies lainnya.
dimana kH+ dan kOH- adalah hidronium ion- dan
hidroksida ion-dikatalisasi konstanta laju untuk
terionisasi dan terionisasi obat, masing-masing, dan
kH2O dan k'H2O adalah konstanta laju H2O-
katalis untuk terionisasi dan terionisasi obat,
masing-masing.
Profil tingkat pH untuk hidrolisis diltiazem.
fenprostalene, Dan E09 (turunan dari
aziridinylquinone) Semua berbentuk V,
menunjukkan hanya jelas hidronium ion dan
hidroksida ion katalisis.
Reaksi dehidrasi streptovitacin SEBUAH juga
menunjukkan V-jenis profil tingkat pH
Seperti yang dinyatakan sebelumnya, profil pH-rate akan V- atau U-
berbentuk. Mengapa? Jika kita pertama mempertimbangkan kasus di
manakH2O = 0 dan kH+ = kOH-, lalu kapan SebuahH+ >> SebuahOH-
kobs = k H+ SebuahH+

Mengambil logaritma dari kedua belah pihak hasil

catatan kobs = log kH+ - pH

Oleh karena itu, sebidang log kobsdibandingkan pH harus memiliki

kemiringan -1. Demikian pula, diSebuahH+ << SebuahOH-
.
catatan kobs = Log (kOH-kw) + PH

profil berbentuk U pH-tingkat terjadi ketika katalisis air dapat bersaing

dengan hidronium ion dan hidroksida ion katalisis.
 The hidrolisis dari sefalotin. cephaloridine, dan
cefotaxime tiga contoh.
 Meskipun zat obat tersebut memiliki terionisasi
kelompok karboksilat di posisi 4, profil pH-tingkat
jelas adalah U-berbentuk karena tidak ada perbedaan
dalam laju degradasi antara bentuk terionisasi dan un-
terionisasi dari zat ini.
 Sebuah profil pH-tingkat berbentuk U juga telah
dilaporkan untuk hidrolisis 4'-azidotimidin.
 Profil pH-rate untuk reaksi cincin-penutupan
nimustine mencerminkan pengaruh ionisasi gugus
amino pada pirimidin cincin.
 Demikian pula, hidrolisis dari sefalosporin
cephaloglycin. cephalexin, dan cephradine dan
sefadroksil sebaik loracarbef menghasilkan profil
pH-tingkat dengan titik belok sekitar pH 7 karena
ionisasi gugus amino rantai samping.
 Infleksi parah terlihat di profil mencerminkan
perubahan dalam mekanisme degradasi dengan
perubahan pH.
 Pada pH di bawah 6, reaksi utama adalah pembelahan
SS- yanglaktam cincin.
 Pada pH di atas 9, reaksi utama juga melibatkan
pembelahan SS- yanglaktam cincin akibat serangan
ion hidroksida.
 Namun, antara pH 6 dan 9, reaksi utama adalah
intramolekul serangan dari kelompok amino rantai
samping pada SS- yanglaktam cincin,
mengakibatkan pembentukan diketopiperazine
produk.
 Infleksi dalam profil pH-rate mengikuti
perubahan di negara bagian ionisasi gugus amino
rantai samping.

 Meskipun ampisilin juga memiliki kelompok amino

rantai samping dalam posisi yang sama dengan yang di
sefalosporin, Tingkat hidrolisis tidak signifikan
dipengaruhi oleh keadaan ionisasi gugus amino.
 Ampisilin tidak menunjukkan titik perubahan di sekitar
pH 2,3 dalam profil pH-laju karena ionisasi gugus
karboksil.

 Gugus amino rantai samping di penisilin tidak bisa

menyerang â tersebutlaktam cincin untuk
membentuk diketopiperazine, Mungkin karena
pembatasan konformasi.

 Sebuah profil pH-tingkat yang sama dengan yang

ampisilin, Dengan titik perubahan karena ionisasi gugus
karboksil, telah dilaporkan untuk hidrolisis karbenisilin
serta lainnya penisilin.
Buffer, General Asam-Base, dan nukleofilik-
elektrofilik Katalisis

 Pengaruh jenis penyangga pada stabilitas zat obat telah

diakui baik di kimia dan farmasi sastra.
 Sebagai contoh, katalisis kloramfenikol hidrolisis oleh
fosfat dan buffer asetat dilaporkan pada 1950-an.
 spesies penyangga tersebut, seperti hidronium ion dan ion
hidroksida, berpartisipasi dalam pembentukan atau
pemecahan kompleks diaktifkan dari berbagai reaksi dan
menentukan laju reaksi mereka.
 Itu monoanion atau dianion asam fosfat, atau keduanya,
berpartisipasi dalam degradasi obat.
Spesies katalitik sering disebut katalis asam-basa
sebagai umum, berbeda dengan katalis asam-basa
tertentu.

Banyak studi tentang umum asam-basa katalisis

telah dilakukan dengan fosfat sebagai spesies
penyangga.

Telah dilaporkan bahwa berbagai spesies fosfat (ada

empat spesies fosfat mungkin) meningkatkan
degradasi berbagai zat obat seperti benzilpenisilin.
cefadroxilm, dan karbenisilin.
 Degradasi ditingkatkan dengan fosfat juga telah
dilaporkan untuk kodein, spironolactone, Dan
heroin serta banyak zat obat lainnya.
 Sebagai tambahannya mungkin katalisis asam-basa
umum di mana penyangga dapat bertindak baik
sebagai donor proton atau akseptor (Bronsted
asam atau basa), spesies penyangga juga dapat
bertindak sebagai asam Lewis atau basa melalui
nukleofilik atau elektrofilik mekanisme.
Kekuatan ionik (Primer Efek Salt)
 Untuk degradasi obat yang melibatkan reaksi dengan
atau antara spesies ionik, angka ini dipengaruhi oleh
keberadaan spesies ionik lain seperti garam seperti
natrium klorida.

 kekuatan ion mempengaruhi laju degradasi yang

diamati konstan, k, oleh efeknya pada koefisien
aktivitas.

 kekuatan ion, μ, digambarkan oleh: .....................

•dimana ci adalah konsentrasi spesies
ion saya dan zi adalah muatan listrik.
• Ketika sebuah spesies ionik
berpartisipasi dalam reaksi sebagai
reaktan, koefisien aktivitas untuk
spesies yang umumnya digambarkan
oleh . yang terkait dengan μ.
dimana ZSEBUAH dan ZB adalah tuduhan A dan B,
dan k0 adalah tingkat konstan ketika μ = 0.

Istilah 2Q adalah fungsi dari konstanta dielektrik,

kepadatan, dan suhu dan 1,018 untuk air
solusi pada 25 ° C.

persamaan didirikan oleh Brønsted dan Bjerrum

pada tahun 1920 dan disebut sebagai itu Brønsted
- Bjerrum persamaan.
 Persamaan ini berlaku untuk reaksi pada
kekuatan ion kurang dari 0,01.
 Oleh karena itu, persamaan tidak dapat diterapkan
untuk kebanyakan studi degradasi obat karena
kekuatan ion biasanya jauh lebih tinggi dari nilai
membatasi 0,01.
 mengikuti persamaan dimodifikasi umumnya
berlaku untuk studi degradasi obat dilakukan
pada kekuatan ion yang lebih tinggi:
 Pengaruh kekuatan ion pada degradasi tiamin
hidroklorida digambarkan oleh persamaan
dimodifikasi yang juga telah digunakan untuk
menggambarkan tingkat degradasi barbiturat.
 Namun, persamaan dimodifikasi dijelaskan lebih
baik degradasi benzilpenisilin dan karbenisilin.
 Kedua persamaan menunjukkan bahwa konstanta laju
independen dari kekuatan ion jika setidaknya salah
satu reaktan adalah un-terionisasi (ketika ZSEBUAH atau
ZB adalah nol).
 Seiring dengan peningkatan kekuatan ion,
laju reaksi antara ion-ion yang berlawanan
muatan menurun dan laju reaksi antara ion
biaya kenaikan serupa.
 Oleh karena itu, mempelajari efek dari kekuatan
ion dapat membantu pemahaman kita tentang
biaya yang mungkin dari spesies yang terlibat
dalam degradasi.
 Misalnya, degradasi barbiturat asam di wilayah
pH basa diusulkan untuk menjadi karena serangan
ion hidroksida pada monoanion dari barbiturat
asam, karena didukung oleh peningkatan laju
degradasi dengan meningkatnya kekuatan ion.
Konstan dielektrik Pelarut
(Its pengaruh pada Ion-Dipole dan Ion-
Ion Interaksi)
 Tarif degradasi antara ion dan dipol dalam solusi
tergantung pada sifat sebagian besar pelarut, seperti
konstanta dielektrik.
 Variasi konstanta dielektrik pelarut dapat
menyebabkan  G bervariasi, Yang mengarah ke
variasi konstanta laju dengan perubahan konstanta
dielektrik.
 Sebagai contoh, konstanta laju reaksi ion-dipol telah
terkait dengan konstanta dielektrik D pelarut, yang
dikembangkan oleh Amis.
 KD = ∞ adalah konstan tingkat di terbatas dielectric
konstan, ZSEBUAH, Μ, dan r adalah biaya ion, momen
dipol dan terpendek ion-dipol jarak, masing-masing,
dan  adalah konstanta Boltzmann.
 Syarat  merupakan penyelarasan reaktan, dan sebab 
adalah kesatuan dalam kasus kepala-on keselarasan.
 Dengan demikian, sebagai penurunan konstanta
dielektrik, laju reaksi anion-dipol menurun dan
tingkat kationReaksi -dipole meningkat.
 Tingkat hidrolisis konstan untuk kloramfenikol
dalam air - propilena campuran glikol meningkat
dengan penurunan dielektrik konstan,
menunjukkan hidronium Reaksi ion-dipol.
 Ketergantungan konstanta laju reaksi ion-ion pada
konstanta dielektrik dari pelarut diberikan oleh:

 dimana ZSEBUAH dan ZB adalah tuduhan ion, dan r adalah

jarak ion-ion.
 Persamaan ini menunjukkan bahwa sebagai
penurunan konstanta dielektrik, laju reaksi antara
ion muatan yang sama menurun, dan tingkat reaksi
antara ion muatan meningkat berlawanan.
Persamaan ini dapat digunakan untuk
menggambarkan tingkat degradasi barbiturat dalam
pelarut alkohol.